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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
パージェタ点滴静注４２０ｍｇ／１４ｍＬ
| 一般名 | ペルツズマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291424A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・４２０ｍｇ１４ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 206472.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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乳がん薬物療法の最新トピックス／日本癌治療学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59578
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TN乳がんに対する初のADCサシツズマブ ゴビテカン、有効性と注意すべき有害事象／ギリアド
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59568
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NSCLCへのニボルマブ＋イピリムマブ±化学療法、実臨床の有効性・安全性（LIGHT-NING第4回中間解析）／日本肺癌学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59572
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胃がん1次治療のニボルマブ＋化学療法、承認後のリアルワールドデータ／日本癌治療学会
2024/11/05 医療一般 日本発エビデンス
胃がん1次治療のニボルマブ＋化学療法、承認後のリアルワールドデータ／日本癌治療学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59554
添付文書
効能・効果
１）．ＨＥＲ２陽性乳癌。２）．がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸癌・がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈ＨＥＲ２陽性乳癌〉ＨＥＲ２陽性の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。５．２．〈ＨＥＲ２陽性の乳癌〉ＨＥＲ２陽性の早期乳癌の術後患者のうち再発リスクの低い患者（ＨＥＲ２陽性の早期乳癌の術後患者のうちリンパ節転移のない患者）における本剤の有効性及び安全性は確立していないことから、再発リスクが高い患者を対象とすること〔１７．１．２参照〕。５．３．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．４．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ＲＡＳ遺伝子変異陽性の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．５．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤・オキサリプラチン・イリノテカン治療歴なしの患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．６．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．７．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。
用法・用量
ＨＥＲ２陽性乳癌にはトラスツズマブ（遺伝子組換え）と他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人に対して１日１回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には８４０ｍｇを、２回目以降は４２０ｍｇを６０分かけて３週間間隔で点滴静注する（ただし、術前・術後薬物療法の場合には、投与期間は１２カ月間までとする）。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる。がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌にはトラスツズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人に対して１日１回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）として初回投与時には８４０ｍｇを、２回目以降は４２０ｍｇを６０分かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈効能共通〉何らかの理由により予定された投与が遅れた場合には、次のとおり投与することが望ましい。７．２．１．〈効能共通〉前回投与日から６週間未満のときには、４２０ｍｇを投与する。７．２．２．〈効能共通〉前回投与日から６週間以上のときには、改めて初回投与量の８４０ｍｇで投与を行う（なお、次回以降は４２０ｍｇを３週間間隔で投与する）。７．３．〈ＨＥＲ２陽性乳癌〉トラスツズマブ以外の他の抗悪性腫瘍剤の中止後に本剤を投与するときには、トラスツズマブと併用すること〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。７．４．〈ＨＥＲ２陽性乳癌〉本剤と併用するトラスツズマブ以外の抗悪性腫瘍剤は「１７．臨床成績」の項を熟知した上で選択すること。
使用上の注意情報
（警告）本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．左室機能不全（うっ血性心不全を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前には患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、あるいは中止を判断すること〔９．１．１、９．１．２参照〕。８．２．好中球減少症、白血球減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。８．３．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者：心不全等の心障害があらわれるおそれがある〔８．１参照〕。９．１．２．次のような心機能低下するおそれのある患者：心不全等の心障害があらわれるおそれがある〔８．１参照〕［１）アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者、２）胸部への放射線治療歴のある患者、３）うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈＜心房細動・発作性上室性頻脈を除く＞のある患者又はその既往歴のある患者、４）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、５）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物試験（サル）では、流産、胚死亡・胎仔死亡、羊水過少、胎仔腎形成不全等が認められており、また、胎児の血清中に本薬が検出されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬の乳汁への移行性については不明であるが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：アントラサイクリン系薬剤［心不全等の心障害があらわれるおそれがある（心障害のリスクを増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．調製前に目視によりバイアル中に不溶性異物がないことを確認すること（不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。１４．１．２．調製時には、日局生理食塩液以外は使用しないこと。１４．１．３．調製時はバイアルから本剤溶液を１４ｍＬ抜き取り、日局生理食塩液２５０ｍＬに添加した後、静かに転倒混和し、目視により不溶性異物がないことを確認すること（不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。１４．１．４．用時調製し、調製後は速やかに使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤投与時には、他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注をしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報抗ペルツズマブ抗体は、国際共同第３相試験（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ試験）の本剤群３８６例中１１例（２．８％）、プラセボ群３７２例中２３例（６．２％）に検出されたが、抗ペルツズマブ抗体発現と明らかに関連したアナフィラキシー／過敏症は認められていない。第１相及び第２相試験では３６６例中２例（０．５％）で抗ペルツズマブ抗体が検出され、共に過敏症が発現した。なお、使用された抗ペルツズマブ抗体測定法では、検体中のペルツズマブ及び抗トラスツズマブ抗体が測定結果に影響を及ぼした可能性は否定できない。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．好中球減少症、白血球減少症：発熱性好中球減少症（４．１％）、好中球減少症（１６．９％）、白血球減少症（７．２％）があらわれることがあり、感染症により死亡に至った例も報告されている〔８．２参照〕。１１．１．２．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（４．８％）：悪寒、発熱、疲労、悪心、紅斑、高血圧、呼吸困難等を含むＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、本剤投与中又は投与開始後２４時間以内に多く報告されており、また、２回目以降の本剤投与時にもＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤投与中にこれらの異常が認められた場合には本剤の投与速度を遅らせる、又は投与を中断し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重篤なＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止し、以降、本剤を再投与しないこと。１１．１．３．アナフィラキシー（０．１％）、過敏症（２．９％）。１１．１．４．間質性肺疾患（０．３％）。１１．１．５．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）末梢性ニューロパチー（末梢性感覚ニューロパチー等）、味覚異常、（２～５％未満）頭痛、浮動性めまい、錯感覚、不眠症、（２％未満）感覚鈍麻、神経毒性。２）．眼：（２～５％未満）流涙増加、（２％未満）眼乾燥、結膜炎、霧視、視力障害、視力低下。３）．消化器：（５％以上）下痢（３８．７％）、悪心（１６．１％）、嘔吐、口内炎、食欲減退、腹痛、（２～５％未満）便秘、消化不良、（２％未満）口内乾燥、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、肛門直腸障害（肛門炎症、肛門周囲痛、肛門そう痒症）、嚥下障害、胃腸炎、肛門出血、口唇炎。４）．循環器：（２～５％未満）駆出率減少、（２％未満）ほてり、高血圧、動悸、心不全、左室機能不全、頻脈、静脈炎、うっ血性心不全。５）．呼吸器：（２～５％未満）鼻出血、上気道感染（鼻咽頭炎等）、呼吸困難、咳嗽、（２％未満）鼻漏、口腔咽頭痛、鼻乾燥、胸水、発声障害。６）．皮膚：（５％以上）脱毛症（１７．０％）、発疹（１６．８％）、爪障害（１０．６％）、皮膚そう痒症、（２～５％未満）皮膚乾燥、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚炎、爪感染（爪囲炎等）、（２％未満）紅斑、皮膚色素過剰、ざ瘡。７）．肝臓：（２～５％未満）ＡＬＴ増加、（２％未満）ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加。８）．腎臓：（２％未満）排尿困難。９）．血液：（５％以上）貧血、（２～５％未満）血小板減少症、（２％未満）ヘモグロビン減少、血小板数減少、リンパ球減少症。１０）．その他：（５％以上）疲労（１６．１％）、筋骨格痛（筋肉痛等）（１０．３％）、無力症、粘膜障害（粘膜炎症等）、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫、全身性浮腫、限局性浮腫）、関節痛、（２～５％未満）発熱、筋痙縮、注入に伴う反応、四肢痛、悪寒、体重減少、（２％未満）背部痛、疼痛、低マグネシウム血症、低カリウム血症、尿路感染、脱水、倦怠感、胸痛、月経障害、カンジダ感染、インフルエンザ様疾患、胸部不快感、筋力低下、注射部位反応、体重増加、ヘルペスウイルス感染、蜂巣炎、体液貯留、熱感、リンパ浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本薬は、ＨＥＲ２のダイマー形成に必須な領域である細胞外領域のドメインＩＩに特異的に結合し、リガンド刺激によるＨＥＲ２／ＨＥＲ３のダイマー形成を阻害する。その結果として、リガンド刺激によるＨＥＲ２のリン酸化、その下流に位置するＰＩ３Ｋ‐Ａｋｔ及びＭＡＰＫの両キナーゼの活性化を阻害することで、細胞の増殖を抑制すると考えられる。標的細胞としてＫＰＬ‐４細胞、エフェクター細胞としてヒト末梢血単核球を用いた試験系では、本薬による抗体依存性細胞障害活性が認められた。１８．２抗腫瘍効果本薬はＨＥＲ２を高発現するヒト乳癌由来ＢＴ４７４ＪＢ細胞株を皮下移植したマウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ＨＥＲ２を高発現するヒト乳癌由来ＫＰＬ‐４細胞株を同所移植したマウスにおいて、トラスツズマブとの併用で腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ＨＥＲ２陽性の乳癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ試験）転移・再発乳癌に対する前治療歴のないＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性）転移・再発乳癌患者８０８例（国内５３例を含む）を対象に、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（プラセボ＋Ｔ＋Ｄ群）と本剤＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（本剤＋Ｔ＋Ｄ群）を比較する第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。プラセボ又は本剤は初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。有害事象又はその他の理由によるドセタキセル中止後は本剤及びトラスツズマブは同一の用法・用量で病勢進行まで投与継続した。ドセタキセルは７５ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で投与した注１）。本剤及びトラスツズマブの投与が予定された投与から遅れた場合、前回投与日から６週間未満のときには維持投与量を投与し、６週間以上のときには改めて初回投与量を投与し、次回以降は維持投与量を３週間間隔で投与した。主要評価項目である独立判定機関による無増悪生存期間において、プラセボ＋Ｔ＋Ｄ群に比べて本剤＋Ｔ＋Ｄ群で有意な延長が認められた。［７．３参照］また、安全性についてはドセタキセル、トラスツズマブ及び本剤が併用投与された４０７例（日本人２６例を含む）において、副作用が３９６例（９７．３％）に認められた。主な副作用は、下痢２３６例（５８．０％）、脱毛症２３２例（５７．０％）、倦怠感２１２例（５２．１％）、好中球減少症２０７例（５０．９％）、悪心１４９例（３６．６％）、爪の異常１４５例（３５．６％）、ニューロパチー１２６例（３１．０％）、発疹１２５例（３０．７％）等であった。注１）初回投与における忍容性が確認できれば１００ｍｇ／ｍ２に増量可能。国内において承認されているドセタキセルの乳癌における用量は６０ｍｇ／ｍ２（ただし、７５ｍｇ／ｍ２まで増量可能）である。独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線†：本剤＋Ｔ＋Ｄ／プラセボ＋Ｔ＋Ｄ††：層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線†：本剤＋Ｔ＋Ｄ／プラセボ＋Ｔ＋Ｄ††：層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定＜＜図省略＞＞日本人部分集団における独立判定機関評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線†：本剤＋Ｔ＋Ｄ／プラセボ＋Ｔ＋Ｄ＜＜図省略＞＞日本人部分集団における全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線†：本剤＋Ｔ＋Ｄ／プラセボ＋Ｔ＋Ｄ＜＜図省略＞＞１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＰＨＩＮＩＴＹ試験）ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術後患者（①ＴＮＭ分類でＴ０を除くリンパ節転移を有する患者、②原発巣の腫瘍径が１ｃｍ超でリンパ節転移を有しない患者、及び③（ｉ）組織学的／核グレードがＧｒａｄｅ３、（ｉｉ）ＨＲ陰性、（ｉｉｉ）３５歳未満のうち、少なくとも１つを満たす原発巣の腫瘍径が０．５ｃｍ超で１ｃｍ以下のリンパ節転移を有しない患者）４，８０４例（国内３０２例を含む）を対象に、術後薬物療法としてプラセボ＋トラスツズマブ＋化学療法注２）（プラセボ群）と本剤＋トラスツズマブ＋化学療法注２）（本剤群）を比較する第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。プラセボ又は本剤は初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。本剤及びトラスツズマブの投与が予定された投与から遅れた場合、前回投与日から６週間未満のときには維持投与量を投与し、６週間以上のときには改めて初回投与量を投与し、次回以降は維持投与量を３週間間隔で投与した。本剤及びトラスツズマブは１年間投与した。主要評価項目である乳癌以外の続発性原発癌をイベントとして含まない浸潤性疾患のない生存期間（ＩＤＦＳ）において、プラセボ群に比べて本剤群で有意な延長が認められた。リンパ節転移陽性及び陰性の部分集団におけるハザード比の推定値は、それぞれ０．７７（９５％信頼区間：０．６２～０．９６）及び１．１３（９５％信頼区間：０．６８～１．８６）であった。［５．２、７．３参照］また、安全性については、本剤及びトラスツズマブが投与された２，３６４例（日本人１４７例を含む）において、副作用が１，５３８例（６５．１％）に認められた。主な副作用は、下痢７８０例（３３．０％）、発疹３４６例（１４．６％）、疲労２８０例（１１．８％）、悪心２０６例（８．７％）、筋骨格痛１６６例（７．０％）、爪の障害１６５例（７．０％）、好中球減少症１５７例（６．６％）、口内炎１４１例（６．０％）等であった。注２）アントラサイクリン系薬剤を含む場合は、３週間を１サイクルとして、ＦＥＣ療法（５‐ＦＵ５００～６００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン９０～１２０ｍｇ／ｍ２注３）、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）、ＦＡＣ療法（５‐ＦＵ５００～６００ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）、ＥＣ療法（エピルビシン９０～１２０ｍｇ／ｍ２注３）、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）又はＡＣ療法（ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド５００～６００ｍｇ／ｍ２）のいずれかを３～４サイクル投与した後、本剤（又はプラセボ）＋タキサン系薬剤（ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注１）又はパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２注４））＋トラスツズマブを逐次投与した。ドセタキセルは３週間を１サイクルとして３～４サイクル投与した。パクリタキセルは１週間間隔で１２週間投与した注４）。アントラサイクリン系薬剤を含まない場合は、３週間を１サイクルとして、本剤（又はプラセボ）＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注１）＋カルボプラチンＡＵＣ６ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量（最大９００ｍｇ／ｂｏｄｙまで注５））を６サイクル同時併用投与した。注３）国内において承認されている用量は１００ｍｇ／ｍ２である。注４）国内において承認されている用量は２１０ｍｇ／ｍ２（Ａ法、少なくとも３週間休薬）又は１００ｍｇ／ｍ２（Ｂ法、週１回投与を６週連続し、少なくとも２週間休薬）である。注５）国内において承認されている用量は３００～４００ｍｇ／ｍ２である。ＡＰＨＩＮＩＴＹ試験の有効性に関する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群ＩＤＦＳ注６）イベント発現例数（発現率）１７１（７．１％）２１０（８．７％）３年ＩＤＦＳ［９５％信頼区間］９４．１％［９３．１－９５．０］９３．２％［９２．２－９４．３］ハザード比［９５％信頼区間］０．８１［０．６６－１．００］Ｐ値注７）０．０４４６注６）乳癌以外の続発性原発癌をイベントとして含まない浸潤性疾患のない生存期間注７）層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定（両側有意水準５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３海外第ＩＩ相試験（ＮＥＯＳＰＨＥＲＥ試験）ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＩＨＣ法２＋かつＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術前患者（原発巣の腫瘍径が２ｃｍ超で遠隔転移を有しない患者）４１７例を対象に、術前薬物療法としてトラスツズマブ＋ドセタキセル（Ｔ＋Ｄ群）、本剤＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（本剤＋Ｔ＋Ｄ群）、本剤＋トラスツズマブ（本剤＋Ｔ群）注８）、本剤＋ドセタキセル（本剤＋Ｄ群）注８）を比較する第ＩＩ相非盲検無作為化４群比較試験を実施した。本剤は初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。ドセタキセルは７５ｍｇ／ｍ２注１）を３週間間隔で投与した。いずれの薬剤も３週間を１サイクルとして、術前薬物療法として４サイクル投与した。トラスツズマブは術前薬物療法と術後薬物療法を合わせて１年間投与した。主要評価項目である病理学的完全奏効（ｐＣＲ）率において、Ｔ＋Ｄ群に比べて本剤＋Ｔ＋Ｄ群で有意に高かった。［７．３参照］また、安全性については、術前薬物療法期間の副作用はＴ＋Ｄ群で１０４／１０７例（９７．２％）、本剤＋Ｔ＋Ｄ群で１０２／１０７例（９５．３％）であった。主な副作用は、脱毛症（Ｔ＋Ｄ群：６５．４％、本剤＋Ｔ＋Ｄ群：６３．６％、以下同順）、好中球減少症（６２．６％、５０．５％）、下痢（２６．２％、４３．０％）、悪心（３１．８％、３４．６％）、疲労（２６．２％、１８．７％）等であった。術後薬物療法期間の副作用はＴ＋Ｄ群で９０／１０３例（８７．４％）、本剤＋Ｔ＋Ｄ群で８５／１０２例（８３．３％）であった。主な副作用は、悪心（Ｔ＋Ｄ群：４２．７％、本剤＋Ｔ＋Ｄ群：４５．１％、以下同順）、好中球減少症（３９．８％、３７．３％）等であった。注８）本剤の承認された用法・用量は、トラスツズマブ（遺伝子組換え）と他の抗悪性腫瘍剤との併用投与である。ＮＥＯＳＰＨＥＲＥ試験の有効性に関する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｔ＋Ｄ群ｎ＝１０７本剤＋Ｔ＋Ｄ群ｎ＝１０７本剤＋Ｔ群ｎ＝１０７本剤＋Ｄ群ｎ＝９６ｐＣＲ［９５％信頼区間］２９．０％［２０．６－３８．５］４５．８％［３６．１－５５．７］１６．８％［１０．３－２５．３］２４．０％［１５．８－３３．７］Ｐ値注９）－０．０１４１（ｖｓ．Ｔ＋Ｄ群）０．０１９８（ｖｓ．Ｔ＋Ｄ群）０．００３０（ｖｓ．本剤＋Ｔ＋Ｄ群）注９）ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定（Ｓｉｍｅｓ法による多重性調整Ｐ値を算出、有意水準を両側２０％とした）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外第ＩＩ相試験（ＴＲＹＰＨＡＥＮＡ試験）ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ法３＋又はＩＨＣ法２＋かつＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ法陽性）の早期乳癌の術前患者（原発巣の腫瘍径が２ｃｍ超で遠隔転移を有しない患者）２２５例を対象に、術前薬物療法として本剤＋トラスツズマブ＋化学療法注１０）を比較する第ＩＩ相非盲検無作為化３群（Ａ群、Ｂ群、Ｃ群）比較試験を実施した。本剤は初回投与量８４０ｍｇ、２回目以降、維持投与量４２０ｍｇを３週間間隔で、トラスツズマブは初回投与量８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降、維持投与量６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与した。トラスツズマブは術前薬物療法と術後薬物療法を合わせて１年間投与した。主要評価項目である術前薬物療法における忍容性に問題は認められなかった。副次評価項目であるｐＣＲ率は、Ａ群が６１．６％、Ｂ群が５７．３％、Ｃ群が６６．２％であった。［７．３参照］また、安全性については、術前薬物療法期間の副作用はＡ群７２／７２例（１００．０％）、Ｂ群７１／７５例（９４．７％）、Ｃ群７６／７６例（１００．０％）であった。主な副作用は、下痢（Ａ群：６１．１％、Ｂ群：５７．３％、Ｃ群：６７．１％、以下同順）、脱毛症（４８．６％、５２．０％、５３．９％）、悪心（５２．８％、５２．０％、４４．７％）、好中球減少症（５１．４％、４６．７％、４８．７％）、嘔吐（４０．３％、３３．３％、３８．２％）、疲労（３３．３％、３３．３％、３８．２％）、貧血（１８．１％、８．０％、３５．５％）、血小板減少症（６．９％、１．３％、３０．３％）等であった。術後薬物療法期間の副作用はＡ群３０／６８例（４４．１％）、Ｂ群３０／６５例（４６．２％）及びＣ群２１／６７例（３１．３％）であった。主な副作用は、関節痛（Ａ群：５．９％、Ｂ群：３．１％、Ｃ群：４．５％、以下同順）、下痢（７．４％、３．１％、４．５％）等であった。注１０）Ａ群：３週間を１サイクルとして、本剤＋トラスツズマブ＋ＦＥＣ療法（５‐ＦＵ５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン１００ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２）を３サイクル投与した後、本剤＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注１）を３サイクル投与した。Ｂ群：３週間を１サイクルとして、ＦＥＣ療法を３サイクル投与した後、本剤＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注１）を３サイクル投与した。Ｃ群：３週間を１サイクルとして、本剤＋トラスツズマブ＋ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２注１）＋カルボプラチンＡＵＣ６ｍｇ・ｍｉｎ／ｍＬ相当量を６サイクル投与した。〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．５国内第ＩＩ相試験（ＴＲＩＵＭＰＨ試験）化学療法歴のある注１１）ＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者注１２）３０例を対象に、本剤をトラスツズマブと併用で投与した。本剤は初回８４０ｍｇ、２回目以降４２０ｍｇ、トラスツズマブは初回８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与し、疾患進行又は治験中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴｖｅｒ．１．１に基づく治験担当医師判定による奏効率［９５％信頼区間］は、腫瘍組織を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２９．６％［１３．８、５０．２］（８／２７例）、血液検体を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２８．０％［１２．１、４９．４］（７／２５例）であった。副作用は２４／３０例（８０．０％）に発現した。主な副作用は、注入に伴う反応１４例（４６．７％）、下痢１１例（３６．７％）、口内炎４例（１３．３％）、倦怠感３例（１０．０％）等であった。［５．７参照］注１１）フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体医薬品（セツキシマブ又はパニツムマブ）に不応又は不耐の患者が組み入れられた。注１２）腫瘍組織検体においてＲＡＳ遺伝子野生型であることが確認されており、かつ腫瘍組織又は血液検体を用いた検査により次のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、腫瘍組織を用いた検査結果に基づき組み入れられた２７例全例がＦＩＳＨ法陽性であり、うち、ＩＨＣ法３＋及び２＋はそれぞれ２３例及び４例であった。腫瘍組織を用いた検査：ＨＥＲ２についてＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性血液検体を用いた検査：次世代シークエンサー法でＨＥＲ２遺伝子増幅（遺伝子コピー数が２．４以上）かつＲＡＳ遺伝子野生型（ｃｅｌｌ‐ｆｒｅｅＤＮＡにおいて、検出された最も頻度の高い遺伝子変異に対するＲＡＳ遺伝子変異の割合が３０％以下）