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リツキサン点滴静注１００ｍｇ
| 一般名 | リツキシマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291407A1035 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 19109.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫。２）．ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病。３）．免疫抑制状態下のＣＤ２０陽性Ｂ細胞性リンパ増殖性疾患。４）．多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎。５）．既存治療で効果不十分なループス腎炎。６）．難治性ネフローゼ症候群＜頻回再発型＞あるいは難治性ネフローゼ症候群＜ステロイド依存性を示す場合＞。７）．慢性特発性血小板減少性紫斑病。８）．後天性血栓性血小板減少性紫斑病。９）．全身性強皮症。１０）．難治性尋常性天疱瘡及び難治性落葉状天疱瘡。１１）．視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防。１２）．次記の臓器移植における抗体関連型拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。１３）．次記の臓器移植における抗体関連型拒絶反応の治療：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。１４）．インジウム＜１１１Ｉｎ＞イブリツモマブチウキセタン＜遺伝子組換え＞注射液及びイットリウム＜９０Ｙ＞イブリツモマブチウキセタン＜遺伝子組換え＞注射液投与の前投与。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉本剤投与の適応となる造血器腫瘍の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。５．２．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法等によりＣＤ２０抗原の検査を行い、陽性であることが確認されている患者のみに投与すること。５．３．〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎〉初発例を含む疾患活動性が高い患者、既存治療で十分な効果が得られない患者等に対して本剤の投与を考慮すること。５．４．〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉既存治療（ステロイド、免疫抑制剤等）で十分な効果が得られない患者に対して本剤の投与を考慮し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．５．〈難治性ネフローゼ症候群〉小児期に特発性ネフローゼ症候群を発症しステロイド感受性を示す患者で、既存治療（ステロイド、免疫抑制剤等）では寛解が維持できない患者に限り、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。なお、成人期に発症したネフローゼ症候群の患者に対する有効性及び安全性は確立していない。５．６．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合にのみ使用を考慮し、血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる患者に使用し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．７．〈後天性血栓性血小板減少性紫斑病〉再発又は難治の場合にのみ使用を考慮し、また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．８．〈全身性強皮症〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．９．〈全身性強皮症〉皮膚硬化以外の全身性強皮症に伴う病変に対する有効性及び安全性は十分に検討されていないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること。５．１０．〈難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉経口ステロイド剤等の既存治療で十分な効果が得られない又は再燃のため経口ステロイド剤の減量が困難な患者に対して本剤の投与を考慮し、また、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。５．１１．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉本剤は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）（「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン２０２３」（日本神経学会）を参考にすること）の患者に使用すること。５．１２．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉本剤は、抗アクアポリン４抗体陽性の患者に投与すること。５．１３．〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
用法・用量
〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は８回とする。他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、併用する抗悪性腫瘍剤の投与間隔に合わせて、１サイクルあたり１回投与する。維持療法に用いる場合は、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を点滴静注する。投与間隔は８週間を目安とし、最大投与回数は１２回とする。〈慢性リンパ性白血病〉他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として初回に１回量３７５ｍｇ／㎡、２回目以降は１回量５００ｍｇ／㎡を、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルに合わせて、１サイクルあたり１回点滴静注する。最大投与回数は６回とする。〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は８回とする。〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。〈難治性のネフローゼ症候群〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。ただし、１回あたりの最大投与量は５００ｍｇまでとする。〈難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量１０００ｍｇ／ｂｏｄｙを２週間間隔で２回点滴静注する。〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を１週間間隔で４回点滴静注する。その後、初回投与から６ヵ月毎に１回量１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（固定用量）を２週間間隔で２回点滴静注する。〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療〉通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として１回量３７５ｍｇ／㎡を点滴静注する。ただし、患者の状態により適宜減量する。〈イブリツモマブチウキセタンの前投与〉通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として２５０ｍｇ／㎡を１回、点滴静注する。〈効能共通〉本剤は用時生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液にて１～４ｍｇ／ｍＬに希釈調製し使用する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤投与時に頻発してあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与の３０分前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の前投与を行い、また、副腎皮質ホルモン剤と併用しない場合は、本剤の投与に際して、副腎皮質ホルモン剤の前投与を考慮すること〔１．２、７．８、１１．１．１参照〕。７．２．〈効能共通〉注入速度に関連して血圧下降、気管支痙攣、血管浮腫等の症状が発現するので本剤の注入速度を守り、注入速度を上げる際は特に注意し、症状が発現した場合は注入速度を緩めるかもしくは中止し、重篤な症状の場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う（また、投与を再開する場合は症状が完全に消失した後、中止時点の半分以下の注入速度で投与を開始する）〔１．２、１１．１．１参照〕。７．３．〈効能共通〉注入速度は次のとおりとする。ただし、患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること。１）．Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫：初回投与；最初の３０分は５０ｍｇ／時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。２）．Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫：２回目以降；次記のいずれかに該当する場合は、当該注入速度を選択することができる［①２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始し、その後３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）、②２回目以降；臨床的に重篤な心疾患がなく初回時に発現した副作用が軽微かつ投与前の末梢血リンパ球数５０００／μＬ未満の場合、９０分間で投与（最初の３０分で投与量の２０％を投与後、６０分で投与量の８０％を投与）できる（患者状態により注入開始速度は適宜減速）］。３）．慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、難治性ネフローゼ症候群＜小児以外に用いる場合＞、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡、イブリツモマブチウキセタンの前投与：初回投与；最初の３０分は５０ｍｇ／時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。４）．慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、難治性ネフローゼ症候群＜小児以外に用いる場合＞、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡、イブリツモマブチウキセタンの前投与：２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始し、その後３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。５）．視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防：初回投与；最初の３０分は５０ｍｇ／時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。６）．視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防：２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始し、その後３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ上げて、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）、なお、初回投与から６ヵ月目以降の投与の場合、６ヵ月毎に１回目の投与は「初回投与」の注入速度に従って投与すること。７）．難治性ネフローゼ症候群＜小児に用いる場合＞〔１７．１．５参照〕、臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療：初回投与；最初の１時間は２５ｍｇ／時とし、患者の状態を十分に観察しながら、次の１時間は１００ｍｇ／時、その後は最大２００ｍｇ／時までを目安とすること（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。８）．難治性ネフローゼ症候群＜小児に用いる場合＞〔１７．１．５参照〕、臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療：２回目以降；初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて投与を開始できる（患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること）。７．４．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、難治性ネフローゼ症候群、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉再投与時の有効性及び安全性に関する情報は限られているため、本剤の再投与に関しては、実施の可否を慎重に検討すること。７．５．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉維持療法に用いる場合は、臨床試験に組み入れられた患者の組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考に本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。７．６．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉中悪性度リンパ腫・高悪性度リンパ腫に対する本剤の維持療法の有効性及び安全性は確立していない。７．７．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、臨床試験において検討された本剤の投与間隔、投与時期等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること〔１７．１．２参照〕。７．８．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉本剤投与時に頻発してあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤を９０分間で投与するに際し、併用する化学療法に副腎皮質ホルモン剤が含まれる場合には、当該副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと〔１．２、７．１、１１．１．１参照〕。７．９．〈既存治療で効果不十分なループス腎炎〉原則として副腎皮質ステロイド剤を併用すること。７．１０．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉本剤の血中濃度低下により再発のおそれがあるため、投与間隔を遵守すること。７．１１．〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉本剤による一定期間の治療の後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない等、本剤のベネフィットが期待されないと考えられる患者では、本剤による治療の中止を検討すること。７．１２．〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制〉本剤の投与量及び投与回数は、患者の状態に応じ、適宜調節すること。投与時期については、次記を目安とする。・腎移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制の場合は、移植術２週間以上前及び１日前に２回点滴静注する。・肝移植・心移植・肺移植・膵移植及び小腸移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制の場合は、移植術２週間以上前に１回点滴静注し、１回投与で抗体価の減少が不十分又はＢ細胞数の減少が不十分な場合には、さらに１回追加投与する。７．１３．〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の治療〉本剤の投与量及び投与回数は、患者の状態に応じ、適宜調節すること。投与回数については、次記を目安とする。・〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の治療〉１回点滴静注し、１回投与で抗体価の減少が不十分又はＢ細胞数の減少が不十分な場合には、さらに１回追加投与する。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、適応疾患の治療又は臓器移植に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．本剤の投与開始後３０分～２時間よりあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうちアナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低酸素血症、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）により、死亡に至った例が報告されている。これらの死亡例の多くは初回投与後２４時間以内にみられている。また、本剤を再投与した時の初回投与後にも、これらの副作用があらわれるおそれがある。本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリングや自他覚症状の観察を行うとともに、投与後も患者の状態を十分観察すること。特に次の患者についてはｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現頻度が高く、かつ重篤化しやすいので注意すること〔７．１、７．２、７．８、８．１、９．１．２、１１．１．１参照〕［１）血液中に大量の腫瘍細胞＜２５０００／μＬ以上＞があるなど腫瘍量の多い患者、２）脾腫を伴う患者、３）心機能障害、肺機能障害を有する患者］。１．３．腫瘍量の急激な減少に伴い、腎不全、高カリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、高リン血症等の腫瘍崩壊症候群（ｔｕｍｏｒｌｙｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）があらわれ、本症候群に起因した急性腎障害による死亡例及び透析が必要となった患者が報告されている（血液中に大量の腫瘍細胞がある患者において、初回投与後１２～２４時間以内に高頻度に認められることから、急激に腫瘍量が減少した患者では、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察すること）。また、本剤を再投与した時の初回投与後にも、これらの副作用があらわれるおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。１．４．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者で、本剤の治療期間中又は治療終了後に、劇症肝炎又は肝炎増悪、肝不全による死亡例が報告されている〔８．３、９．１．３、１１．１．３参照〕。１．５．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）等の皮膚粘膜症状があらわれ、死亡に至った例が報告されている〔１１．１．５参照〕。１．６．間質性肺炎を合併する全身性強皮症患者で、本剤の投与後に間質性肺炎の増悪により死亡に至った例が報告されている〔２．２、９．１．９、１１．１．９参照〕。（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対する重篤な過敏症又はマウスタンパク質由来製品に対する重篤な過敏症又は本剤の成分に対するアナフィラキシー又はマウスタンパク質由来製品に対するアナフィラキシーの既往歴のある患者。２．２．〈全身性強皮症〉重度間質性肺炎を有する全身性強皮症患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．６参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリングや自他覚症状の観察など、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、１１．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉本剤の投与により、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってＢ型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔１．４、９．１．３、１１．１．３参照〕。８．４．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．５．〈効能共通〉血球減少があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔９．１．５、１１．１．６参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤の治療中より末梢血リンパ球減少があらわれ、治療終了後も持続すること、また免疫グロブリンが減少した例が報告されていることなど、免疫抑制作用により細菌やウイルスによる感染症が生じる又は感染症悪化する可能性がある。本剤によりニューモシスチス肺炎発現のおそれがあるので、適切な予防措置を考慮すること〔９．１．４、１１．１．７参照〕。８．７．〈効能共通〉消化管穿孔・消化管閉塞があらわれることがあるので、初期症状としての腹痛、腹部膨満感、下血、吐血、貧血等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１２参照〕。８．８．〈効能共通〉現在までに、本剤の投与により伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）がヒトに伝播したとの報告はない。本剤は、マスターセルバンク構築時にカナダ、米国又はニュージーランド産ウシの血清由来成分を使用しているが、理論的なリスク評価を行い一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している。しかしながら、ＴＳＥの潜在的伝播の危険性を完全に排除することはできないことから、疾病の治療上の必要性を十分検討の上、本剤を投与すること。なお、投与に先立ち、患者への有用性と安全性の説明も考慮すること。８．９．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤により血小板数過剰増加があらわれたとの報告があるため、血小板数を定期的に測定し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１５．１．２参照〕。８．１０．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：リツキシマブ（遺伝子組換え）（免疫抑制状態下のＣＤ２０陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患（成人））」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈効能共通〉心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること（投与中又は投与後に不整脈悪化又は不整脈再発、狭心症悪化又は狭心症再発等させるおそれがある）〔１１．１．１０参照〕。９．１．２．〈効能共通〉肺浸潤、肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与直後に気管支痙攣や低酸素血症を伴う急性呼吸器障害があらわれ、肺機能悪化させるおそれがある〔１．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．〈効能共通〉肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）で、本剤の投与により、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。なお、ＨＢｓ抗体陽性患者に本剤を投与した後、ＨＢｓ抗体陰性の急性Ｂ型肝炎を発症した例が報告されている〔１．４、８．３、１１．１．３参照〕。９．１．４．〈効能共通〉感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者：免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔８．６、１１．１．７参照〕。９．１．５．〈効能共通〉重篤な骨髄機能低下のある患者あるいは腫瘍細胞の骨髄浸潤がある患者：好中球減少増悪及び血小板減少増悪させ重篤化させるおそれがある〔８．５、１１．１．６参照〕。９．１．６．〈効能共通〉薬物過敏症の既往歴のある患者。９．１．７．〈効能共通〉アレルギー素因のある患者。９．１．８．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、イブリツモマブチウキセタンの前投与〉咽頭扁桃部位に病巣、口蓋扁桃部位に病巣のある患者：病巣腫脹による呼吸困難が発現した場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与後、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣腫脹により呼吸困難をきたしたという報告がある。９．１．９．〈全身性強皮症〉軽度及び中等度の間質性肺炎を合併する全身性強皮症患者：間質性肺炎の増悪があらわれることがあるので、定期的に胸部ＣＴ検査や肺機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１．６参照〕。９．１．１０．〈全身性強皮症〉全身性強皮症に伴う肺高血圧症、全身性強皮症に伴う腎クリーゼ等の全身性強皮症に伴う重篤な合併症を有する患者：臨床試験では除外されている〔５．８、１７．１．６参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られており、妊娠中に本剤を投与した患者の出生児において、末梢血リンパ球減少が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤は母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防、イブリツモマブチウキセタンの前投与〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患、既存治療で効果不十分なループス腎炎、臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．３．〈難治性ネフローゼ症候群〉低出生体重児、新生児、乳児及び３歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（Ｂリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。２）．不活化ワクチン［ワクチンの効果を減弱させるおそれがある（Ｂリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。３）．免疫抑制作用を有する薬剤（免疫抑制剤、副腎皮質ホルモン剤等）［発熱などの感染症＜細菌及びウイルス等＞に基づく症状が発現した場合は、適切な処置を行う（過度の免疫抑制作用による感染症誘発の危険性がある）］。４）．降圧剤〔１１．１．１３参照〕［一過性の血圧下降があらわれることがある（血圧下降を増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．タンパク質溶液であるために、わずかに半透明の微粒子がみられることがあるが、これにより本剤の薬効は影響を受けない（なお、これ以外の外観上の異常を認めた場合には使用しないこと）。１４．１．２．希釈液として生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外は使用しないこと。１４．１．３．抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。１４．１．４．希釈後の液は速やかに使用し、また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞との混注はしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈効能共通〉本剤が投与された患者ではヒト抗キメラ抗体を生じることがあり、ヒト抗キメラ抗体を生じた患者に再投与された場合は、アレルギー、過敏反応等が発現するおそれがある。臨床試験での本剤に対するヒト抗キメラ抗体の検出例数は次のとおりであった。（１）．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績：国内臨床第１相試験及び第２相試験において測定された１４０例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は４例に検出された。（２）．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績（参考）：海外臨床試験において測定された３５６例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は４例に検出された（外国人データ）。（３）．ＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病患者における成績：国内臨床第２相試験において測定された７例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった。（４）．難治性ネフローゼ症候群患者における成績：国内臨床試験において測定された５４例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は７例に検出された。（５）．全身性強皮症患者における成績：国内臨床試験において測定された４８例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は９例に検出された。（６）．難治性尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡患者における成績：国内臨床試験において測定された２０例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は５例に検出された。（７）．視神経脊髄炎スペクトラム障害患者における成績：国内臨床試験において測定された１９例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は１例に検出された。（８）．ＡＢＯ血液型不適合腎移植患者における成績：国内臨床試験において測定された２０例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった。（９）．腎移植患者に対する抗体関連型拒絶反応の抑制における成績：国内臨床試験において測定された２４例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった。１５．１．２．〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉海外において、血小板数増加し、血栓塞栓症が認められたとの報告がある〔８．９参照〕。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）凍結を避け２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：本剤の投与中又は投与開始後２４時間以内に多くあらわれるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管浮腫等）が、投与患者の約９０％に報告されており、これらの症状は、通常軽微～中等度で、主に本剤の初回投与時にあらわれており、また、アナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低血圧、血管浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎（間質性肺炎、アレルギー性肺炎等を含む）、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）があらわれることがあり、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現したとの報告があるので、異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．１、７．２、７．８、８．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．３、８．２参照〕。１１．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）：Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎増悪による肝不全があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されているので、異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔１．４、８．３、９．１．３参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇（８．７％）、ＡＬＴ上昇（８．９％）、Ａｌ－Ｐ上昇（３．６％）、総ビリルビン上昇（３．４％）等の肝機能検査値異常を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．５．皮膚粘膜症状（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至った例が報告されている〔１．５参照〕。１１．１．６．血球減少：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（４１．６％）、好中球減少（３９．７％）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（１２．３％）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。好中球減少については、本剤の最終投与から４週間以上経過して発現する例が報告されている〔８．５、９．１．５参照〕。１１．１．７．感染症（４３．１％）：細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること〔８．６、９．１．４参照〕。１１．１．８．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．９．間質性肺炎（頻度不明）。１１．１．１０．心障害（１０．２％）：心室性不整脈あるいは心房性不整脈、狭心症、心筋梗塞が報告されている〔９．１．１参照〕。１１．１．１１．腎障害（頻度不明）：血清クレアチニン上昇（０．８％）、ＢＵＮ上昇（２．３％）等の腎障害があらわれることがあり、透析を必要とする腎障害が報告されているので、尿量減少、血清クレアチニンやＢＵＮの上昇が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１２．消化管穿孔・消化管閉塞（頻度不明）：異常が認められた場合は、直ちにＸ線、ＣＴ検査等を実施して出血部位、穿孔・閉塞所見の有無を確認し、適切な処置を行うこと〔８．７参照〕。１１．１．１３．血圧下降（６．２％）：一過性血圧下降が発現することがある〔１０．２参照〕。１１．１．１４．可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状（頻度不明）：可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等）があらわれることがある。また、本剤の治療終了後６ヵ月までの間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経障害が報告されている。１１．２．その他の副作用１）．呼吸器：（５％以上）咽喉頭炎（２６．５％）、鼻炎（１６．６％）、口腔咽頭不快感（１２．１％）、咳、（５％未満）呼吸障害、喘鳴、鼻出血。２）．循環器：（５％以上）血圧上昇（１２．５％）、頻脈、潮紅、（５％未満）動悸、血管拡張、徐脈、末梢性虚血。３）．消化器：（５％以上）悪心・嘔吐（１６．３％）、口内炎、腹痛、食欲不振、下痢、（５％未満）口内乾燥、便秘、しぶり腹。４）．過敏症：（５％以上）発熱（３１．８％）、そう痒（１４．６％）、発疹（１４．２％）、悪寒（１３．８％）、ほてり（１０．０％）、（５％未満）関節痛、蕁麻疹、筋肉痛、インフルエンザ様症候群、（頻度不明）血清病。５）．全身状態：（５％以上）疼痛（２６．８％）、倦怠感（１６．６％）、虚脱感（１５．９％）、頭痛（１４．４％）、多汗、浮腫、（５％未満）胸痛、体重増加、無力症。６）．精神神経系：（５％未満）異常感覚、しびれ感、眩暈、不眠症。７）．血液・凝固：（５％以上）貧血（１８．７％）、（５％未満）好酸球増多、（頻度不明）フィブリン分解産物増加［ＦＤＰ増加、Ｄダイマー増加］、血小板増加。８）．腎臓：（５％以上）電解質異常、（５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。９）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇。１０）．その他：（５％以上）ＣＲＰ上昇（１４．４％）、ＬＤＨ上昇、（５％未満）帯状疱疹、結膜炎、総蛋白減少、尿酸値上昇、皮脂欠乏性湿疹、投与部位反応（投与部位疼痛、投与部位腫脹等）、アルブミン減少、しゃっくり、筋攣縮。副作用の頻度は、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫に対する国内臨床第２相試験、慢性リンパ性白血病に対する国内臨床第２相試験、難治性のネフローゼ症候群に対する国内臨床第３相試験、全身性強皮症に対する国内臨床第２相試験、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡に対する国内臨床第２相試験、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防に対する国内臨床第２／３相試験、ＡＢＯ血液型不適合腎移植に対する一般臨床試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制に対する国内臨床第３相試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の治療に対する国内臨床第３相試験を基に集計した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ｐｒｅ‐Ｂ細胞と成熟Ｂ細胞の細胞表面に存在するＣＤ２０抗原に特異的に結合することで、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）により、Ｂ細胞を傷害する。１８．２補体依存性細胞傷害作用（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＣＤＣ）本剤はヒト補体の存在下、２．２μｇ／ｍＬの濃度でＳＢ細胞（ヒト由来ＣＤ２０陽性細胞）の５０％を溶解したが、ＨＳＢ細胞（ヒト由来ＣＤ２０陰性細胞）は溶解せず、ＣＤ２０抗原を有する細胞に対して補体依存性細胞傷害作用を有することが確認された。また、ヒト補体存在下、造血幹細胞（ＣＤ３４陽性細胞）のコロニー形成能に影響しなかった。１８．３抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ａｎｔｉｂｏｄｙ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌ‐ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＡＤＣＣ）本剤はヒトエフェクター細胞の存在下、３．９μｇ／ｍＬの濃度でＳＢ細胞の５０％を溶解したが、ＨＳＢ細胞は溶解せず、ＣＤ２０抗原を有する細胞に対して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を有することが確認された。１８．４ＩｎｖｉｔｒｏＣＤ２０抗原特異的結合作用ＩＤＥＣ‐２Ｂ８（リツキシマブと同一のＣＤ２０抗原認識部位（可変部領域）を有するマウス型ＣＤ２０モノクローナル抗体）は、既存の抗ＣＤ２０抗体であるＢ１のヒトＣＤ２０抗原に対する結合を濃度依存的に阻害し、そのＩＣ５０（５０％阻害濃度）値はＢ１、Ｌｅｕ１６（抗ヒトＣＤ２０抗体）の１／２～１／３と、ヒトＣＤ２０抗原に対して強い抗原特異的結合能を示した。この強い抗原特異的結合能は、本剤（マウス‐ヒトキメラ型抗体）でも維持されていた。１８．５ＩｎｖｉｔｒｏＢリンパ球特異的結合作用本剤は、ヒト末梢血Ｂリンパ球やヒト低悪性度Ｂリンパ腫細胞と特異的に結合し、他の免疫系細胞とは反応しなかった。１８．６ＩｎｖｉｖｏＢリンパ球傷害作用カニクイザルに週１回４週間及び４日間連日静注投与した結果、末梢血液、骨髄及びリンパ節中のＢリンパ球は著明に減少した。なお、Ｔリンパ球には変化を認めなかった。１８．７ヒト正常組織との交叉反応性成人ヒト正常組織の凍結切片との交叉反応性を調べた結果、本剤が反応性を示したのは、リンパ節、骨髄、末梢血細胞、扁桃、脾臓のみで、これ以外の非リンパ系組織とは反応しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉１７．１．１単剤治療（１）国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐２試験）低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与した臨床第ＩＩ相試験の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間低悪性度又はろ胞性リンパ腫６１１４２３６１％（４７％、７３％）２４５日（１８９日、３３７日）マントル細胞リンパ腫１３０６４６％（１９％、７５％）１１１日（５０日、１４６日）奏効率：部分寛解以上ｐｒｏｔｏｃｏｌｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ解析ＰＦＳ（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ‐ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ：無増悪生存期間）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例９０例中、副作用は９７．８％に認められ、主な副作用は、発熱（６６．７％）、悪寒（３７．８％）、血圧上昇（２８．９％）、そう痒（２７．８％）、頻脈（２５．６％）、頭痛（２３．３％）、発疹（２１．１％）、ほてり（１７．８％）で、血液障害は次のとおりであった。表１７‐２主な血液障害－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用名発現頻度最低値（／μＬ）中央値（範囲）最低値までの期間中央値（範囲）回復までの期間中央値（範囲）白血球減少５５．６％（２，０００／μＬ未満：１５．６％）２，５１０（９００～３，９００）１２．５日（１～２６６日）１３日（３～１２５日）好中球減少５５．６％（１，０００／μＬ未満：２０．０％）１，３７０（２５０～１，９８０）２９．５日（１～２６６日）１４日（３～１５４日）血小板減少１５．６％（５万／μＬ未満：３．３％）６．７５万（２万～９．９万）２日（０～２０１日）５．５日（２～４２日）ヘモグロビン減少２０．０％９．９５注１）（９．０～１０．９）２０日（１～１７８日）７日（２～６３日）ｎ＝９０注１）「ヘモグロビン減少」での単位は（ｇ／ｄＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、本剤が再投与された症例の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間再投与症例注２）１３０５３８％（１４％、６８％）１５２日（１２４日、２３０日）奏効率：部分寛解以上注２）低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－再投与が行われた１６例で発現した主な副作用は、発熱（５０．０％）、そう痒（４３．８％）、血圧上昇（３７．５％）、発疹（２５．０％）、悪寒（１２．５％）、頻脈（１２．５％）であった。主な臨床検査値異常は白血球減少（６８．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少６．３％）、好中球減少（６８．８％、１，０００／μＬ未満の好中球減少６．３％）であった。（２）国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐３試験）中・高悪性度非ホジキンリンパ腫患者に本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で８回投与した臨床第ＩＩ相試験の有効性及び安全性は次のとおりであった。表１７‐４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型適格症例完全寛解部分寛解奏効率９５％信頼区間ＰＦＳ中央値９５％信頼区間中・高悪性度リンパ腫注３）５７７１４３７％（２４％、５１％）５４日（３５日、１１１日）奏効率：部分寛解以上ｐｒｏｔｏｃｏｌｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ解析注３）マントル細胞リンパ腫５例を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例６７例中、副作用は８８．１％に認められ、主な副作用は、発熱（６１．２％）、悪寒（２９．９％）、ほてり（２３．９％）、倦怠感（２０．９％）、頭痛（１７．９％）、疼痛（１６．４％）、発汗（１４．９％）、そう痒（１３．４％）で、血液障害は次のとおりであった。表１７‐５主な血液障害－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用名発現頻度発現までの期間中央値（範囲）回復までの期間中央値（範囲）白血球減少３７．３％（２，０００／μＬ未満：７．５％）３５日（２～１４８日）６日（１～７７日）好中球減少３２．８％（１，０００／μＬ未満：１６．４％）３９日（２～１４８日）５日（１～３５日）血小板減少３．０％３３日（３１～３５日）７日（７～７日）ｎ＝６７－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、再投与症例（適格症例）２例中、１例で部分寛解を認めた。この２例のＰＦＳは、６８日及び１０９日であった。再投与が行われた３例で発現した副作用は、発熱１例、倦怠感１例、頭痛１例、疼痛１例、発赤１例であった。臨床検査値異常は白血球減少（２例、２，０００／μＬ未満の白血球減少２例）、好中球減少（２例、１，０００／μＬ未満の好中球減少２例）であった。１７．１．２他の抗悪性腫瘍剤との併用による寛解導入療法・維持療法（１）国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐６試験）未治療の低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者に本剤維持療法（３７５ｍｇ／ｍ２を８週間隔で最大１２回投与）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された６２例であった。［７．５、７．７参照］寛解導入療法終了時の全解析対象集団における奏効率（９５％信頼区間）は９５．２％（８６．５％、９９．０％）であった。本試験登録日からのＰＦＳについて、全解析対象集団における４年ＰＦＳ率（９５％信頼区間）は６９．８％（５５．９％、８０．０％）であった。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法の安全性評価症例６２例中、副作用は９８．４％に認められ、主な副作用は鼻咽頭炎等の感染症（４８．４％）、悪心（４６．８％）、倦怠感（４３．５％）、食欲減退（４０．３％）、口内炎（３７．１％）、味覚異常（３５．５％）、発熱（３２．３％）、口腔咽頭不快感（２７．４％）、嘔吐（２５．８％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（１００％、２，０００／μＬ未満の白血球減少８２．３％）、好中球数減少（９５．２％、１，０００／μＬ未満の好中球減少９０．３％）であった。維持療法が実施された５８例中、副作用は８６．２％に認められ、主な副作用は、鼻咽頭炎等の感染症（６９．０％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球減少（６３．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少５．２％）、好中球減少（５８．６％、１，０００／μＬ未満の好中球減少１７．２％）であった。（２）国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐Ｌ７試験）未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法を実施した。第１サイクルは本剤の希釈濃度を４ｍｇ／ｍＬとして投与し、Ｇｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＮＣＩ‐ＣＴＣＡＥによる）及び臨床的に重篤な心疾患（Ｇｒａｄｅ３又は４の高血圧、心筋梗塞、急性冠動脈症候群又は心室性不整脈、及びＮＹＨＡ分類グレードＩＩ以上）が認められず、かつ投与前の末梢血リンパ球数が５，０００／μＬを超えない場合は、第２サイクル以降に本剤３７５ｍｇ／ｍ２を全量として２５０ｍＬに調製（希釈濃度は１～４ｍｇ／ｍＬ）して９０分間で投与した。なお、本剤投与時は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第２サイクルに本剤を９０分間で投与した時のＧｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現率は、０％（０／３０例）であった。副次評価項目であるろ胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の奏効率（９５％信頼区間）は、それぞれ１００％（６３．１％、１００％）（８／８例）、９１．７％（７３．０％、９９．０％）（２２／２４例）であった。安全性評価症例３２例中、副作用は９０．６％に認められ、主な副作用は、高血圧（１５．６％）、そう痒症（１５．６％）であった。主な臨床検査値異常は、好中球数減少（７８．１％、１，０００／μＬ未満の好中球減少７８．１％）、白血球数減少（６８．８％、２，０００／μＬ未満の白血球減少６８．８％）、発熱性好中球減少症（１５．６％）であった。（３）海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＰＲＩＭＡ試験）未治療のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）、Ｒ‐ＣＶＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＦＣＭレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及びミトキサントロン塩酸塩の併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者に本剤維持療法（３７５ｍｇ／ｍ２を８週間隔で最大１２回投与）又は無治療観察を実施した。全解析対象集団は１，１９３例であった。［７．５、７．７参照］８８１例にＲ‐ＣＨＯＰレジメン、２６８例にＲ‐ＣＶＰレジメン、４４例にＲ‐ＦＣＭレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率（９５％信頼区間）は、それぞれ９２．８％（９０．９％、９４．５％）、８４．７％（７９．８％、８８．８％）、７５．０％（５９．７％、８６．８％）であった。維持療法について、治験責任医師判定によるＰＦＳの結果は次のとおりであった。表１７‐６治験責任医師判定によるＰＦＳ（２００９年１月１４日データカットオフ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－維持療法群（ｎ＝５０５）無治療観察群（ｎ＝５１３）中央値（９５％信頼区間）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（３４．５ヵ月、ＮＥ）ハザード比（９５％信頼区間）０．５０（０．３９、０．６４）ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）ｐ＜０．０００１ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析ＮＥ（ｎｏｔｅｓｔｉｍａｂｌｅ：評価不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐１ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２００９年１月１４日データカットオフ）＜＜図省略＞＞Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン、Ｒ‐ＣＶＰレジメン又はＲ‐ＦＣＭレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例１，１９３例において、重篤な副作用は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（８８１例）で１６．７％、Ｒ‐ＣＶＰレジメン（２６８例）で１４．９％、Ｒ‐ＦＣＭレジメン（４４例）で２９．５％に認められ、主に発熱性好中球減少症（２．１％）、薬物過敏症（１．２％）、肺炎（１．２％）、発熱（０．９％）、好中球減少症（０．８％）、注入に伴う反応（０．６％）及び便秘（０．６％）であった。維持療法群の安全性評価症例５０１例において、重篤な副作用、Ｇｒａｄｅ３以上の副作用又は本剤との因果関係が否定できないＧｒａｄｅ２以上の感染症のいずれかが２９．３％に認められ、主に気管支炎（５．２％）、好中球減少症（３．４％）、上気道感染（３．４％）、副鼻腔炎（２．２％）、白血球減少症（１．６％）、口腔ヘルペス（１．４％）、尿路感染（１．４％）、感染（１．２％）及び肺炎（１．２％）であった。（４）海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＥＯＲＴＣ２０９８１試験）再発又は難治性のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、ＣＨＯＰレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法を実施した。全解析対象集団は４６５例であった。［７．５、７．７参照］２３１例にＣＨＯＰレジメン、２３４例にＲ‐ＣＨＯＰレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率は、それぞれ７４．０％（９５％信頼区間６７．９％、７９．６％）、８７．２％（９５％信頼区間８２．２％、９１．２％）であった。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンで奏効率が有意に高かった（ｐ＝０．０００３、カイ二乗検定）。Ｒ‐ＣＨＯＰレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例２３４例において、副作用は９７．９％に認められた。ＣＨＯＰレジメンと比較してＲ‐ＣＨＯＰレジメンで発現頻度が５％以上高かった副作用は、脱毛症（４５．３％）、便秘（２６．９％）、過敏症（１７．５％）及び悪寒（７．７％）であった。維持療法又は無治療観察時の安全性評価症例３３２例において、副作用は維持療法群（１６６例）の７３．５％で認められた。無治療観察群と比較し維持療法群で発現頻度が５％以上高かった副作用は、無力症（２５．３％）、関節痛（９．０％）、咳嗽（７．８％）、口内炎（７．８％）及び上気道感染（６．０％）であった。（５）海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＲＡＴＥ試験）未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）に、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はＲ‐ＣＶＰレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）による寛解導入療法を実施した。第１サイクルは本剤の希釈濃度を１～４ｍｇ／ｍＬとして投与し、第１サイクルにおいて、Ｇｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＮＣＩ‐ＣＴＣＡＥによる）が認められず、初回投与時に、併用化学療法に含まれる以外の副腎皮質ホルモン剤を前投薬として用いていない場合で、かつ投与前の末梢血リンパ球数が５，０００／μＬを超えない場合は、第２サイクル以降に本剤（希釈濃度は１～４ｍｇ／ｍＬ）を９０分間で投与した。なお、９０分間投与時は、Ｒ‐ＣＨＯＰレジメン又はＲ‐ＣＶＰレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第２サイクルに本剤を９０分間で投与した時のＧｒａｄｅ３又は４のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現率（９５％信頼区間）は、１．１％（０．３％、２．８％）（４／３６３例）であった。安全性評価症例４２５例中、副作用は５１．８％に認められ、主な副作用は、疲労（１２．０％）、悪心（９．９％）、悪寒（６．６％）、そう痒症（５．４％）であった。〈慢性リンパ性白血病〉１７．１．３他の抗悪性腫瘍剤との併用療法（１）国内臨床第ＩＩ相試験（ＩＤＥＣ‐Ｃ２Ｂ８‐ＣＬ１試験）未治療のＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病患者に、ＦＣＲレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された７例であった。治験期間中の全奏効率（９５％信頼区間）は７１．４％（２９．０％、９６．３％）であった。安全性評価症例７例において、副作用は全例に認められ、主な副作用は悪心（２８．６％）、発熱（２８．６％）、鼻咽頭炎（２８．６％）、低血圧（２８．６％）、低酸素症（２８．６％）、斑状丘疹状皮疹（２８．６％）であった。臨床検査値異常は白血球数減少（８５．７％、２，０００／μＬ未満の白血球減少８５．７％）、好中球数減少（８５．７％、１，０００／μＬ未満の好中球減少８５．７％）、血小板数減少（８５．７％）、ヘモグロビン減少（７１．４％）、赤血球数減少（４２．９％）等であった。（２）海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＣＬＬ８試験）未治療のＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病患者に、ＦＣレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）又はＦＣＲレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は８１０例であった。主要評価項目である治験責任医師判定によるＰＦＳの結果は次のとおりであった。表１７‐７治験責任医師判定によるＰＦＳ（２００７年７月４日データカットオフ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＣレジメン群（ｎ＝４０７）ＦＣＲレジメン群（ｎ＝４０３）中央値（９５％信頼区間）９８１日（８３５日、１，０６９日）１，２１２日（１，０９８日、ＮＥ）ハザード比（９５％信頼区間）０．５６（０．４３、０．７２）ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）（有意水準両側０．０１６）ｐ＜０．０００１ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析ＮＥ（ｎｏｔｅｓｔｉｍａｂｌｅ：評価不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐２ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２００７年７月４日データカットオフ）＜＜図省略＞＞安全性評価症例８００例において、Ｇｒａｄｅ３又は４の副作用はＦＣＲレジメン群（４０２例）の７０．９％に認められた。ＦＣレジメン群（３９８例）と比較してＦＣＲレジメン群で発現頻度が２％以上高かったＧｒａｄｅ３又は４の副作用は、好中球減少症（３０．３％）、白血球減少症（２３．１％）、発熱性好中球減少症（９．０％）であった。（３）海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＲＥＡＣＨ試験）再発又は難治性のＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病患者に、ＦＣレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）又はＦＣＲレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は５５２例であった。主要評価項目である治験責任医師判定によるＰＦＳの結果は次のとおりであった。表１７‐８治験責任医師判定によるＰＦＳ（２００８年７月２３日データカットオフ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＣレジメン群（ｎ＝２７６）ＦＣＲレジメン群（ｎ＝２７６）中央値（９５％信頼区間）６２７日（５５０日、７３１日）９３２日（７９２日、１，１６１日）ハザード比（９５％信頼区間）０．６５（０．５１、０．８２）ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）（有意水準両側０．０４５）ｐ＝０．０００２ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐３ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２００８年７月２３日データカットオフ）＜＜図省略＞＞安全性評価症例５４６例において、副作用はＦＣＲレジメン群（２７４例）の９５．６％に認められた。ＦＣレジメン群（２７２例）と比較してＦＣＲレジメン群で発現頻度が３％以上高かった副作用は、悪心（３８．７％）、発熱（２０．１％）、悪寒（１５．０％）、下痢（９．９％）、便秘（９．９％）、低血圧（７．３％）、食欲減退（７．３％）、そう痒症（５．８％）、蕁麻疹（４．４％）であった。〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎〉１７．１．４海外臨床第ＩＩＩ相試験多発血管炎性肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎の初発例又は再発例を対象として、「大量副腎皮質ホルモン剤注４）と本剤３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与する併用療法」（リツキシマブ群）と「大量副腎皮質ホルモン剤注４）とシクロホスファミド水和物の併用療法」（シクロホスファミド群）との非劣性第ＩＩＩ相試験における有効性は次のとおりであった。注４）静注メチルプレドニゾロン（１，０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日）を１～３回投与。また、両群ともに経口プレドニゾン（１ｍｇ／ｋｇ／日、国内未承認）を連日投与し、寛解例においては適宜減量することと設定された。表１７‐９－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（ｎ＝９９）シクロホスファミド群（ｎ＝９８）２群間の有効率の差（リツキシマブ群－シクロホスファミド群）完全寛解率注５）（９５％信頼区間）６４％（５４％、７３％）５３％（４３％、６３％）１１％注６）（－３％、２４％）注５）治療開始から６ヵ月後のＢＶＡＳ／ＷＧスコアが０となり、さらに併用する経口プレドニゾン（国内未承認）の投与を中止できた場合と定義した。注６）下限値が非劣性マージンとして設定した－２０％を上回っており（－３％＞－２０％）、非劣性が示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈難治性のネフローゼ症候群〉１７．１．５国内臨床第ＩＩＩ相試験１８歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した３歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２（最大量５００ｍｇ／回）（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を１週間間隔で４回投与注７）した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性（中間解析時）は次のとおりであった。注７）本剤又はプラセボの初回投与時の注入速度は、最初の１時間は２５ｍｇ／時とし、次の１時間は１００ｍｇ／時、その後は最大２００ｍｇ／時として投与した。また、２回目以降の注入開始速度は、初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、１００ｍｇ／時まで上げて開始した。［７．３参照］表１７‐１０－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（２１例）プラセボ群（２１例）無再発期間注８）（９５％信頼区間）２３４日（１７０日、３５８日）１００日（７６日、１５６日）ハザード比（９５％信頼区間）０．１９１７（０．０７２８、０．５０４３）ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）ｐ＝０．０００１５ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析注８）登録割付日から初回再発を確認するまでの期間と定義した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐４無再発期間（リツキシマブ群２１例、プラセボ群２１例）＜＜図省略＞＞安全性評価症例５４例中、副作用は全例に認められ、主な副作用は上気道感染等の感染症（９０．７％）、結膜炎（２２．２％）、血圧上昇（２２．２％）であり、主な臨床検査値異常は、ＣＲＰ上昇（４０．７％）、ＡＬＴ上昇（２５．９％）、好酸球増多（２０．４％）であった。またｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは６３．０％に認められた。〈全身性強皮症〉１７．１．６国内臨床第ＩＩ相試験ｍＲＳＳによる皮膚硬化の重症度が２（ｍｏｄｅｒａｔｅ）以上の全身性強皮症患者（％ＶＣ６０％未満又は％ＤＬｃｏ４０％未満の十分な呼吸機能上の予備能のない患者、肺高血圧症を合併する患者、腎クリーゼ等の全身性強皮症に伴う重篤な合併症を有する患者、著しい心疾患等を有する患者は除外）を対象に、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を１週間間隔で４回投与（第１クール）し注９）、２４週間後に両群共に本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与（第２クール）した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験注１０）、注１１）において、有効性の主要評価項目である投与２４週時のｍＲＳＳのベースラインからの変化量は次のとおりであった。注９）アザチオプリン等の免疫抑制剤の併用、１０ｍｇ／日以上の経口副腎皮質ステロイド剤の併用は禁止注１０）第１クールはプラセボ対照、無作為化、二重盲検、第２クールは単群、非盲検。注１１）罹病期間の中央値：５２ヵ月（範囲：０～２６８ヵ月）。表１７‐１１ｍＲＳＳによる皮膚硬化のベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群プラセボ群ベースライン１４．４±３．７（２８）１５．７±５．５（２６）投与２４週時８．３±４．０（２７）１８．２±８．７（２２）ベースラインからの変化量注１２）－６．３±０．９２．１±０．９プラセボ群との差注１２）［９５％信頼区間］ｐ値注１２）、注１３）－８．４［－１１．０、－５．９］＜０．００１／ｆｕｌｌａｎａｌｙｓｉｓｓｅｔ解析ｍＲＳＳ（ｍｏｄｉｆｉｅｄＲｏｄｎａｎＴｏｔａｌＳｋｉｎＴｈｉｃｋｎｅｓｓＳｃｏｒｅ）平均値±標準偏差（例数）、ベースラインからの変化量：最小二乗平均値±標準誤差注１２）投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースライン値、罹患期間（６年以内／超）及び間質性肺炎合併（有／無）を共変量とし、時点間の共分散構造に無構造を仮定したＭＭＲＭ（ＭｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔＭｏｄｅｌｆｏｒＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓ：反復測定混合効果モデル解析）注１３）有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第１クールの安全性評価症例２８例中、副作用は２１例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（３９．３％）、ＣＲＰ上昇（１０．７％）、好中球数減少（１０．７％）、白血球数減少（１０．７％）であった。第２クールのリツキシマブ群の安全性評価症例２６例中、副作用は１４例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（４２．３％）であった。第１クールのプラセボ群で第２クールに本剤を投与した安全性評価症例２０例中、副作用は１２例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（４０．０％）であった。またｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは１例に認められた。〈難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉１７．１．７国内臨床第ＩＩ相試験経口プレドニゾロン治療中に、再燃注１４）のため経口プレドニゾロン１０ｍｇ／日への減量が困難な難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡の患者注１５）に、プレドニゾロン併用下注１６）で本剤１回１，０００ｍｇを２週間間隔で２回投与した非盲検非対照試験において、有効性の主要評価項目である、本剤投与開始２４週時に完全寛解又は部分寛解注１７）を達成した被験者の割合（寛解率）は次のとおりであった。注１４）病勢が一旦コントロールされた患者で、次のいずれかの条件を満たす場合：ａ）月に３つ以上の新生病変を認め、かつ１週間以内に自然消退しない、ｂ）既存病変の拡大を認める。注１５）組み入れられた患者のＰＤＡＩ（ＰｅｍｐｈｉｇｕｓＤｉｓｅａｓｅＡｒｅａＩｎｄｅｘ）スコア（平均値±標準偏差）は、１１．７±７．７であった。注１６）併用するプレドニゾロンについては、本剤の最終投与２週後から初期投与量に応じた規定の減量スケジュールに従い漸減し、本剤投与開始１６週後の時点で１０ｍｇ／日を目指した。注１７）完全寛解：プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日及び最低限の併用療法による治療下で、天疱瘡による水疱注１８）又は新たな紅斑注１９）を認めない状態（ＰＤＡＩスコアが０点）を８週間持続した場合。注１８）水疱の新生数、米粒大以上の水疱を数えるものとする。注１９）紅斑は、上皮化した部分や炎症後の色素沈着は含まず、米粒大以上のものを数えるものとする。部分寛解：プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日及び最低限の併用療法による治療を８週間継続中に、プレドニゾロンを増量することなく、無治療又はステロイド外用剤等で１週間以内に治癒する一過性の病変のみの発現を認めた場合。表１７‐１２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（２０例）投与２４週時の寛解率注２０）（９５％信頼区間）７５．０％（５０．９％、９１．３％）ｆｕｌｌａｎａｌｙｓｉｓｓｅｔ解析Ｃｌｏｐｐｅｒ‐Ｐｅａｒｓｏｎ法により信頼区間を算出注２０）投与２４週時より前に試験を中止した被験者は無効と取り扱われた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２０例中、副作用は２５．０％に認められ、発現した副作用は動悸（５．０％）、発熱（５．０％）、低γグロブリン血症（５．０％）、肺炎（５．０％）であった。臨床検査値異常は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加（５．０％）、免疫グロブリン減少（５．０％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは５．０％に認められた。１７．１．８海外臨床第ＩＩＩ相試験（ＰＥＭＰＨＩＸ試験）プレドニゾン（国内未承認）６０～１２０ｍｇ／日又は１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ／日相当量の経口ステロイド投与を必要とする、中等症から重症の尋常性天疱瘡患者注２１）を対象として、経口ステロイド併用下注２２）で、「本剤注２３）＋ミコフェノール酸モフェチルプラセボの併用療法」（リツキシマブ群）と「本剤プラセボ注２３）＋ミコフェノール酸モフェチル（国内未承認）の併用療法」（ミコフェノール酸モフェチル群）を比較した二重盲検実薬対照比較試験において、有効性の主要評価項目である、本剤投与開始５２週までに治療失敗に該当せず完全寛解持続注２４）を達成した被験者の割合（完全寛解持続達成率）は次のとおりであった。注２１）組み入れられた患者のＰＤＡＩスコア（平均値±標準偏差）は、２４．３６±１６．６７であった。注２２）両群ともに治療開始時より６０ｍｇ又は８０ｍｇの経口プレドニゾン（国内未承認）相当量の経口ステロイドを併用し、投与開始２４週までに計画的に漸減させ投与終了すると設定された。注２３）本剤（１回１，０００ｍｇ）又はプラセボを２週間間隔で２回投与（１クール）し、２４週後に２週間間隔で２回投与（２クール）した。注２４）ＰＤＡＩスコア０点かつプレドニゾン（国内未承認）０ｍｇ／日が１６週間以上継続した場合と定義した。表１７‐１３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（６２例）ミコフェノール酸モフェチル群（６３例）投与開始５２週までの完全寛解持続達成率注２５）４０．３％９．５％ミコフェノール酸モフェチル群との差注２６）（９５％信頼区間）ｐ値注２７）３０．８０％（１４．７０％、４５．１５％）ｐ＜０．０００１ｍｏｄｉｆｉｅｄｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ解析注２８）注２５）例数、欠測について：試験中止までに完全寛解持続の定義を満たさなかった被験者は無効と取り扱われた。注２６）罹患期間（スクリーニング前１年以内／１年以上）及び地理的地域（北アメリカ〔カナダ及び米国〕／北アメリカ以外の地域）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定注２７）有意水準両側５％、罹患期間（スクリーニング前１年以内／１年以上）及び地理的地域（北アメリカ〔カナダ及び米国〕／北アメリカ以外の地域）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定注２８）遠隔診療にて試験に参加した１０例を除外した解析対象集団。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例１３５例中、リツキシマブ群６７例では、副作用は４７．８％に認められ、主な副作用は頭痛（６．０％）、上気道感染（４．５％）、疲労（４．５％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは２０．９％に認められた。〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉１７．１．９国内臨床第ＩＩ／ＩＩＩ相試験抗アクアポリン４抗体陽性（過去に陽性だった患者を含む）の視神経脊髄炎又は視神経脊髄炎スペクトラム障害の患者を対象に、経口プレドニゾロン併用下注２９）で、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を１週間間隔で４回投与し、２４週後及び４８週後に維持治療として本剤１回量１，０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を２週間間隔で２回投与した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性は次のとおりであった。注２９）両群ともにスクリーニング時に服用している経口ステロイド量に相当する経口プレドニゾロンを併用し、投与８週後から１ヵ月毎に１０％ずつ減量し、最小２ｍｇ／日まで漸減すると設定した。表１７‐１４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リツキシマブ群（１９例）プラセボ群（１９例）７２週時点の累積無再発率１００％６３．２％再発までの週数（平均値±標準偏差）ＮＥ３８．４±１９．６ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）ｐ＝０．００５８ｆｕｌｌａｎａｌｙｓｉｓｓｅｔ解析ＮＥ（ｎｏｔｅｓｔｉｍａｂｌｅ：評価不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐５無再発期間（リツキシマブ群１９例、プラセボ群１９例）＜＜図省略＞＞安全性評価症例１９例中、副作用は８９．５％に認められ、主な副作用は上咽頭炎（２６．３％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは３６．８％に認められた。〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制〉１７．１．１０国内一般臨床試験ＡＢＯ血液型不適合腎移植前の脱感作療法注３０）で、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を移植術１４日前及び１日前に投与した後に移植が行われた適格症例１７例の有効性は次のとおりであった。注３０）移植２８日前からミコフェノール酸モフェチル及び副腎皮質ホルモン剤を投与した。移植１日前からシクロスポリンまたは移植２日前からタクロリムスを投与した。血漿交換は移植前に最大４回実施した。表１７‐１５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数移植４週後の抗Ａ抗Ｂ抗体関連型拒絶反応無発現率注３１）（９５％信頼区間）移植４８週後の腎生着率（９５％信頼区間）移植４８週後の生存率（９５％信頼区間）１７１００％（８０．５％、１００％）１００％（８０．５％、１００％）１００％（８０．５％、１００％）ｐｅｒｐｒｏｔｏｃｏｌｓｅｔ解析注３１）抗Ａ抗Ｂ血液型抗体価の上昇、抗体関連型拒絶反応に関連すると考えられる臨床症状、徴候又は検査・画像診断所見、及び腎生検によるＢａｎｆｆ分類２００７の抗体関連型拒絶反応の全てを認めた場合に抗Ａ抗Ｂ抗体関連型拒絶反応発現とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２０例中、副作用は９０．０％に認められた。主な副作用は、発熱（４０．０％）、サイトメガロウイルス感染（２５．０％）であった。主な臨床検査値異常は、免疫グロブリンＭ減少（８５．０％）、免疫グロブリンＧ減少（８５．０％）、白血球減少（６０．０％、２，０００／μＬ未満の白血球減少１５．０％）、免疫グロブリンＡ減少（５５．０％）、好中球減少（４０．０％、１，０００／μＬ未満の好中球減少２５．０％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは６５．０％に認められた。１７．１．１１国内臨床第ＩＩＩ相試験抗体関連型拒絶反応の抑制として、抗ドナー抗体陽性、抗ＨＬＡ抗体陽性の生体腎移植前の脱感作療法注３２）で、本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を移植術１４日前及び１日前に２回投与、又は本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を移植術１４日前に１回投与した後に移植が行われた非盲検非対照試験での有効性は次のとおりであった。注３２）移植１４日前からミコフェノール酸モフェチル及び副腎皮質ホルモン剤を投与した。移植２８日前から移植７日前までにタクロリムスの投与を開始した。血漿交換は移植前に最大４回実施可能とした。表１７‐１６－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数移植２４週後時点の腎生着率注３３）（９５％信用区間）移植４８週後の抗体関連型拒絶反応無発現率注３４）（９５％信頼区間）移植４８週後の腎生着率（９５％信頼区間）移植４８週後の生存率（９５％信頼区間）２４９０．８％注３５）（８１．３％、９５．６％）８１．８％注３６）（５９．７％、９４．８％）９１．７％注３７）（７３．０％、９９．０％）１００％（８５．８％、１００％）ｆｕｌｌａｎａｌｙｓｉｓｓｅｔ解析注３３）既報から推定される移植６ヵ月後時点の腎生着率をもとに事前分布としてＢｅｔａ（３８、５）を設定し、本治験の移植２４週後時点の腎生着の成績（２４例中、腎移植未実施の２例を除く２２例で達成）で事前分布を更新し推定した事後分布の最頻値。注３４）Ｂａｎｆｆ分類２０１７により診断した。注３５）既報の９５％信頼区間下限である７４．９％を下回る事後確率が０．１％であり、事前に規定された事後確率の閾値である５％を下回った。注３６）腎移植未実施の２例を除いた２２例を解析対象とした。注３７）腎移植未実施の２例は非生着として解析した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２４例中、副作用は７５．０％に認められた。主な副作用は、尿路感染（２５．０％）、下痢（１６．７％）、嘔吐（１２．５％）、貧血（１２．５％）であり、主な臨床検査値異常は、白血球数減少（１６．７％）、サイトメガロウイルス検査陽性（１２．５％）、好中球数減少（８．３％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは２０．８％に認められた。１７．１．１２国内特定臨床研究肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植における抗ドナー抗体陽性、抗ＨＬＡ抗体陽性患者を対象とした臨床研究において、肝移植、心移植、膵腎同時移植の患者９例が登録され、本剤３７５ｍｇ／ｍ２注３８）、５００ｍｇ／回を１回注３８）、又は本剤５００ｍｇ／回と１５０ｍｇ／回注３８）を２回、免疫抑制剤等と併用して投与する脱感作療法を実施した場合、移植を実施せず評価不能の１例と移植待機中のため移植を実施しなかった１例を除く７例（７７．８％）で、移植後の６ヵ月間に抗体関連型拒絶反応を認めなかった。なお、移植待機中のため移植を実施しなかった１例では、抗ＨＬＡ抗体の低下を認めた。９例中、副作用は６６．７％に認められた。主な副作用は、サイトメガロウイルス血症（４４．４％）、白血球数減少（２２．２％）、尿路感染症（２２．２％）であった。注３８）承認用量は３７５ｍｇ／ｍ２である。１７．１．１３国内使用実態調査ＡＢＯ血液型不適合肝移植成人患者３３例において、移植前に本剤３７５ｍｇ／ｍ２注３９）、５００ｍｇ／回注３９）、３００ｍｇ／回注３９）又は１００ｍｇ／回注３９）を、１回又は２回投与した１年時点の抗体関連型拒絶反応無発現率は９１％、１年時点の生存率は８２％であった。また、国内のＡＢＯ血液型不適合肝移植小児患者４例では、移植前に本剤３７５ｍｇ／ｍ２を１回又は１００ｍｇ／ｍ２注３９）を２回投与し、観察期間注４０）における抗体関連型拒絶反応無発現率及び生存率はそれぞれ１００％であった。安全性評価症例３７例中、副作用は５１．４％に認められた。主な副作用は、ＣＭＶアンチゲネミア陽性（２９．７％）、発熱（１６．２％）、細菌感染症（１６．２％）、ほてり（８．１％）、全身倦怠感（虚脱感、無力感）（８．１％）、血小板減少（８．１％）、ウイルス感染症（８．１％）であった。注３９）承認用量は３７５ｍｇ／ｍ２である。注４０）観察期間の中央値４７７．５日（範囲：２８３～６１７日）１７．１．１４国内使用実態調査移植前に抗ドナー抗体を認めた肝移植成人患者４５例及び小児患者２例において、移植前に本剤２８７±１５９ｍｇ（３７５ｍｇ／ｍ２注４１）、１００ｍｇ／ｍ２注４１）、５０ｍｇ／ｍ２注４１）、５００ｍｇ／回注４１）、３００ｍｇ／回注４１））を免疫抑制剤等と併用して投与した脱感作療法を実施し、抗体関連型拒絶反応が１３％で認められ、１ヵ月後、３ヵ月後、１２ヵ月後の累積抗体関連型拒絶反応発現率は、１１％、１３％、１３％であった。成人４５例における１年後、３年後、５年後の生着率が８５％、８３％、８３％であり、１年後、３年後、５年後の生存率が８１％、７７％、７４％であった。小児２例で廃絶、死亡は認めなかった。成人４５例において、移植前に１０例、移植後に２４例に有害事象を認め、移植前の主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎであり、移植後の主な副作用は、サイトメガロウイルス血症、尿路感染症、サイトメガロウイルス感染症、白血球数減少（好中球数減少）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは成人患者の４．４％に認められた。注４１）承認用量は３７５ｍｇ／ｍ２である。〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の治療〉１７．１．１５国内臨床第ＩＩＩ相試験腎移植後の抗体関連型拒絶反応に対して本剤１回量３７５ｍｇ／ｍ２を１回又は２回投与を含む治療注４２）を実施した非盲検非対照試験での有効性は次のとおりであった。注４２）ステロイドパルス療法後に本剤を投与。血漿交換は本剤投与前に最大２回実施可能とした。表１７‐１７－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数本剤投与１ヵ月後の血清クレアチニン値の改善率注４３）（９５％信頼区間）２５７６．０％（５４．９％、９０．６％）ｆｕｌｌａｎａｌｙｓｉｓｓｅｔ解析注４３）本剤投与１ヵ月後の血清クレアチニン値が、抗体関連型拒絶反応治療開始時の血清クレアチニン値（最悪値）以下となった被験者の割合を算出。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２８例中、副作用は５７．１％に認められた。主な副作用は、口腔咽頭不快感（２５．０％）、上咽頭炎（１０．７％）であり、臨床検査値異常は、血圧低下（３．６％）、血中アルカリホスファターゼ増加（３．６％）、白血球数減少（３．６％）、好中球数減少（３．６％）であった。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは３２．１％に認められた。１７．１．１６国内特定臨床研究肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植後に抗体関連型拒絶反応と診断された患者を対象とした臨床研究において、肝移植、心移植、肺移植の患者５例が登録され、本剤３７５ｍｇ／ｍ２注４４）、６００ｍｇ／回注４４）、６６０ｍｇ／回注４４）を１回、免疫抑制剤等と併用して投与した場合、移植後の６ヵ月間において、抗体の陰性化と臨床所見の改善を認めた患者が１例（２０％）、抗体の増加と臨床症状の悪化を認めなかった患者が３例（６０％）、短期的に臨床所見の改善を認めたが、抗体関連型拒絶反応が再発した患者が１例（２０％）であった。５例中、副作用は６０．０％に認められた。主な副作用は、サイトメガロウイルス血症（４０．０％）であった。注４４）承認用量は３７５ｍｇ／ｍ２である。１７．１．１７国内使用実態調査肝移植において、成人８例に本剤５０ｍｇ／ｍ２から３２３ｍｇ／ｍ２注４５）を１回又は１３２ｍｇ／ｍ２注４５）を２回、小児５例に本剤５０ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２注４５）を１回又は２回投与し成人４例と小児２例で抗体関連型拒絶反応の改善を認め、成人４例と小児４例で生存（期間１２日から７３４３日）を認めた。心移植において、成人３例に本剤３７２ｍｇ／ｍ２注４５）を１回、３６８ｍｇ／ｍ２又は３８３ｍｇ／ｍ２注４５）を２回投与し、小児１例に３７５ｍｇ／ｍ２注４５）を１回投与し、４例で５件の抗体関連型拒絶反応の改善を認め、４例で生着（期間１２１日から４５９９日）、３例で生存（期間１２１日から４５９９日）を認めた。肺移植において、成人１３例に本剤３４８ｍｇ／ｍ２から３７７ｍｇ／ｍ２注４５）を１回又は２回、小児１例に３７５ｍｇ／ｍ２注４５）を１回投与し、治療３ヵ月以内の改善を８例で認め、３例で生着（期間２７日から１７２７日）、４例で生存（期間２７日から１７２７日）を認めた。膵移植において、成人４例に本剤５０ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／回注４５）を１回投与し、１例で生着（期間４５日から１２８４日）、４例で生存（期間１１１４日から２９６６日）を認めた。副作用は、肝移植の４６．２％、心移植の７５．０％、肺移植の５７．１％、膵移植の５０．０％で認め、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ、感染症、サイトメガロウイルス検査陽性、血小板数減少、血中ビリルビン増加、白血球数減少、好中球数減少、肺炎、貧血等であった。注４５）承認用量は３７５ｍｇ／ｍ２である。