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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
トルカプ錠２００ｍｇ
| 一般名 | カピバセルチブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291082F2024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 11244.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
2024/11/19 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
2024/11/15 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
内分泌療法後に増悪したＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異ＨＲ陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌、ＡＫＴ１遺伝子変異ＨＲ陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌又はＰＴＥＮ遺伝子変異ＨＲ陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌（ＨＲ：ホルモン受容体）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．２．臨床試験に組み入れられた患者の内分泌療法歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．３．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１又はＰＴＥＮ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
用法・用量
フルベストラントとの併用において、通常、成人にはカピバセルチブとして１回４００ｍｇを１日２回、４日間連続して経口投与し、その後３日間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の目安を考慮して、休薬・減量・中止すること。［減量の目安］１）．通常投与量：１回４００ｍｇ。２）．１段階減量：１回３２０ｍｇ。３）．２段階減量：１回２００ｍｇ。４）．３段階減量：投与中止。［副作用発現時の用量調節基準］１）．高血糖：①．症候性のＧｒａｄｅ２の高血糖：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（２１日以内に回復した場合、同一用量で投与を再開し、２１日を過ぎてから回復した場合、１段階減量した用量で投与を再開する）。②．Ｇｒａｄｅ３の高血糖：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（２１日以内に回復した場合、１段階減量した用量で投与を再開し、２１日以内に回復しなかった場合、投与を中止する）。③．Ｇｒａｄｅ４の高血糖：投与を中止する。２）．下痢：①．Ｇｒａｄｅ２の下痢：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（２１日以内に回復した場合、同一用量又は１段階減量した用量で投与を再開し、２１日以内に回復しなかった場合、又は再発した場合、１段階減量した用量で投与を再開する）。②．Ｇｒａｄｅ３の下痢：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（２１日以内に回復した場合、１段階減量した用量で投与を再開し、２１日以内に回復しなかった場合、投与を中止する）。③．Ｇｒａｄｅ４の下痢：投与を中止する。３）．発疹及びその他の皮膚障害：①．Ｇｒａｄｅ２の発疹及びその他のＧｒａｄｅ２の皮膚障害：持続する場合、休薬する（再開する場合、同一用量で投与する）。②．Ｇｒａｄｅ３の発疹及びその他のＧｒａｄｅ３の皮膚障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（２８日以内に回復した場合、１段階減量した用量で投与を再開し、２８日以内に回復しなかった場合、投与を中止する）。Ｇｒａｄｅ３以上の忍容不能な発疹再発又はその他のＧｒａｄｅ３以上の忍容不能な皮膚障害再発した場合、投与の中止を検討する。③．Ｇｒａｄｅ４の発疹及びその他のＧｒａｄｅ４の皮膚障害：投与を中止する。４）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ２の副作用＜忍容不能な場合＞及びＧｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又は忍容可能なＧｒａｄｅ２に回復するまで休薬する（２１日以内に回復した場合、同一用量又は１段階減量した用量で投与を再開し、２１日以内に回復しなかった場合、投与を中止する）。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。高血糖のＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ４．０３に、その他の副作用のＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ５．０に準じる。７．３．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、本剤の１回用量を３２０ｍｇに減量すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．高血糖があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に空腹時血糖値及びＨｂＡ１ｃの測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．糖尿病若しくはその既往を有する患者又は血糖コントロールが不良な患者：高血糖が発現又は悪化するおそれがある（臨床試験においては、１型糖尿病又はインスリンの投与を必要とする２型糖尿病患者及びＨｂＡ１ｃ≧８．０％の患者は除外された）〔８．１、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害のある患者：重度腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の１．３倍（ラット）又は０．９倍（イヌ）の曝露量で雄生殖器への影響（精巣精細管変性／精巣精細管萎縮性変化、精巣上体精子数減少、細胞残渣等）が認められ、４週間の休薬後においても回復性は認められなかった）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットにおける胚・胎仔発生試験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約０．７倍に相当する用量で胚致死作用及び胎仔発育抑制が認められた）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（授乳中のラット新生仔において本剤の曝露が確認されており、成長への悪影響が認められており、ヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝され、ＣＹＰ３Ａに弱い阻害作用を示す。また、本剤はＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２－Ｋ及びＯＣＴ２に阻害作用を示す〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔７．３、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する場合には、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．グレープフルーツ含有食品〔７．３、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（ベラパミル、エリスロマイシン、フルコナゾール等）〔１６．７．３参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（モダフィニル、フェノバルビタール、リファブチン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。７）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、カルバマゼピン、シクロスポリン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。８）．ＭＡＴＥ１の基質となる薬剤、ＭＡＴＥ２－Ｋの基質となる薬剤及びＯＣＴ２の基質となる薬剤（メトホルミン、プロカインアミド等）〔１６．７．３参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２－Ｋ及びＯＣＴ２を阻害するため、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットの骨髄小核試験において、総ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約１．３倍に相当する用量で遺伝毒性（異数性誘発作用）が認められたものの、ｉｎｖｉｔｒｏ試験においては変異原性又は染色体構造異常誘発性は認められなかった。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２５年５月末日まで、投薬期間は１回１４日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高血糖（１４．１％）〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．重度下痢（９．３％）。１１．１．３．重度の皮膚障害：多形紅斑（１．７％）、全身性剥脱性皮膚炎（０．６％）等の重度皮膚障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１％～１０％未満）尿路感染。２）．血液およびリンパ系障害：（１％～１０％未満）貧血、（１％未満）好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症、リンパ球減少症。３）．免疫系障害：（１％未満）過敏症。４）．代謝および栄養障害：（１０％以上）食欲減退。５）．神経系障害：（１％～１０％未満）味覚不全、頭痛。６）．胃腸障害：（１０％以上）下痢（６７．３％）、悪心（２７．３％）、嘔吐、口内炎、（１％～１０％未満）消化不良。７）．皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）発疹（３４．１％）、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、薬疹、（１％未満）皮膚炎。８）．腎および尿路障害：（１％～１０％未満）急性腎障害、（１％未満）腎不全、腎機能障害。９）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（１％～１０％未満）粘膜炎症、無力症、発熱。１０）．臨床検査：（１％～１０％未満）血中クレアチニン増加、グリコヘモグロビン増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少、（１％未満）心電図ＱＴ延長、糸球体濾過率減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序カピバセルチブは、ＡＫＴのキナーゼ活性を阻害する。カピバセルチブは、ＡＫＴ及びその下流のシグナル伝達分子を阻害することにより、腫瘍増殖抑制効果を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏカピバセルチブは、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異陽性、及びＰＴＥＮ遺伝子変異陽性の乳癌由来細胞株に対して増殖抑制作用を示した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏカピバセルチブは、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異陽性、ＡＫＴ１遺伝子変異陽性、及びＰＴＥＮ遺伝子変異陽性の乳癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＰＩｔｅｌｌｏ‐２９１試験）アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法後に増悪した、エストロゲン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌患者注１）７０８例（本剤＋フルベストラント併用投与群３５５例［日本人３７例］、プラセボ＋フルベストラント併用投与群３５３例［日本人４１例］）を対象に、本剤＋フルベストラント併用投与とプラセボ＋フルベストラント併用投与の有効性及び安全性を比較する無作為化二重盲検国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。注１）性別、閉経状況にかかわらず対象とされた。本剤１回４００ｍｇ又はプラセボ（１日２回、４日間投与３日間休薬）とフルベストラント５００ｍｇ（１サイクルを２８日間として、第１サイクルの１及び１５日目並びに第２サイクル以降の１日目）を病勢進行等が認められるまで投与を継続した。閉経前の乳癌患者にはＬＨ‐ＲＨアゴニストが併用投与された。主要評価項目の一つであるＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性集団における治験責任（分担）医師評価による無増悪生存期間について、本剤＋フルベストラントの併用投与により、プラセボ＋フルベストラントの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた。表国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＰＩｔｅｌｌｏ‐２９１試験）における成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性集団２８９例本剤＋フルベストラント群プラセボ＋フルベストラント群症例数（日本人症例数）１５５（１９）１３４（１９）無増悪生存期間中央値（カ月）（９５％信頼区間）７．３（５．５、９．０）３．１（２．０、３．７）ハザード比ａ（９５％信頼区間）０．５０（０．３８、０．６５）ｐ値ｂ＜０．００１ａ層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル。ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定及びＣｏｘモデルは、肝転移の有無、及びＣＤＫ４／６阻害剤の前治療歴の有無により層別化した。ｂ層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮ遺伝子変異陽性集団、治験責任［分担］医師評価）＜＜図省略＞＞本剤とフルベストラントが併用投与された３５５例（日本人３７例を含む）中３４３例（９６．６％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、下痢２５７例（７２．４％）、悪心１２３例（３４．６％）、発疹７８例（２２．０％）、疲労７４例（２０．８％）及び嘔吐７３例（２０．６％）等であった。［５．２参照］