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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
ベクティビックス点滴静注１００ｍｇ
| 一般名 | パニツムマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291417A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍｇ５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 79749.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
ＫＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、ＫＲＡＳ遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．術後補助化学療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。５．２．ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）遺伝子変異の有無を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２－１７．１．４参照〕。５．３．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人には２週間に１回、パニツムマブ（遺伝子組換え）として１回６ｍｇ／ｋｇ（体重）を６０分以上かけて点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」及び「１５．その他の注意」の項の内容を熟知し、選択すること。７．２．重度（Ｇｒａｄｅ３以上）の皮膚障害があらわれた場合は、次を目安に本剤の用量を調節すること〔１１．１．１参照〕。［重度（Ｇｒａｄｅ３以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安］１）．重度＜Ｇｒａｄｅ３以上＞皮膚障害発現時の本剤の投与量６ｍｇ／ｋｇ：投与延期し、投与延期後６週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合、６ｍｇ／ｋｇ又は４．８ｍｇ／ｋｇに用量調節（投与延期後６週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しなかった場合は、本剤の投与を中止する）。２）．重度＜Ｇｒａｄｅ３以上＞皮膚障害発現時の本剤の投与量４．８ｍｇ／ｋｇ：投与延期し、投与延期後６週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合、３．６ｍｇ／ｋｇに用量調節（投与延期後６週間以内にＧｒａｄｅ２以下に回復しなかった場合は、本剤の投与を中止する）。３）．重度＜Ｇｒａｄｅ３以上＞皮膚障害発現時の本剤の投与量３．６ｍｇ／ｋｇ：投与中止。７．３．重度＜Ｇｒａｄｅ３以上＞Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合、本剤の投与を中止し、以降、本剤を再投与しないこと。また、Ｇｒａｄｅ２以下のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合は、投与速度を減じて慎重に投与すること〔１１．１．３参照〕。７．４．１回投与量として１０００ｍｇを超える場合は、日局生理食塩液で希釈し約１５０ｍＬとし、９０分以上かけて点滴静注すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を投与する場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されているので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔９．１．１、１１．１．２参照〕。１．３．重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現し、死亡に至る例が報告されており、症状としては、アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることがあるので、重度のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合には、本剤の投与を中止し、以降、本剤を再投与しないこと〔２．１、８．１、１１．１．３参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重度過敏症の既往歴のある患者〔１．３、１１．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。２回目以降の本剤投与時に初めて重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意し、本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１時間は観察（バイタルサインをモニターするなど）期間を設けること〔１．３、１１．１．３参照〕。８．２．低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与開始前、また、本剤投与中及び投与終了後も血清中電解質（マグネシウム、カリウム及びカルシウム）をモニタリングすること〔１１．１．５参照〕。８．３．重度皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪するおそれがある〔１．２、１１．１．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中、又は本剤投与終了後も最低６ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること（カニクイザルにおいて、本剤投与により月経周期延長、妊娠率低下が認められた）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤３０ｍｇ／ｋｇを妊娠カニクイザル（器官形成期）に投与したところ、流産増加及び胎仔死亡増加が認められた）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．バイアルを振盪せず、激しく攪拌しないこと。１４．１．２．本剤は日局生理食塩液に希釈し使用すること。１４．１．３．本剤は無色の溶液で、半透明～白色の微粒子をわずかに認めることがあり、微粒子はインラインフィルターにより除去されるが、バイアルに変色がみられた場合は使用しないこと。１４．１．４．本剤の投与時には次式に従い１回投与量として６ｍｇ／ｋｇとなるように、算出した必要量を抜き取り、日局生理食塩液に添加して全量を約１００ｍＬとする（最終濃度として１０ｍｇ／ｍＬを超えないこと）。必要量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×６（ｍｇ／ｋｇ）／２０（ｍｇ／ｍＬ）。１４．１．５．１回投与量として１０００ｍｇを超える場合は、日局生理食塩液で希釈し約１５０ｍＬとすること。１４．１．６．希釈後溶液は静かに混和し、急激な振盪は避けること。１４．１．７．本剤は保存剤を含有していないため、希釈後は６時間以内に使用すること（やむを得ず希釈後すぐに投与開始しない場合は溶液を冷蔵保存（２～８℃）し、２４時間以内に投与開始することが望ましい）。１４．１．８．本剤の投与前後には日局生理食塩液を用いて点滴ラインを洗浄し、本剤と他の注射剤＜日局生理食塩液を除く＞又は輸液＜日局生理食塩液を除く＞との混合を避けること。１４．１．９．未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は、インラインフィルター（０．２又は０．２２ミクロン）を用いて投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外において、化学療法未治療の転移性結腸癌・化学療法未治療の転移性直腸癌患者を対象に、多施設共同無作為化非盲検試験が実施され、オキサリプラチンを含む化学療法とベバシズマブの併用療法に本剤を併用又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法とベバシズマブの併用療法に本剤を併用投与したとき、本剤併用群で無増悪生存期間短縮及び死亡率増加が認められ、また、本剤併用群で肺塞栓、感染症（大部分は皮膚障害合併症）、下痢及び脱水の発現頻度が高く認められたとの報告がある。１５．１．２．海外において本剤に対する中和抗体産生が報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．個装箱開封後は遮光保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度皮膚障害：発疹（１４％）、ざ瘡様皮膚炎（１０％）、紅斑（３％）、爪囲炎（３％）、皮膚そう痒症（２％）、皮膚亀裂・皮膚乾燥（１％）、皮膚剥脱（０．９％）があらわれることがある。なお、続発炎症性症状又は続発感染性症状（蜂巣炎、壊死性筋膜炎、敗血症等）の発現に十分注意すること〔７．２、８．３参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤）（０．７％）：異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、９．１．１参照〕。１１．１．３．重度のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（０．５％）：Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎとして、アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることがあるので、重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを認めた場合、本剤の投与を中止し、薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置を行うとともに、以降、本剤を再投与しないこと。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること〔１．３、２．１、７．３、８．１参照〕。１１．１．４．重度の下痢（１３％）：重度下痢及び脱水があらわれることがあり、重度の下痢及び脱水により急性腎障害に至った症例も報告されていることから、このような症状があらわれた場合には、止しゃ薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。１１．１．５．低マグネシウム血症（２２％）：ＱＴ延長、痙攣、しびれ、全身倦怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがあるので、症状の発現に十分注意すること。なお、低マグネシウム血症に起因した、低カルシウム血症、低カリウム血症等の電解質異常を伴う場合には、特に症状が重篤化することがあるので注意すること。電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質の補給等の適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。１１．１．６．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。発現頻度は海外第３相試験（単独投与試験）、海外第３相試験（ＦＯＬＦＯＸ４併用試験）、国際共同第３相試験（ＦＯＬＦＩＲＩ併用試験）のＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の結果より算出した。１１．２．その他の副作用１）．〈単独投与時〉①．〈単独投与時〉精神・神経系：（０．１％以上１％未満）頭痛、味覚異常。②．〈単独投与時〉消化器：（１％以上１０％未満）下痢、悪心、口内炎、嘔吐、口内乾燥、（０．１％以上１％未満）口唇ひび割れ、（頻度不明）口唇炎、便秘。③．〈単独投与時〉呼吸器：（１％以上１０％未満）鼻出血、（０．１％以上１％未満）咳嗽、（頻度不明）呼吸困難、鼻乾燥、肺塞栓症。④．〈単独投与時〉皮膚：（１０％以上）皮膚そう痒症（６７％）、紅斑（６７％）、ざ瘡様皮膚炎（６０％）、発疹、爪囲炎、皮膚乾燥、皮膚亀裂、皮膚剥脱、爪障害、（１％以上１０％未満）爪破損、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、（０．１％以上１％未満）爪甲離床症、多毛症、皮膚炎、湿疹。⑤．〈単独投与時〉眼：（１％以上１０％未満）結膜炎、睫毛成長、流涙増加、眼充血、眼感染、（０．１％以上１％未満）眼瞼感染、（頻度不明）眼乾燥、眼炎症、眼そう痒症、眼瞼炎、角膜炎、潰瘍性角膜炎［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと］。⑥．〈単独投与時〉血液／リンパ系：（頻度不明）血小板減少症、白血球減少症。⑦．〈単独投与時〉代謝異常：（１％以上１０％未満）脱水、食欲減退、（０．１％以上１％未満）低カリウム血症、（頻度不明）低カルシウム血症、高カリウム血症。⑧．〈単独投与時〉その他：（１％以上１０％未満）粘膜炎症、発熱、疲労、（０．１％以上１％未満）悪寒、（頻度不明）倦怠感、注入に伴う反応。発現頻度は海外第３相試験（単独投与試験）のＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の結果より算出した。２）．〈併用投与時〉①．〈併用投与時〉精神・神経系：（１０％以上）錯感覚、末梢性ニューロパチー、（５％以上１０％未満）味覚異常、末梢性感覚ニューロパチー、（１％以上５％未満）嗜眠、異常感覚、浮動性めまい、神経毒性、不眠症、感覚鈍麻、頭痛、多発ニューロパチー。②．〈併用投与時〉消化器：（１０％以上）下痢（５９％）、悪心（４４％）、口内炎、嘔吐、便秘、腹痛、（５％以上１０％未満）消化不良、（１％以上５％未満）口内乾燥、上腹部痛、口唇炎、アフタ性口内炎、口腔内潰瘍形成、口腔内痛、胃食道逆流性疾患、口唇ひび割れ、口唇乾燥。③．〈併用投与時〉呼吸器：（５％以上１０％未満）鼻出血、（１％以上５％未満）呼吸困難、肺塞栓症、口腔咽頭痛、咳嗽、発声障害、鼻漏。④．〈併用投与時〉皮膚：（１０％以上）発疹（５３％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚そう痒症、爪囲炎、脱毛症、皮膚亀裂、紅斑、（５％以上１０％未満）手掌・足底発赤知覚不全症候群、爪障害、（１％以上５％未満）皮膚剥脱、皮膚毒性、多汗症、皮膚潰瘍、皮膚色素沈着、多毛症、皮膚炎、皮膚病変、（頻度不明）湿疹。⑤．〈併用投与時〉眼：（１０％以上）結膜炎、（１％以上５％未満）流涙増加、眼乾燥、睫毛成長、霧視、眼瞼炎、眼痛、（頻度不明）角膜炎、潰瘍性角膜炎［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと］。⑥．〈併用投与時〉血液／リンパ系：（１０％以上）好中球減少症（４８％）、貧血、血小板減少症、白血球減少症、（１％以上５％未満）発熱性好中球減少症。⑦．〈併用投与時〉心血管系：（１％以上５％未満）静脈炎、潮紅、低血圧、高血圧。⑧．〈併用投与時〉代謝異常：（１０％以上）食欲減退、低カリウム血症、（１％以上５％未満）脱水、低カルシウム血症、低リン酸血症。⑨．〈併用投与時〉肝臓：（１％以上５％未満）高ビリルビン血症、ＡＬＴ上昇、（頻度不明）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）。⑩．〈併用投与時〉その他：（１０％以上）疲労、粘膜炎症、無力症、発熱、（５％以上１０％未満）体重減少、（１％以上５％未満）毛包炎、皮膚感染、限局性感染、爪感染、蜂巣炎、潰瘍、乾燥症、カテーテル関連感染、尿路感染、鼻炎、上気道感染、口腔カンジダ症、悪寒、過敏症、注入に伴う反応、末梢性浮腫、四肢痛、疼痛、温度変化不耐症、（頻度不明）倦怠感。発現頻度は海外第３相試験（ＦＯＬＦＯＸ４併用試験）、国際共同第３相試験（ＦＯＬＦＩＲＩ併用試験）のＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の結果より算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序パニツムマブは、遺伝子組換え型ヒト型ＩｇＧ２モノクローナル抗体である。パニツムマブは、ヒトＥＧＦＲ発現細胞のＥＧＦＲに対して特異的かつ高親和性に結合し、ＥＧＦＲに対するリガンドの結合の阻害及びＥＧＦＲの内在化が誘導された。１８．２抗腫瘍作用パニツムマブは、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ試験において、ヒト腫瘍細胞株（ヒト結腸癌由来ＨＴ２９細胞株、ＤＬＤ１細胞株等）の増殖を阻害した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物の投与中又は投与後に再燃若しくは不応となったＥＧＦＲ発現転移性結腸・直腸癌患者５２例を対象に、本剤６ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で単独投与した結果、奏効率（腫瘍縮小効果判定は修正ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく中央判定）は１３．５％（９５％信頼区間：５．６、２５．８）であった。副作用発現頻度は、９８％（５１／５２）であり、主な副作用は、ざ瘡８１％（４２／５２）、皮膚乾燥６２％（３２／５２）及び発疹４６％（２４／５２）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（単独投与試験）フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物の治療中又は治療後に病勢の進行が認められたＥＧＦＲ発現転移性結腸・直腸癌患者（三次治療以降例）４６３例を対象に、本剤６ｍｇ／ｋｇの２週間間隔投与と最良の支持療法（本剤群）、又は最良の支持療法単独の有効性及び安全性を比較検討した。主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、本剤群で８．０週（９５％信頼区間：７．９、８．４）、最良の支持療法単独群で７．３週（９５％信頼区間：７．１、７．７）であった（ハザード比：０．５４２［９５％信頼区間：０．４４３、０．６６３］、ｐ＜０．０００１）。全生存期間の中央値は、本剤群で６．４ヵ月（９５％信頼区間：６．１、７．７）、最良の支持療法単独群で６．３ヵ月（９５％信頼区間：４．９、７．６）であった（ハザード比：１．０００［９５％信頼区間：０．８１６、１．２２４］、ｐ＝０．８０６１）。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団注１）における成績は次のとおりであった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の有効性（レトロスペクティブな解析結果）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤群（ｎ＝１２４）最良の支持療法単独群（ｎ＝１１９）Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）無増悪生存期間中央値（週）（９５％信頼区間）１２．３（８．３、１６．１）７．３（７．０、７．７）＜０．０００１０．４４９（０．３４１、０．５９０）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）８．１（６．３、９．４）７．６（６．２、８．８）０．１３９５０．９８８（０．７５４、１．２９５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団における無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（独立画像評価委員会による中央判定、レトロスペクティブな解析結果）＜＜図省略＞＞また、ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）遺伝子野生型／変異型集団注２）におけるレトロスペクティブな解析結果は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤群最良の支持療法単独群Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）ＲＡＳ遺伝子野生型集団（本剤群７３例、最良の支持療法単独群６３例）無増悪生存期間中央値（週）（９５％信頼区間）１４．１（１０．３、２３．３）７．０（６．０、７．４）＜０．０００１０．３６２（０．２５１、０．５２３）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）８．２（６．５、９．５）７．５（５．２、９．２）０．６６９６０．９７１（０．６７８、１．３９０）ＲＡＳ遺伝子変異型集団（本剤群９９例、最良の支持療法単独群１１４例）無増悪生存期間中央値（週）（９５％信頼区間）７．４（７．３、７．７）７．３（６．４、７．９）０．７２８９０．９６６（０．７２５、１．２８７）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）５．１（４．２、６．１）４．４（３．９、５．９）０．８１１７１．０４１（０．７８３、１．３８６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の本剤群の副作用発現頻度は、９１％（１１２／１２３）であり、主な副作用は紅班６７％（８３／１２３）、そう痒症６７％（８３／１２３）及びざ瘡様皮膚炎６０％（７４／１２３）であった。［５．２参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＦＯＬＦＯＸ４併用試験）化学療法未治療の転移性結腸・直腸癌患者１，１８３例を対象に、フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム及びオキサリプラチンを含む化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４）に本剤を併用投与したときの有効性及び安全性を比較検討した。主要評価項目は無増悪生存期間であった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団注１）における成績は次のとおりであった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の有効性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤併用群（ｎ＝３２５）ＦＯＬＦＯＸ４単独群（ｎ＝３３１）Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）９．６（９．２、１１．１）８．０（７．５、９．３）０．０２３４０．７９８（０．６５６、０．９７１）全生存期間中央値注）（月）（９５％信頼区間）ＮＥ（２０．３、ＮＥ）１８．８（１７．２、ＮＥ）０．１６２３０．８３１（０．６４０、１．０７９）注）中間解析、ＮＥ：推定不能－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団における無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（独立画像評価委員会による中央判定）＜＜図省略＞＞また、ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）遺伝子野生型／変異型集団注２）におけるレトロスペクティブな解析結果は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤併用群ＦＯＬＦＯＸ４単独群Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）ＲＡＳ遺伝子野生型集団（本剤併用群２５９例、ＦＯＬＦＯＸ４単独群２５３例）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１０．１（９．３、１２．０）７．９（７．２、９．３）０．００３７０．７２２（０．５７９、０．９０１）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）２６．０（２１．７、３０．４）２０．２（１７．７、２３．１）０．０４２９０．７８１（０．６１５、０．９９３）ＲＡＳ遺伝子変異型集団（本剤併用群２７２例、ＦＯＬＦＯＸ４単独群２７６例）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）７．３（６．３、７．９）８．７（７．６、９．４）０．００８１１．３０９（１．０７２、１．６００）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１５．６（１３．４、１７．９）１９．２（１６．７、２１．８）０．０３４２１．２５４（１．０１６、１．５４６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－追加解析としてＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ遺伝子コドン５９変異型７例を含めた解析が実施され、前記と同様の結果であった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の本剤併用群の副作用発現頻度は、１００％（３２１／３２２）であり、主な副作用は好中球減少症５９％（１８９／３２２）、下痢５６％（１８１／３２２）及び発疹５４％（１７５／３２２）であった。［５．２参照］１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＯＬＦＩＲＩ併用試験）フッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法既治療の転移性結腸・直腸癌患者（二次治療例）１，１８６例（日本人２０例を含む）を対象に、フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム及びイリノテカン塩酸塩水和物（用法・用量注３）：１８０ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で投与）を含む化学療法（ＦＯＬＦＩＲＩ）に本剤を併用投与したときの有効性及び安全性を比較検討した。主要評価項目は無増悪生存期間及び全生存期間であった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団注１）における成績は次のとおりであった。ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の有効性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤併用群注）（ｎ＝３０３）ＦＯＬＦＩＲＩ単独群注）（ｎ＝２９４）Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）５．９（５．５、６．７）３．９（３．７、５．３）０．００３６０．７３２（０．５９３、０．９０３）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１４．５（１３．０、１６．０）１２．５（１１．２、１４．２）０．１１５４０．８５４（０．７０２、１．０３９）注）日本人例数は本剤併用群５例、ＦＯＬＦＩＲＩ単独群８例であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団における無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（独立画像評価委員会による中央判定）＜＜図省略＞＞また、ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）遺伝子野生型／変異型集団注４）におけるレトロスペクティブな解析結果は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤併用群ＦＯＬＦＩＲＩ単独群Ｐ値ハザード比（９５％信頼区間）ＲＡＳ遺伝子野生型集団（本剤併用群２０８例、ＦＯＬＦＩＲＩ単独群２１３例）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）６．４（５．５、７．４）４．６（３．７、５．６）０．００６９０．７０１（０．５４２、０．９０７）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１６．２（１４．５、１９．７）１３．９（１１．９、１６．０）０．０８０３０．８０７（０．６３４、１．０２７）ＲＡＳ遺伝子変異型集団（本剤併用群２９９例、ＦＯＬＦＩＲＩ単独群２９４例）無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）４．８（３．７、５．５）４．０（３．６、５．５）０．１４３７０．８６１（０．７０５、１．０５３）全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１１．８（１０．４、１３．１）１１．１（１０．２、１２．４）０．３４４７０．９１４（０．７５９、１．１０１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＡＳ遺伝子野生型集団の本剤併用群の副作用発現頻度は、９９％（２９９／３０２）であり、主な副作用は下痢６３％（１９０／３０２）、発疹５２％（１５７／３０２）及び悪心４７％（１４１／３０２）であった。［５．２参照］注１）ＫＲＡＳ遺伝子コドン１２及び１３の変異が検討された。注２）ＫＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、６１、１１７、１４６及びＮＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、６１、１１７、１４６の変異が検討された。注３）イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能又は再発）における国内承認用法・用量Ｂ法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に１日１回、１５０ｍｇ／ｍ２を２週間間隔で２～３回点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとして、投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減する。注４）ＫＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、５９、６１、１１７、１４６及びＮＲＡＳ遺伝子コドン１２、１３、５９、６１、１１７、１４６の変異が検討された。