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アービタックス注射液１００ｍｇ
| 一般名 | セツキシマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291415A1021 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍｇ２０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 20968.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．ＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、ＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。２）．頭頸部癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉術後補助療法としての本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
１週間間隔投与の場合：通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は４００ｍｇ／㎡（体表面積）を２時間かけて、２回目以降は２５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１時間かけて１週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。２週間間隔投与の場合：通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、５００ｍｇ／㎡（体表面積）を２時間かけて２週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤投与時にあらわれることがあるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるため、本剤の投与前に抗ヒスタミン剤の前投薬を行うこと（さらに、本剤投与前に副腎皮質ホルモン剤を投与すると、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが軽減されることがある）〔１．２、７．２、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。７．２．〈効能共通〉重度＜Ｇｒａｄｅ３以上＞ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、再投与しないこと。軽度～中等度＜Ｇｒａｄｅ１－２＞ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、投与速度を減速し、その後の全ての投与においても減速した投与速度で投与すること。投与速度を減速した後に再度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、直ちに投与を中止し、再投与しないこと〔１．２、７．１、７．４、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。７．３．〈効能共通〉重度（Ｇｒａｄｅ３以上）の皮膚症状が発現した場合には、次に従い本剤の用量を調節すること〔８．５、１１．１．２参照〕。［用量調節の目安］１）．〈効能共通〉初回発現時：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜初回発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用の場合２００ｍｇ／㎡で投与継続。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜初回発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用以外の場合２５０ｍｇ／㎡で投与継続。③．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜初回発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、２週間間隔投与の場合５００ｍｇ／㎡で投与継続。④．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜初回発現時＞：投与延期し、投与延期後回復しない場合、投与中止。２）．〈効能共通〉２回目の発現時：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜２回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用の場合１５０ｍｇ／㎡で投与継続。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜２回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用以外の場合２００ｍｇ／㎡で投与継続。③．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜２回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、２週間間隔投与の場合４００ｍｇ／㎡で投与継続。④．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜２回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後回復しない場合、投与中止。３）．〈効能共通〉３回目の発現時：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜３回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用の場合投与中止。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜３回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、１週間間隔投与で放射線療法との併用以外の場合１５０ｍｇ／㎡で投与継続。③．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜３回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後Ｇｒａｄｅ２以下に回復した場合、２週間間隔投与の場合３００ｍｇ／㎡で投与継続。④．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜３回目の発現時＞：投与延期し、投与延期後回復しない場合、投与中止。４）．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の皮膚症状＜４回目の発現時＞：投与中止。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる。７．４．〈効能共通〉本剤の投与時には、１０ｍｇ／分以下の投与速度で静脈内注射すること〔７．２参照〕。７．５．〈ＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉オキサリプラチン及びフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効となった患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物との併用において、本剤の上乗せによる延命効果は検証されていない〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。７．６．〈ＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤と放射線療法との併用における有効性及び安全性は確立していない。７．７．〈頭頸部癌〉本剤は、放射線療法又は他の抗悪性腫瘍剤と併用すること〔１７．１．６－１７．１．９参照〕。７．８．〈頭頸部癌〉頭頸部癌で２週間間隔投与の場合、放射線療法との併用における有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現し、死亡に至る例が報告されている。症状としては、気管支痙攣、蕁麻疹、低血圧、意識消失、ショックがあらわれ、心筋梗塞、心停止も報告されており、これらの症状は本剤の初回投与中又は投与終了後１時間以内に観察されているが、投与数時間後又は２回目以降の本剤投与でも発現することがあるので、患者の状態を十分に確認しながら慎重に投与すること。また、重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、本剤の投与を直ちに中止し、再投与しないこと〔７．１、７．２、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。２回目以降の本剤投与時に初めて重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分に注意し、本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１時間は観察（バイタルサインをモニターするなど）期間を設けること〔１．２、７．１、７．２、８．２、１１．１．１参照〕。８．２．抗ヒスタミン剤の前投薬を行った患者においても、重度のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現したとの報告があるので、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．１、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。８．３．低マグネシウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症が発現することが報告されており、また、心不全等の心臓障害の発現も報告されているので、治療開始前、治療中及び治療終了後は血清中電解質（マグネシウム、カリウム及びカルシウム）をモニタリングすること〔１１．１．５参照〕。８．４．本剤は、セルバンク調製工程においてウシ血清由来のリポたん白質を使用している。このウシ血清由来成分は、厳重な食餌管理下で飼育され、米国農務省により健康であると確認された米国産ウシ由来であり、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）回避のための欧州連合（ＥＵ）基準に適合している。ただし、本剤にはリポたん白質は含まれていない。他の医薬品と同様に、本剤の投与によりＴＳＥがヒトに伝播したとの報告はない。このことから、本剤によるＴＳＥ伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、理論的リスクは完全には否定し得ないため、その旨を患者に説明することを考慮すること〔３．１参照〕。８．５．重度皮膚症状があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること〔７．３、１１．１．２参照〕。８．６．本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているセツキシマブサロタロカンナトリウム（遺伝子組換え）との取り違えに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患の既往歴のある患者：間質性肺疾患を増悪させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．心疾患のある患者又はその既往歴のある患者：本剤による治療を開始するにあたっては、患者の冠動脈疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の既往歴に注意すること（心疾患を増悪させるおそれがある）。また、本剤と放射線療法を併用した頭頸部扁平上皮癌患者に対する海外臨床試験において、心肺停止及び突然死が報告されている〔１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中、適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルの胚・胎仔発生への影響に関する試験において、流産及び胎仔死亡の発現頻度の上昇がみられた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトＩｇＧ１はヒト乳汁中に排出される）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、点滴バッグ等を用い日局生理食塩液で希釈してあるいは希釈せずに投与すること。１４．１．２．他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注はしないこと。１４．１．３．本剤は、振とうしないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与終了後は、本剤と同じ投与速度でラインを日局生理食塩液にてフラッシュすること。１４．２．２．開封後は速やかに使用すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（０．８％）：気管支痙攣、蕁麻疹、低血圧、意識消失又はショックを症状としたアナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。なお、本剤によるアナフィラキシーの発生機序の一つとして、本剤に含まれるＧａｌａｃｔｏｓｅ－α－１，３－ｇａｌａｃｔｏｓｅ（α－ｇａｌ）に対するＩｇＥ抗体を介した機序が報告されており、赤肉に対するアレルギー歴（牛肉に対するアレルギー歴等）やマダニ咬傷歴のある患者では、α－ｇａｌに対するＩｇＥ抗体が検出されることが報告されている。そのうち、牛肉に対するアレルギー歴のある患者で、本剤によるアナフィラキシーが認められたとの報告がある〔１．２、７．１、７．２、８．１、８．２参照〕。１１．１．２．重度の皮膚症状（１８．８％）：主にざ瘡様皮疹、皮膚乾燥及び皮膚亀裂、続発炎症性症状及び続発感染性症状（眼瞼炎、口唇炎、蜂巣炎、嚢胞）等があらわれることがあり、重度皮膚症状（主にざ瘡様皮疹）発現後に、切開排膿を要する膿瘍、壊死性筋膜炎や黄色ブドウ球菌敗血症等を合併した例が報告されているので、重度の皮膚症状が認められた場合には、本剤の投与量を調節するとともに、続発する炎症性又は感染性の症状の発現に十分注意し、これらの症状に対する適切な治療を行うこと〔７．３、８．５参照〕。１１．１．３．間質性肺疾患（０．２％）：咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状や発熱が急激にあらわれた場合、あるいは胸部Ｘ線等の検査で異常が認められた場合など、間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。１１．１．４．心不全（頻度不明）〔９．１．２参照〕。１１．１．５．低マグネシウム血症（８．２％）：ＱＴ延長、痙攣、しびれ、全身倦怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがある。なお、低マグネシウム血症に起因した、低カルシウム血症、低カリウム血症等の電解質異常を伴う場合には、特に症状が重篤化することがあるので注意すること（電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質補充等の適切な処置を行うこと）〔８．３参照〕。１１．１．６．重度の下痢（２．２％）：重度下痢及び脱水があらわれることがあり、腎不全に至った症例も報告されているので、これらの症状があらわれた場合には、止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。１１．１．７．血栓塞栓症（１．２％）：深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある。１１．１．８．感染症（４．４％）：肺炎、敗血症等の重度感染症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．全身症状：（１０％以上）疲労、無力症、（０．５～１０％未満）発熱、体重減少、粘膜炎症、悪寒、疼痛（皮膚疼痛・筋肉疼痛等）、浮腫、倦怠感、（頻度不明）ＰＯ２低下。２）．消化器：（１０％以上）悪心、口内炎、（０．５～１０％未満）食欲不振、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、（０．５％未満）歯槽出血、吐血、（頻度不明）下痢。３）．血液／リンパ系：（０．５～１０％未満）好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、ヘモグロビン減少、好中球増加症、白血球増加症。４）．心・血管系：（０．５％未満）心筋梗塞。５）．代謝／栄養：（０．５～１０％未満）低カルシウム血症、低アルブミン血症、低カリウム血症、脱水、低ナトリウム血症、低リン酸血症、総蛋白減少、（０．５％未満）血中アミラーゼ増加。６）．肝臓：（０．５～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．５％未満）血中ビリルビン増加。７）．精神・神経系：（０．５～１０％未満）頭痛、不眠症、末梢神経障害。８）．呼吸器：（０．５～１０％未満）鼻出血、呼吸困難、咳嗽、（０．５％未満）喀血。９）．皮膚／皮膚付属器：（１０％以上）発疹（４５．０％）、ざ瘡／ざ瘡様皮膚炎（４４．５％）、皮膚乾燥、爪囲炎、皮膚そう痒症、皮膚亀裂、（０．５～１０％未満）爪障害、脱毛症、皮膚毒性、手足症候群、多毛症、口唇炎、蕁麻疹、皮膚反応、毛髪障害、（０．５％未満）剥脱性皮膚炎、（頻度不明）皮膚障害。１０）．眼：（０．５～１０％未満）結膜炎、眼瞼炎、（０．５％未満）角膜炎［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと］。１１）．その他：（０．５～１０％未満）過敏症、尿蛋白、（０．５％未満）Ｃ－反応性蛋白増加、尿中ウロビリン陽性、血尿、尿中血陽性、卵巣嚢胞破裂、（頻度不明）＊放射線性皮膚炎、＊遅発性放射線障害［＊：放射線療法との併用時における発現頻度］。発現頻度は国内外臨床試験（ＥＭＲ６２２０２－０４９、ＥＭＲ６２２４１－０５３、ＥＭＲ６２２４１－０５６、ＥＭＲ６２２０２－００２、ＥＭＲ６２２０２－００６及びＥＭＲ６２２０２－０１３）計６試験の結果に基づき算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序セツキシマブはヒトＩｇＧ１の定常領域とマウス抗体の可変領域からなるキメラ型モノクローナル抗体であり、ＥＧＦＲ発現細胞のＥＧＦＲに対して高い親和性で結合する。１８．２抗腫瘍作用多様なＥＧＦＲ陽性癌細胞株において、セツキシマブのｉｎｖｉｔｒｏ増殖阻害作用は濃度依存的であった。また、セツキシマブの増殖阻害作用は多様なＥＧＦＲ陽性癌細胞株（ヒト結腸癌由来ＧＥＯ細胞株、ヒト咽頭癌由来ＦａＤｕ細胞株等）を用いたｉｎｖｉｖｏモデルにおいても確認されている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．１国内第ＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２０２‐０４９／ＣＡ２２５‐２５９）イリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法に不応となり、フッ化ピリミジン系薬剤及びオキサリプラチンに不応もしくは耐容不能となったＥＧＦＲ発現が確認された結腸・直腸癌患者（３９例）に、本剤とイリノテカン塩酸塩水和物（毎週投与法又は２週間間隔投与法）を併用投与した結果、奏効率は３０．８％（９５％信頼区間：１７．０、４７．６）であった。安全性評価症例３９例中、主な副作用は、ざ瘡（８７．２％）、発疹（６１．５％）、食欲不振（５６．４％）、皮膚乾燥（５１．３％）、爪囲炎（５１．３％）、下痢（５１．３％）、口内炎（５１．３％）、低マグネシウム血症（５１．３％）、そう痒症（４３．６％）、悪心（４３．６％）、疲労（４３．６％）、リンパ球数減少（３０．８％）であった。［７．５参照］１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２０２‐０１３）化学療法の前治療歴のないＥＧＦＲ発現が確認された結腸・直腸癌患者を対象とした本剤と５‐ＦＵ・ホリナートカルシウム・イリノテカン塩酸塩水和物療法（ＦＯＬＦＩＲＩ）併用注１）及びＦＯＬＦＩＲＩを比較した第ＩＩＩ相試験の成績は次のとおりである。また、レトロスペクティブにＫＲＡＳ遺伝子変異注２）の有無によって層別した成績は次のとおりである（評価可能例：１０６３例）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象全症例（１１９８例）ＫＲＡＳ野生型（６６６例）ＫＲＡＳ変異型（３９７例）本剤及びＦＯＬＦＩＲＩ併用（５９９例）ＦＯＬＦＩＲＩ（５９９例）本剤及びＦＯＬＦＩＲＩ併用（３１６例）ＦＯＬＦＩＲＩ（３５０例）本剤及びＦＯＬＦＩＲＩ併用（２１４例）ＦＯＬＦＩＲＩ（１８３例）無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）８．９ヵ月（８．０、９．５）８．０ヵ月（７．６、９．０）９．９ヵ月（９．０、１１．３）８．４ヵ月（７．４、９．２）７．４ヵ月（６．１、８．０）７．７ヵ月（７．３、９．２）ハザード比（９５％信頼区間）０．８５１（０．７２６、０．９９８）０．６９６（０．５５８、０．８６７）１．１７１（０．８８７、１．５４４）Ｐ値０．０４７９０．００１２０．２６４８生存期間中央値（９５％信頼区間）１９．９ヵ月（１８．５、２１．３）１８．６ヵ月（１６．６、１９．８）２３．５ヵ月（２１．２、２６．３）２０．０ヵ月（１７．４、２１．７）１６．２ヵ月（１４．９、１７．９）１６．７ヵ月（１４．９、１９．４）ハザード比（９５％信頼区間）０．８７８（０．７７４、０．９９５）０．７９６（０．６７０、０．９４６）１．０３５（０．８３４、１．２８４）Ｐ値０．０４１９０．００９３０．７５４９－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）ＦＯＬＦＩＲＩは次のスケジュールで投与イリノテカン塩酸塩水和物を１８０ｍｇ／ｍ２、５‐ＦＵを４００ｍｇ／ｍ２（急速静脈内投与法）、２４００ｍｇ／ｍ２（４６時間持続静脈内投与法）及びレボホリナートカルシウム２００ｍｇ／ｍ２又はホリナートカルシウム４００ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で投与する。注２）ＫＲＡＳ遺伝子コドン１２及び１３が検討された。レトロスペクティブにＲＡＳ（ＫＲＡＳ又はＮＲＡＳ）遺伝子変異注３）の有無によって層別した成績は次のとおりである（評価可能例：８２７例）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象ＲＡＳ野生型（３６７例）ＲＡＳ変異型（４６０例）本剤及びＦＯＬＦＩＲＩ併用（１７８例）ＦＯＬＦＩＲＩ（１８９例）本剤及びＦＯＬＦＩＲＩ併用（２４６例）ＦＯＬＦＩＲＩ（２１４例）無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）１１．４ヵ月（１０．０、１４．６）８．４ヵ月（７．４、９．４）７．４ヵ月（６．４、８．０）７．５ヵ月（７．２、８．５）ハザード比（９５％信頼区間）０．５６（０．４１、０．７６）１．１０（０．８５、１．４２）Ｐ値０．０００２０．４６９６生存期間中央値（９５％信頼区間）２８．４ヵ月（２４．７、３１．６）２０．２ヵ月（１７．０、２４．５）１６．４ヵ月（１４．９、１８．４）１７．７ヵ月（１５．４、１９．６）ハザード比（９５％信頼区間）０．６９（０．５４、０．８８）１．０５（０．８６、１．２８）Ｐ値０．００２４０．６３５５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）ＫＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、５９、６１、１１７、１４６及びＮＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、５９、６１、１１７、１４６の変異が検討された。安全性評価症例６００例中、主な副作用（３０％以上に発現）は、下痢、悪心、好中球減少症、脱毛症、嘔吐及び発疹であった。［７．５参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＣＩＣＣＴＧＣＯ．１７／ＣＡ２２５‐０２５）フッ化ピリミジン系薬剤の治療歴があり、イリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法及びオキサリプラチンを含む化学療法で無効となった又は適応とならないＥＧＦＲ発現が確認された結腸・直腸癌患者を対象とした本剤とＢｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅ（ＢＳＣ）及びＢＳＣのみを比較した第ＩＩＩ相試験の成績は次のとおりである。また、レトロスペクティブにＫＲＡＳ遺伝子変異注２）の有無によって層別した成績は次のとおりである（評価可能例：３９４例）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象全症例（５７２例）ＫＲＡＳ野生型（２３０例）ＫＲＡＳ変異型（１６４例）本剤及びＢＳＣ併用（２８７例）ＢＳＣ（２８５例）本剤及びＢＳＣ併用（１１７例）ＢＳＣ（１１３例）本剤及びＢＳＣ併用（８１例）ＢＳＣ（８３例）無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）１．９ヵ月（１．８、２．１）１．８ヵ月（１．８、１．９）３．７ヵ月（３．１、５．１）１．９ヵ月（１．８、２．０）１．８ヵ月（１．７、１．８）１．８ヵ月（１．７、１．８）ハザード比（９５％信頼区間）０．６７６（０．５６８、０．８０４）０．４０１（０．２９９、０．５３６）１．００２（０．７３２、１．３７１）Ｐ値＜０．０００１＜０．０００１０．９８９５生存期間中央値（９５％信頼区間）６．１ヵ月（５．４、６．７）４．６ヵ月（４．２、４．９）９．５ヵ月（７．７、１０．３）４．８ヵ月（４．２、５．５）４．５ヵ月（３．８、５．６）４．６ヵ月（３．６、５．５）ハザード比（９５％信頼区間）０．７６６（０．６３７、０．９２１）０．５５２（０．４０８、０．７４８）０．９９０（０．７０５、１．３８９）Ｐ値０．００４６＜０．０００１０．９５２２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２８８例中、主な副作用は、発疹／落屑（８６．１％）、皮膚乾燥（４１．７％）、疲労（３７．８％）、そう痒症（３７．２％）、悪心（２６．０％）、皮膚‐その他（２１．５％）であった。［７．５参照］１７．１．４海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２０２‐０２５／ＣＡ２２５‐００６）イリノテカン塩酸塩水和物の治療歴がなく、オキサリプラチン及びフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効となったＥＧＦＲ発現が確認された結腸・直腸癌患者を対象とした本剤とイリノテカン塩酸塩水和物併用注４）及びイリノテカン塩酸塩水和物単独注５）を比較した試験の成績は次のとおりである。また、レトロスペクティブにＫＲＡＳ遺伝子変異注２）の有無によって層別した成績は次のとおりである（評価可能例：３００例）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象全症例（１２９８例）ＫＲＡＳ野生型（１９２例）ＫＲＡＳ変異型（１０８例）本剤及びイリノテカン塩酸塩水和物併用（６４８例）イリノテカン塩酸塩水和物単独（６５０例）本剤及びイリノテカン塩酸塩水和物併用（９７例）イリノテカン塩酸塩水和物単独（９５例）本剤及びイリノテカン塩酸塩水和物併用（４９例）イリノテカン塩酸塩水和物単独（５９例）無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）３．９８ヵ月（３．１５、４．１４）２．５６ヵ月（２．１４、２．６９）３．９８ヵ月（２．７９、５．３６）２．７９ヵ月（２．３７、３．２５）２．６０ヵ月（１．５４、３．５８）２．６９ヵ月（１．５１、２．７９）ハザード比（９５％信頼区間）０．６９２（０．６１７、０．７７６）０．７７３（０．５７２、１．０４４）０．９９６（０．６６８、１．４８５）Ｐ値＜０．０００１０．０９５４０．９８５３生存期間中央値（９５％信頼区間）１０．７１ヵ月（９．５９、１１．３０）９．９９ヵ月（９．１３、１１．３３）１０．９４ヵ月（７．７９、１３．２４）１１．５６ヵ月（９．４６、１８．６３）８．４１ヵ月（６．１４、１１．０１）１０．６８ヵ月（８．４１、１３．９６）ハザード比（９５％信頼区間）０．９７５（０．８５４、１．１１４）１．２８５（０．８９４、１．８４６）１．２７７（０．８１３、２．００５）Ｐ値０．７１１５０．１７５５０．２８７４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）イリノテカン塩酸塩水和物は、前治療（イリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法）と同じスケジュールを選択イリノテカン塩酸塩水和物の用法・用量注６）：３５０ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で投与、１８０ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で投与、又は１２５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で４回投与し、その後３週間休薬注５）イリノテカン塩酸塩水和物の用法・用量注６）：３５０ｍｇ／ｍ２（３週間間隔）注６）イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能または再発）における国内承認用法・用量：Ａ法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に１日１回、１００ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で３～４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。これを１クールとして、投与を繰り返す。Ｂ法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に１日１回、１５０ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で２～３回点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとして、投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減する。安全性評価症例６３８例中、主な副作用は、下痢（４．７％）、嘔吐（２．５％）、発熱性好中球減少症（２．０％）、好中球減少症（１．４％）、過敏症（１．４％）、発熱（１．３％）、悪心（１．３％）であった。［７．５参照］１７．１．５海外第ＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２０２‐００７）イリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法に不応となったＥＧＦＲ発現が確認された結腸・直腸癌患者を対象とした本剤とイリノテカン塩酸塩水和物併用注４）及び本剤単独投与を比較した第ＩＩ相試験の成績は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤及びイリノテカン塩酸塩水和物併用（２１８例）本剤単独（１１１例）Ｐ値ハザード比奏効率（９５％信頼区間）２２．９％（１７．５、２９．１）１０．８％（５．７、１８．１）０．００７４－無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）４．１ヵ月（２．８、４．３）１．５ヵ月（１．４、２．０）＜０．０００１０．５４（０．４２、０．７１）生存期間中央値（９５％信頼区間）８．６ヵ月（７．６、９．６）６．９ヵ月（５．６、９．１）０．４８０．９１（０．６８、１．２１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２１２例中、主な副作用は、下痢（７１．２％）、無力症（５９．９％）、発疹（５７．１％）、悪心（５０．５％）、嘔吐（３１．１％）、口内炎（３１．１％）、皮膚乾燥（３０．２％）、ざ瘡（２８．３％）、発熱（２３．１％）、食欲不振（２２．６％）、脱毛症（２２．６％）及び白血球減少症（２０．３％）であった。［７．５参照］〈頭頸部癌〉１７．１．６国内第ＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２４１‐０５３試験）局所進行の頭頸部扁平上皮癌（ステージＩＩＩ又はＩＶ）（上咽頭癌、口腔癌を除く）患者（２２例）に、本剤投与と放射線療法（同時追加照射法）を併用した結果、奏効率は８１．８％（９５％信頼区間：５９．７、９４．８）であった。安全性評価症例２２例中、主な副作用は、皮膚乾燥（６８．２％）、ざ瘡（６３．６％）、粘膜の炎症（５０．０％）、そう痒症（４０．９％）、ざ瘡様皮膚炎（３６．４％）であった。［７．７参照］１７．１．７国内第ＩＩ相臨床試験（ＥＭＲ６２２４１‐０５６試験）再発又は転移を有する頭頸部扁平上皮癌（上咽頭癌を除く）患者（３３例）に、本剤とシスプラチン及びフルオロウラシル（５‐ＦＵ）を併用投与した結果、奏効率は３６．４％（９５％信頼区間：２０．４、５４．９）であった。安全性評価症例３３例中、主な副作用は、低マグネシウム血症（７５．８％）、皮膚乾燥（６６．７％）、ざ瘡（６３．６％）、爪囲炎（５７．６％）、口内炎（４２．４％）、そう痒症（３０．３％）であった。［７．７参照］１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験（ＥＭＲ６２２０２‐００６／ＩＭＣＬＣＰ０２‐９８１５）局所進行性の頭頸部扁平上皮癌（ステージＩＩＩ又はＩＶ）（上咽頭癌、口腔癌を除く）患者を対象とした本剤と放射線療法注７）併用及び放射線療法単独を比較した試験の成績は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤及び放射線療法併用（２１１例）放射線療法単独（２１３例）Ｐ値オッズ比（ＯＲ）又はハザード比（ＨＲ）局所コントロール中央値（９５％信頼区間）２４．４ヵ月（１５．７、４５．１）１４．９ヵ月（１１．８、１９．９）０．００５ＨＲ＝０．６８０（０．５２０、０．８９０）生存期間中央値（９５％信頼区間）４９．０ヵ月（３２．８、ＮＥ）２９．３ヵ月（２０．６、４１．４）０．０１８ＨＲ＝０．７２５（０．５５６、０．９４６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注７）１日１回照射法、１日２回照射法、又は同時追加照射法を用い、本剤初回投与の翌週より６～７週間かけて実施。本剤の投与は放射線治療の終了まで継続。安全性評価症例２０８例中、主な副作用は、ざ瘡（６１．５％）、発疹（２４．５％）、悪心（２３．６％）、無力症（２３．１％）、粘膜障害（１８．３％）、発熱及び放射線皮膚損傷（各１５．４％）、皮膚乾燥（１４．９％）、嚥下障害及びそう痒症（各１３．９％）、体重減少（１３．０％）、頭痛（１２．０％）、嘔吐（１０．６％）、白血球減少症及び悪寒（各１０．１％）であった。［７．７参照］１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験（ＥＭＲ６２２０２‐００２）再発又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（上咽頭癌を除く）患者を対象とした本剤と化学療法（白金製剤及び５‐ＦＵ）注８）併用及び化学療法単独を比較した試験の成績は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤及び化学療法併用（２２２例）化学療法単独（２２０例）Ｐ値オッズ比（ＯＲ）又はハザード比（ＨＲ）生存期間中央値（９５％信頼区間）１０．１ヵ月（８．６、１１．２）７．４ヵ月（６．４、８．３）０．０３６ＨＲ＝０．７９７（０．６４４、０．９８６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注８）３週間を１クールとし、白金製剤（シスプラチン１００ｍｇ／ｍ２又はカルボプラチンＡＵＣ５）を１日目に投与、また５‐ＦＵ１０００ｍｇ／ｍ２／日を１～４日目にかけて持続投与。シスプラチンに対する毒性が発現した場合にはカルボプラチンに変更しＡＵＣ５で投与を継続。化学療法は最大６クールとし、本剤の投与は化学療法中止後も病勢進行が認められるまで継続。安全性評価症例２１９例中、主な副作用は、発疹（２６．９％）、ざ瘡（２１．９％）、ざ瘡様皮膚炎（１４．６％）、皮膚乾燥（１２．８％）、悪心（１１．９％）、粘膜の炎症（１０．５％）、無力症（１０．０％）であった。［７．７参照］