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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
ハラヴェン静注１ｍｇ
| 一般名 | エリブリンメシル酸塩注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291420A1022 |
| 剤型・規格 | 液剤・１ｍｇ２ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 66857.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
手術不能又は再発乳癌、悪性軟部腫瘍。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈手術不能又は再発乳癌〉本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈手術不能又は再発乳癌〉本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を施行後の増悪若しくは再発例を対象とすること。５．３．〈悪性軟部腫瘍〉本剤の化学療法未治療の悪性軟部腫瘍例における有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈悪性軟部腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
用法・用量
通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、１日１回１．４ｍｇ／㎡（体表面積）を２～５分間かけて、週１回、静脈内投与する。これを２週連続で行い、３週目は休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤の投与にあたっては、次の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、減量又は休薬すること。１）．〈各サイクル１週目〉①．〈各サイクル１週目〉投与開始基準：次記の基準を満たさない場合、投与を延期する（好中球数；１０００／ｍｍ３以上、血小板数；７５０００／ｍｍ３以上、非血液毒性；Ｇｒａｄｅ２以下）。②．〈各サイクル１週目〉減量基準：前サイクルにおいて次の副作用等が発現した場合、減量した上で投与する※；前サイクルで７日間を超えて継続する好中球数減少＜５００／ｍｍ３未満＞、前サイクルで発熱又は感染を伴う好中球数減少＜１０００／ｍｍ３未満＞、前サイクルで血小板数減少＜２５０００／ｍｍ３未満＞、前サイクルで輸血を要する血小板数減少＜５００００／ｍｍ３未満＞、＊前サイクルでＧｒａｄｅ３以上の非血液毒性、前サイクルで副作用等により２週目に休薬した場合。２）．〈各サイクル２週目〉①．〈各サイクル２週目〉投与開始基準：次記の基準を満たさない場合、投与を延期する（好中球数；１０００／ｍｍ３以上、血小板数；７５０００／ｍｍ３以上、非血液毒性；Ｇｒａｄｅ２以下）。②．〈各サイクル２週目〉投与再開基準：投与延期後１週間以内に各サイクル２週目の投与開始基準を満たした場合、減量して投与する※。③．〈各サイクル２週目〉休薬基準：投与延期後１週間以内に各サイクル２週目の投与開始基準を満たさない場合は、休薬する。＊）ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）に基づく。※）減量を行う際、次の用量を参考にすること。１）．減量前の投与量１．４ｍｇ／㎡→減量後の投与量１．１ｍｇ／㎡。２）．減量前の投与量１．１ｍｇ／㎡→減量後の投与量０．７ｍｇ／㎡。３）．減量前の投与量０．７ｍｇ／㎡→投与中止を考慮。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分な対応ができる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。１．２．骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、「２．禁忌」、「８．重要な基本的注意」及び「９．特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照し、適応患者の選択を慎重に行うこと〔２．１、８．１、９．１．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．高度骨髄抑制のある患者［骨髄抑制を悪化させる可能性がある］〔１．２参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．ＱＴ間隔延長があらわれたとの報告があるので、投与開始前は心電図検査及び電解質検査を行うこと。本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．４．間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部Ｘ線検査を行うなどして、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：本剤のＡＵＣが増加する傾向がある〔１．２、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること（本剤のＡＵＣが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある）〔１．２、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている）〔２．３参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすい）〔１．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：抗悪性腫瘍剤、放射線照射［併用により、骨髄抑制が増強するおそれがあるので、併用する場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量又は休薬期間の延長を行うこと（ともに骨髄抑制作用を有するため、骨髄抑制が増強するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤を他の医薬品＜日本薬局方生理食塩液を除く＞と混注しないこと。１４．１．２．本剤を５％ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度に希釈しないこと。１４．１．３．調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流し、また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は６時間以内、冷蔵で保存した場合は２４時間以内に投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報前治療歴を有する患者において、本剤の投与後に骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：白血球減少（９９．２％）、好中球減少（９８．５％）、リンパ球減少（６３．６％）、貧血（２３．５％）、ヘモグロビン減少（２１．２％）、発熱性好中球減少（１２．１％）、血小板減少（９．１％）、赤血球減少（３．８％）、汎血球減少（頻度不明）等があらわれることがある（異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、Ｇ－ＣＳＦ製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと）。Ｇｒａｄｅ３以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始１４日後（中央値）にあらわれ、最低値発現日からともに７日後（中央値）に回復した〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．感染症（頻度不明）：敗血症、肺炎等があらわれることがある。１１．１．３．末梢神経障害（末梢性ニューロパチー）（２８．０％）：観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。１１．１．４．肝機能障害（８．３％）〔８．３参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（１．５％）〔８．４参照〕。１１．１．６．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（５％未満）血小板増加。２）．消化器：（３０％以上）悪心（４０．２％）、口内炎（３４．１％）、（５～３０％未満）嘔吐、便秘、下痢、腹痛、（５％未満）口唇炎、口内乾燥、口の感覚鈍麻、流涎過多、歯痛、歯肉痛、歯周炎、舌炎、舌苔、嚥下障害、腹部不快感、消化不良、胃腸粘膜障害、胃炎、裂肛、肛門周囲痛、（頻度不明）膵炎、消化器粘膜炎症。３）．全身症状：（３０％以上）疲労（３４．１％）、発熱（３１．１％）、（５～３０％未満）倦怠感、浮腫、（５％未満）無力症、疼痛、インフルエンザ様疾患。４）．精神神経系：（５～３０％未満）味覚異常、頭痛、めまい、（５％未満）同名性半盲、傾眠、不眠症、不安、感覚鈍麻、感覚障害。５）．代謝：（３０％以上）食欲減退（３４．８％）、（５～３０％未満）血中アルブミン低下、血中カリウム低下、血中リン低下、血中総コレステロール上昇、耐糖能障害、（５％未満）血中ナトリウム低下、血中クロール低下、血中カルシウム低下、血中総蛋白低下、血糖低下、血中リン上昇、血中トリグリセリド上昇。６）．筋骨格系：（５～３０％未満）筋肉痛、関節痛、（５％未満）頸部痛、背部痛、鼡径部痛、四肢痛、筋固縮、筋痙縮、関節炎、変形性関節症、（頻度不明）骨痛。７）．呼吸器：（５～３０％未満）咳嗽、口腔咽頭痛、（５％未満）呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、上気道炎、胸膜炎、放射線性肺臓炎、発声障害、肺塞栓症、喀血、胸水。８）．皮膚：（３０％以上）脱毛症（４６．２％）、（５～３０％未満）発疹、（５％未満）湿疹、蕁麻疹、皮膚そう痒症、光線過敏性反応、皮膚乾燥、皮膚筋炎。９）．肝臓：（５～３０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（５％未満）総ビリルビン上昇、脂肪肝。１０）．循環器：（５％未満）動悸、血圧上昇、頻脈、心電図ＱＴ延長、心室性期外収縮。１１）．泌尿器：（５～３０％未満）蛋白尿、尿潜血、（５％未満）尿意切迫、ＢＵＮ上昇、血中クレアチニン上昇、尿路感染、排尿障害、腎不全。１２）．感覚器：（５％未満）結膜炎、眼異常感、複視、眼脂、眼痛、眼乾燥、流涙増加、耳漏、耳鳴、白内障。１３）．その他：（５～３０％未満）ＣＫ上昇、ＣＲＰ上昇、体重減少、（５％未満）注射部位反応（注射部位そう痒感等）、注射部位漏出、胸痛、口渇、過敏症、膣分泌物、血管炎、出血、ほてり、体重増加、不規則月経。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、Ｇ２／Ｍ期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１ｉｎｖｉｔｒｏ試験（１）エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８及びＨＣＣ１８０６）に対して、細胞増殖抑制作用を示した。（２）β‐チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株（１Ａ９ＰＴＸ１０及び１Ａ９ＰＴＸ２２）に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった。１８．２．２ｉｎｖｉｖｏ試験エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株（ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５、ＭＸ‐１及びＵＩＳＯ‐ＢＣＡ‐１）、ヒト線維肉腫由来細胞株（ＨＴ‐１０８０）、ヒト平滑筋肉腫由来細胞株（ＳＫ‐ＬＭＳ‐１）及びヒトユーイング肉腫由来細胞株（Ａ６７３）皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈手術不能又は再発乳癌〉１７．１．１進行又は再発乳癌を対象とした国内臨床第ＩＩ相試験アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療を有する進行又は再発乳癌患者に対し、奏効率は２１．３％（１７／８０例）であった。安全性解析対象症例８１例中全例に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（９８．８％）、白血球減少（９８．８％）、脱毛症（５８．０％）、リンパ球減少（５４．３％）、疲労（４４．４％）、食欲減退（４３．２％）、悪心（４２．０％）、口内炎（３９．５％）、味覚異常（３３．３％）、ヘモグロビン減少（３２．１％）、ＡＳＴの上昇（２９．６％）、ＡＬＴの上昇（２７．２％）、ＣＫの上昇（２５．９％）、発熱（２４．７％）、末梢神経障害（２４．７％）、γ‐ＧＴＰの上昇（１９．８％）、耐糖能障害（１６．０％）、嘔吐（１４．８％）、頭痛（１４．８％）、発熱性好中球減少（１４．８％）、下痢（１３．６％）、Ａｌ‐Ｐの上昇（１３．６％）、ＬＤＨの上昇（１２．３％）、筋肉痛（１２．３％）、発疹（１２．３％）、便秘（１２．３％）、血小板減少（１１．１％）、倦怠感（１１．１％）であった。（試験終了時の集計）１７．１．２進行又は再発乳癌を対象とした外国臨床第ＩＩＩ相試験アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療２～５レジメンの進行又は再発乳癌患者（７６２例）において、主治医選択治療を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤の主治医選択治療に対する優越性の検証を目的とした第ＩＩＩ相比較試験が実施された。その結果、全生存期間において、本剤の主治医選択治療に対する優越性が確認された。本剤投与群における全生存期間の中央値は３９９日であった。安全性解析対象症例のうち本剤が投与された５０３例中４７５例（９４．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（５２．７％）、脱毛症（４４．３％）、末梢神経障害（３１．６％）、悪心（２９．８％）、疲労（２５．６％）、白血球減少（２４．１％）、無力症（２２．３％）、貧血（１６．７％）、食欲減退（１６．５％）、便秘（１５．１％）、発熱（１３．５％）、嘔吐（１２．９％）、下痢（１２．９％）、体重減少（１１．７％）、頭痛（１０．３％）であった。（試験終了時の集計）全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線注１）主治医選択治療のうち、１０例以上で使用された薬剤は次の通り。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤名：例数（％）ビノレルビン：６１（２４．０）ゲムシタビン：４６（１８．１）カペシタビン：４４（１７．３）パクリタキセル：２６（１０．２）ドキソルビシン：２３（９．１）ドセタキセル：１０（３．９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２）ＨＥＲ２／ｎｅｕ、カペシタビン前治療歴及び地域を層とした層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定注３）本剤／主治医選択治療ＨＥＲ２／ｎｅｕ、カペシタビン前治療歴及び地域を層としたＣｏｘ回帰モデルに基づき算出した。＜＜図省略＞＞〈悪性軟部腫瘍〉１７．１．３進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした国内臨床第ＩＩ相試験１レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の悪性軟部腫瘍患者（５１例）に対し、有効性及び安全性を評価した。有効性は２つの腫瘍組織型群別（平滑筋肉腫又は脂肪肉腫群、その他組織型群）に評価を行った。本試験では、胎児性横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫／未熟神経外胚葉性腫瘍、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、悪性中皮腫、子宮の中胚葉性混合腫瘍を組み入れ対象から除外した。主要評価項目である投与１２週時のｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ‐ｆｒｅｅｒａｔｅ（ＰＦ率：その時点の評価がＣＲ、ＰＲ又はＳＤであった被験者の割合）は次の通りであった。投与１２週時のＰＦ率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－脂肪肉腫／平滑筋肉腫（Ｎ＝３５）その他組織型（Ｎ＝１６）１２週時評価ＣＲ００ＰＲ００ＳＤ２１５ＰＦ率（％）（９０％信頼区間）６０（４４．７、７４．０）３１（１３．２、５４．８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象症例５１例中全例に副作用が認められた。主な副作用は、白血球減少（１００．０％）、好中球減少（９８．０％）、リンパ球減少（７８．４％）、貧血（４７．１％）、発熱（４１．２％）、倦怠感（３９．２％）、悪心（３７．３％）、末梢神経障害（３３．３％）、脱毛症（２７．５％）、口内炎（２５．５％）、味覚異常（２３．５％）、ＡＬＴの上昇（２３．５％）、ＡＳＴの上昇（２３．５％）、食欲減退（２１．６％）、疲労（１７．６％）、便秘（１５．７％）、発疹（１５．７％）、血中アルブミンの低下（１５．７％）、ＬＤＨの上昇（１５．７％）、鼻咽頭炎（１３．７％）、ＣＫの上昇（１３．７％）、蛋白尿（１３．７％）、頭痛（１１．８％）、上気道感染（１１．８％）、血中リンの低下（１１．８％）、肝機能障害（１１．８％）であった。（効能追加承認時の集計）［５．４参照］１７．１．４進行又は再発悪性軟部腫瘍を対象とした外国臨床第ＩＩＩ相試験２レジメン以上の前治療歴を有する進行又は再発の脂肪肉腫及び平滑筋肉腫患者（４５２例）において、ダカルバジン注４）を比較対照とし、全生存期間を主要評価項目として本剤のダカルバジンに対する優越性の検証を目的とした第ＩＩＩ相比較試験が実施された。その結果、全生存期間において、本剤のダカルバジンに対する優越性が確認された。本剤投与群における全生存期間の中央値は１３．５ヵ月であった。安全性解析対象症例のうち本剤が投与された２２６例中２１０例（９２．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少（５０．０％）、疲労（３６．７％）、脱毛症（３４．５％）、悪心（３３．２％）、末梢神経障害（２６．１％）、貧血（２４．３％）、白血球減少（２２．６％）、便秘（１６．８％）、無力症（１５．９％）、発熱（１４．６％）、食欲減退（１４．２％）、下痢（１３．３％）、口内炎（１２．８％）、嘔吐（１１．９％）、頭痛（１０．２％）であった。（効能追加承認時の集計）［５．４参照］注４）ダカルバジンは悪性軟部腫瘍に対して国内未承認全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線注５）組織型、地域、前化学療法のレジメン数を層とした層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定注６）本剤／ダカルバジン組織型、地域、前化学療法のレジメン数を層としたＣｏｘ回帰モデルに基づき算出した。＜＜図省略＞＞