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カルボプラチン点滴静注液４５０ｍｇ「ＮＫ」
| 一般名 | カルボプラチン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291403A3099 |
| 剤型・規格 | 液剤・４５０ｍｇ４５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 8097.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌、乳癌。２）．次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：小児悪性固形腫瘍（小児神経芽腫・小児網膜芽腫・小児肝芽腫・小児中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性の小児ユーイング肉腫ファミリー腫瘍・再発又は難治性の小児腎芽腫）。
用法・用量
〈頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌〉通常、成人にはカルボプラチンとして、１日１回３００～４００ｍｇ／㎡（体表面積）を投与し、少なくとも４週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。〈乳癌〉（１）．トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びタキサン系抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはカルボプラチンとして、１日１回３００～４００ｍｇ／㎡（体表面積）を投与し、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、患者の状態により適宜減ずる。（２）．ＰＤ－Ｌ１陽性のホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌に対するペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びゲムシタビン塩酸塩との併用において、通常、成人にはカルボプラチンとして、１日１回ＡＵＣ２ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を投与する。週１回投与を２週連続し、３週目は休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、患者の状態により適宜減ずる。（３）．ホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスクの乳癌に対する術前薬物療法として、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びパクリタキセルとの併用において、通常、成人にはカルボプラチンとして、次のいずれかの用法・用量で投与する。なお、投与量は、患者の状態により適宜減ずる。・１日１回ＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を投与し、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとし、４クールまで投与する。・１日１回ＡＵＣ１．５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を投与し、少なくとも６日間休薬する。週１回投与を３週連続し、これを１クールとし、４クールまで投与する。〈小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法〉（１）．神経芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法イホスファミドとエトポシドとの併用療法において、カルボプラチンの投与量及び投与方法は、カルボプラチンとして６３５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日間点滴静注又は４００ｍｇ／㎡（体表面積）を２日間点滴静注し、少なくとも３～４週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量及び投与日数は疾患、症状、併用する他の抗悪性腫瘍剤により適宜減ずる。また、１歳未満もしくは体重１０ｋｇ未満の小児に対して、投与量には十分配慮すること。（２）．網膜芽腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法ビンクリスチン硫酸塩とエトポシドとの併用療法において、カルボプラチンの投与量及び投与方法は、カルボプラチンとして５６０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日間点滴静注し、少なくとも３～４週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。ただし、３６ヵ月齢以下の患児にはカルボプラチンを１８．６ｍｇ／ｋｇとする。なお、投与量及び投与日数は疾患、症状、併用する他の抗悪性腫瘍剤により適宜減ずる。〈効能共通〉本剤投与時、投与量に応じて２５０ｍＬ以上のブドウ糖注射液又は生理食塩液に混和し、３０分以上かけて点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）〈乳癌〉ＡＵＣ目標値及び腎機能に基づく本剤の投与量については、関連する学会の最新のガイドライン等を参考に設定すること〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤を含む小児悪性固形腫瘍に対するがん化学療法は、小児のがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施すること。（禁忌）２．１．重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制は用量規制因子であり、感染症又は出血を伴い、重篤化する可能性がある］。２．２．本剤又は他の白金を含む薬剤に対し、重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、適宜臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔１１．１．１、１１．１．４、１１．１．５、１１．１．１２参照〕。８．２．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１８参照〕。８．３．〈効能共通〉本剤の投与にあたってはＧ－ＣＳＦ製剤等の適切な使用に関しても考慮すること。８．４．〈効能共通〉悪心・嘔吐、食欲不振等の消化器症状が起こることがあるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。８．５．〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること。８．６．〈小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法〉関連文献（「抗がん剤報告書：カルボプラチン（小児）」等）を熟読すること。８．７．〈乳癌〉関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：カルボプラチン（乳癌）」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者：骨髄抑制を増悪させることがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症を合併している患者：骨髄抑制により、感染症を増悪させることがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。９．２．１．前治療を受け腎機能低下、特にシスプラチンの投与を受け腎機能低下している患者：初回投与量を適宜減量し、血液検査値に十分注意すること（骨髄抑制が強くあらわれることがある）。９．２．２．小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法において、腎機能低下している小児悪性固形腫瘍患者：骨髄抑制、聴器障害、腎障害の発現に特に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（なお、腎機能の指標としてＧＦＲ（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ：糸球体ろ過値）等を考慮して、投与量を選択することが望ましい）。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：代謝機能等が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。（生殖能を有する者）９．４．１．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。９．４．２．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること（細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）において催奇形性作用、胎仔致死作用が報告されている）〔２．３、９．４．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）９．７．１．小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、骨髄抑制、聴器障害、ファンコニー症候群等の腎障害の発現に特に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。９．７．２．外国で、本剤を高用量で他の聴器毒性を有する薬剤と併用した場合、臨床上有意な聴力低下が小児患者に発現するとの報告がある。（高齢者）用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．放射線照射：①．放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（ともに骨髄抑制等の副作用を有する）］。②．放射線照射［胸部への放射線照射を併用した場合に、重篤な食道炎又は肺臓炎が発現したとの報告があるので、併用する場合には、患者の状態に注意し、食道炎や肺陰影等が出現した場合には、本剤の投与及び放射線照射を直ちに中止し、適切な処置を行うこと（機序は不明であるが、動物試験（マウス）で本剤による放射線感受性増加が認められている）］。③．放射線照射［本剤と放射線照射の併用により、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）が発症したとの報告があるので、十分注意すること（機序不明）］。２）．抗悪性腫瘍剤：①．抗悪性腫瘍剤［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（ともに骨髄抑制等の副作用を有する）］。②．抗悪性腫瘍剤［本剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用により、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）が発症したとの報告があるので、十分注意すること（機序不明）］。３）．腎毒性及び聴器毒性を有する薬剤（アミノグリコシド系抗生物質等）［腎障害及び聴器障害が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、慎重に投与すること（ともに腎障害及び聴器障害を有する）］。（過量投与）１３．１．症状本剤を高用量で投与した際に、失明を含む視覚障害があらわれたとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は、イオウを含むアミノ酸＜メチオニン及びシスチン＞輸液中で分解が起こるため、これらのアミノ酸輸液との配合を避けること。１４．１．２．本剤は、アルミニウムと反応して沈殿物を形成し活性が低下するので、使用にあたってはアルミニウムを含む医療器具を用いないこと〔１４．２．１参照〕。１４．１．３．本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混注しないこと。１４．１．４．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。１４．１．５．本剤は輸液と混和した後、できるだけ速やかに使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．使用にあたってはアルミニウムを含む医療器具を用いないこと〔１４．１．２参照〕。１４．２．２．本剤は、生理食塩液等の無機塩類＜ＮａＣｌ・ＫＣｌ・ＣａＣｌ２等＞を含有する輸液に混和するときは、８時間以内に投与を終了すること。１４．２．３．静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死等を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤は、シスプラチン投与で効果が認められなかった症例に対しては、有効性が認められていない。１５．１．２．本剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用により、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。１５．１．３．本剤の投与回数を重ねると、ショック、アナフィラキシーの発現頻度が高くなる傾向がみられ、特に白金製剤の投与回数が８回を超えるとその傾向は顕著となるとの報告がある〔１１．１．２参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤は、細菌及びヒトリンパ芽球細胞に対し変異原性が認められており、また、ハムスターに対する染色体異常誘起性が認められている。１５．２．２．ラットの慢性毒性試験（静脈内投与）により耳下腺癌及び乳腺癌、前立腺前癌病変が発生したとの報告がある。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は、光及び熱により分解するので、直射日光や高温を避け、外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．冷蔵庫保存では、結晶が析出することがある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（０．１％未満）、貧血（ヘモグロビン減少（４０．１％）、赤血球減少（３６．１％）、ヘマトクリット値減少（３１．７％））、白血球減少（５６．４％）、好中球減少（７．４％）、血小板減少（４２．７％）、出血（０．１％未満）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（０．１％未満）：チアノーゼ、呼吸困難、胸内苦悶、血圧低下、気管支痙攣等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、本剤の投与回数を重ねると、ショック、アナフィラキシーの発現頻度が高くなる傾向もみられる〔１５．１．３参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（０．１％）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．４．急性腎障害（０．１％未満）、ファンコニー症候群（頻度不明）：急性腎障害、ファンコニー症候群等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、ＢＵＮ値異常、血清クレアチニン値異常、クレアチニン・クリアランス値異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．５．肝不全、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．６．消化管壊死、消化管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍（いずれも頻度不明）。１１．１．７．出血性腸炎、偽膜性大腸炎（頻度不明）：出血性腸炎、偽膜性大腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・激しい下痢等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．麻痺性イレウス（０．１％未満）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹痛、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し、腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。１１．１．９．脳梗塞（０．１％未満）、肺梗塞（頻度不明）。１１．１．１０．血栓・塞栓症（頻度不明）：血栓・塞栓症（肺塞栓、脳血栓、その他の動脈血栓症又は静脈血栓症等）があらわれることがある。１１．１．１１．心筋梗塞、うっ血性心不全（頻度不明）。１１．１．１２．溶血性尿毒症症候群（頻度不明）：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．１３．急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１４．播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（頻度不明）：血小板数異常、血清ＦＤＰ値異常、血漿フィブリノゲン濃度異常等の血液検査異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１５．急性膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ値異常、血清リパーゼ値異常等が認められた場合には投与を中止すること。１１．１．１６．難聴（０．１％未満）：難聴、耳鳴等があらわれることがある。１１．１．１７．白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）：歩行時のふらつき、舌のもつれ、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１８．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．２参照〕。１１．１．１９．うっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲（頻度不明）：うっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲等の視覚障害があらわれることがある。１１．１．２０．溶血性貧血（頻度不明）：クームス陽性の溶血性貧血があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１０％以上）悪心・嘔吐（５０．５％）［処置として制吐剤等の投与を行う］、食欲不振（４５．４％）、（１％～１０％未満）下痢、口内炎、腹痛、便秘、（１％未満）口渇。２）．腎臓：（１％～１０％未満）血尿、蛋白尿、（１％未満）乏尿。３）．過敏症：（１％～１０％未満）発疹、（１％未満）そう痒感、（頻度不明）蕁麻疹［このような症状があらわれた場合には投与を中止すること］。４）．精神神経系：（１％～１０％未満）末梢神経障害（しびれ等）、頭痛、（１％未満）耳鳴、聴力低下、視力障害、眩暈、痙攣、異常感覚、味覚異常、神経過敏、不安、不眠。５）．肝臓：（１０％以上）ＡＬＴ上昇（１０．２％）、（１％～１０％未満）ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。６）．循環器：（１％未満）心電図異常（期外収縮）、心悸亢進、血圧上昇、血圧低下、不整脈（頻脈、徐脈、心房細動、心房粗動、房室ブロック）。７）．電解質：（１％～１０％未満）血清ナトリウム異常、血清カリウム異常、血清クロール異常、血清カルシウム異常、血清リン異常、血清マグネシウム異常等、（１％未満）抗利尿ホルモン分泌異常症候群。８）．皮膚：（１０％以上）脱毛（１８．３％）、（１％未満）皮膚色素沈着、爪変色、皮膚疾患。９）．その他：（１０％以上）全身倦怠感（１８．６％）、（１％～１０％未満）発熱、浮腫、（１％未満）疼痛、潮紅、ほてり、胸部不快感、吃逆、注射部位反応（注射部位発赤、注射部位腫脹、注射部位疼痛、注射部位壊死、注射部位硬結等）、低蛋白血症、（頻度不明）無力症、尿酸上昇、悪寒、脱水、体重減少、アルブミン低下、呼吸困難。「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は、承認時までの国内臨床試験６２０例に製造販売後の使用成績調査５５９８例を含めた総症例６２１８例による。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序プラチナ系抗がん薬。ＤＮＡと共有結合することによりＤＮＡ合成を阻害し、これに続いてアポトーシスが引き起こされることにより抗腫瘍効果を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍作用マウスのＬ１２１０白血病、Ｐ３８８白血病、Ｂ１６メラノーマ、ｃｏｌｏｎ２６結腸癌、Ｍ５０７６卵巣癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌に対して抗腫瘍作用が認められた。シスプラチン耐性卵巣癌細胞株（ＫＦｒ細胞及びＴＹＫ‐ｎｕ（Ｒ）細胞）に対しカルボプラチンは交叉耐性を示したが、シスプラチンと比較しその程度はＫＦｒ細胞で約１／２、ＴＹＫ‐ｎｕ（Ｒ）細胞で約１／４であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫〉１７．１．１国内臨床試験第ＩＩ相試験（カルボプラチン単剤療法）における疾患別奏効率は次のとおりであった。表１疾患別奏効率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｎ奏効例ＮＣＰＤ奏効率％ＣＲＰＲ頭頸部癌７０１１３３８１８２０．０肺小細胞癌５１０１３２１１７２５．５肺小細胞癌２９０７１５７２４．１肺小細胞癌１８１４－－２７．８肺小細胞癌１８０６１０２３３．３睾丸腫瘍２１１９７４４７．６卵巣癌５０５１４２２９３８．０子宮頸癌３１２４１６９１９．４悪性リンパ腫３３２１１２０３９．４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第ＩＩ相試験で認められた主な副作用及び臨床検査値異常は悪心・嘔吐、食欲不振、全身倦怠感、下痢、発熱、血小板減少、白血球減少、ヘモグロビン減少、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等であった。また、頭頸部癌及び卵巣癌を対象としたカルボプラチンを含む併用化学療法とシスプラチンを含む併用化学療法との第ＩＩＩ相比較試験でもカルボプラチンの有用性が認められている。第ＩＩＩ相比較試験（カルボプラチン投与群）で認められた主な副作用及び臨床検査値異常は悪心・嘔吐、食欲不振、全身倦怠感、発熱、血小板減少、白血球減少、ヘモグロビン減少、赤血球減少、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等であった。〈非小細胞肺癌〉１７．１．２海外臨床試験非小細胞肺癌を対象としたカルボプラチン単剤療法による奏効率及び生存期間は次のとおりである。表２奏効率及び生存期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｎ奏効例（ＣＲ＋ＰＲ）奏効率（％）生存期間（中央値）Ｋｒｅｉｓｍａｎｅｔａｌ．７０６８．６６．５カ月Ｋｒａｍｅｒｅｔａｌ．５０６１２．０－Ｂｏｎｏｍｉｅｔａｌ．８８８９．１３１．７週－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、非小細胞肺癌を対象としたカルボプラチンを含む併用化学療法における奏効率及び生存期間は次のとおりである。表３奏効率及び生存期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｎ奏効例（ＣＲ＋ＰＲ）奏効率（％）生存期間（中央値）カルボプラチン＋エトポシド１０２１６１５．７２７週カルボプラチン＋パクリタキセル１８８４３２２．９２３３日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈乳癌〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＫＥＹＮＯＴＥ‐５２２試験）ホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスク注１）の周術期の乳癌患者１，１７４例（日本人７６例を含む）を対象に、術前薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独療法注２）の有効性及び安全性が、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのプラセボ投与注３）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目の一つは無イベント生存期間（ＥＦＳ）とされ、術前のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法及び術後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法及び術後のプラセボ投与と比較してＥＦＳを有意に延長した（表及び添付文書の図）。安全性解析対象例７８３例中７６９例（９８．２％）（日本人４５例中４５例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（２０％以上）は、脱毛症４５１例（５７．６％）、悪心３９１例（４９．９％）、貧血３３９例（４３．３％）、好中球減少症３２４例（４１．４％）、疲労２７２例（３４．７％）、下痢１９３例（２４．６％）、ＡＬＴ増加１８２例（２３．２％）、発疹１６４例（２０．９％）、無力症１６２例（２０．７％）、便秘１６０例（２０．４％）であった。表４有効性成績（ＫＥＹＮＯＴＥ‐５２２試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－術前薬物療法／術後薬物療法ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）注２）（７８４例）プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注３）（３９０例）ＥＦＳ†３年ＥＦＳ率（％）（９５％信頼区間）８４．５（８１．７、８６．９）７６．８（７２．２、８０．７）ハザード比‡（９５％信頼区間）Ｐ値§０．６３（０．４８、０．８２）０．０００３１－†：中間解析時のデータ：２０２１年３月２３日カットオフ‡：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法／プラセボとの比較§：層別ログランク検定注２）術前薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇ３週間間隔投与（Ｑ３Ｗ）（各コースの１日目に投与）と次の化学療法を併用し、術後薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）を９コース投与した［パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２１週間間隔投与（ＱＷ）（１コース２１日間、各コースの１、８、１５日目に投与）及びカルボプラチンＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）又はＡＵＣ１．５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量ＱＷ（１コース２１日間、各コースの１、８、１５日目に投与）を４コース、その後ドキソルビシン塩酸塩６０ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ又はエピルビシン塩酸塩９０ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）及びシクロホスファミド（無水物換算）６００ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）を４コース投与。ドキソルビシン又はエピルビシンは、治験担当医師が患者ごとに選択した］。注３）術前薬物療法としてプラセボＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）と注２）と同一の化学療法を併用し、術後薬物療法としてプラセボＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）を９コース投与した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）術前薬物療法を開始する前に、画像診断又は臨床診断によりＴＮＭ分類でＴ１ｃかつＮ１～２、又はＴ２～４かつＮ０～２に該当する遠隔転移を有しない患者が対象とされた。なお、ＴＮＭ分類について、治験実施計画書第１版ではＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）第７版が、治験実施計画書改訂第２版以降はＡＪＣＣ第８版が用いられた。注２）術前薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇ３週間間隔投与（Ｑ３Ｗ）（各コースの１日目に投与）と次の化学療法を併用し、術後薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）を９コース投与した［パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２１週間間隔投与（ＱＷ）（１コース２１日間、各コースの１、８、１５日目に投与）及びカルボプラチンＡＵＣ５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）又はＡＵＣ１．５ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量ＱＷ（１コース２１日間、各コースの１、８、１５日目に投与）を４コース、その後ドキソルビシン塩酸塩６０ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ又はエピルビシン塩酸塩９０ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）及びシクロホスファミド（無水物換算）６００ｍｇ／ｍ２Ｑ３Ｗ（１コース２１日間、各コースの１日目に投与）を４コース投与。ドキソルビシン又はエピルビシンは、治験担当医師が患者ごとに選択した］。注３）術前薬物療法としてプラセボＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）と注２）と同一の化学療法を併用し、術後薬物療法としてプラセボＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）を９コース投与した。なお、ＡＵＣ目標値及び腎機能に基づくカルボプラチンの投与量の算出にあたっては、Ｃａｌｖｅｒｔの式などが用いられた。Ｃａｌｖｅｒｔの式：カルボプラチンの投与量［ｍｇ］＝ＡＵＣ目標値［ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ］×（糸球体濾過量（ＧＦＲ）［ｍＬ／ｍｉｎ］＋２５）［７．参照］図１ＥＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＫＥＹＮＯＴＥ‐５２２試験）＜＜図省略＞＞１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（ＫＥＹＮＯＴＥ‐３５５試験）転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない転移・再発又は局所進行性のホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性の乳癌患者８４７例（日本人８７例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇ３週間間隔投与＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はｎａｂ‐パクリタキセル）の併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はｎａｂ‐パクリタキセル）の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はｎａｂ‐パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）＋化学療法の併用療法はプラセボ＋化学療法の併用療法と比較して、ＰＤ‐Ｌ１陽性（ＣＰＳ注４）≧１０）の患者３２３例（日本人２８例を含む）においてＰＦＳを有意に延長した（表及び添付文書の図）。ＰＤ‐Ｌ１陽性（ＣＰＳ≧１０）のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）＋ゲムシタビン及びカルボプラチンが併用投与された患者における安全性解析対象例１２５例中１２２例（９７．６％）（日本人１４例中１４例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（２０％以上）は、貧血７５例（６０．０％）、悪心６４例（５１．２％）、好中球減少症６３例（５０．４％）、好中球数減少４４例（３５．２％）、疲労４２例（３３．６％）、血小板数減少４１例（３２．８％）、血小板減少症４０例（３２．０％）、白血球減少症３５例（２８．０％）、ＡＬＴ増加３５例（２８．０％）、嘔吐３０例（２４．０％）、白血球数減少３０例（２４．０％）及びＡＳＴ増加２７例（２１．６％）であった。注４）ＰＤ‐Ｌ１を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた値表５有効性成績（ＫＥＹＮＯＴＥ‐３５５試験）［ＰＤ‐Ｌ１陽性（ＣＰＳ≧１０）の患者］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇＱ３Ｗ＋化学療法注５）（２２０例）プラセボ＋化学療法注６）（１０３例）ＰＦＳ†中央値［月］（９５％信頼区間）９．７（７．６、１１．３）５．６（５．３、７．５）ハザード比‡（９５％信頼区間）Ｐ値§０．６５（０．４９、０．８６）０．００１２－†：ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく盲検下独立中央判定‡：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるプラセボ＋化学療法との比較§：層別ログランク検定Ｑ３Ｗ：３週間間隔投与注５）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）と次の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した。［ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ２ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量（１コース２１日間、各コースの１、８日目に投与）、パクリタキセル９０ｍｇ／ｍ２（１コース２８日間、各コースの１、８、１５日目に投与）又はｎａｂ‐パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２（１コース２８日間、各コースの１、８、１５日目に投与）］注６）プラセボＱ３Ｗ（各コースの１日目に投与）と次の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した。［ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２及びカルボプラチンＡＵＣ２ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量（１コース２１日間、各コースの１、８日目に投与）、パクリタキセル９０ｍｇ／ｍ２（１コース２８日間、各コースの１、８、１５日目に投与）又はｎａｂ‐パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２（１コース２８日間、各コースの１、８、１５日目に投与）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、ＡＵＣ目標値及び腎機能に基づくカルボプラチンの投与量の算出にあたっては、Ｃａｌｖｅｒｔの式などが用いられた。Ｃａｌｖｅｒｔの式：カルボプラチンの投与量［ｍｇ］＝ＡＵＣ目標値［ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ］×（糸球体濾過量（ＧＦＲ）［ｍＬ／ｍｉｎ］＋２５）［７．参照］図２ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＫＥＹＮＯＴＥ‐３５５試験）［ＰＤ‐Ｌ１陽性（ＣＰＳ≧１０）の患者］＜＜図省略＞＞