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アドセトリス点滴静注用５０ｍｇ
| 一般名 | ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 4291425D1021 |
| 剤型・規格 | 散剤・５０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 388958.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＣＤ３０陽性の次記疾患：１）．ＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫。２）．ＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫。３）．再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．１１参照〕。５．２．免疫組織化学法等により検査を行い、ＣＤ３０抗原が陽性であることが確認された患者に使用すること。なお、ＣＤ３０陽性の確認は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。
用法・用量
〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉ドキソルビシン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩及びダカルバジンとの併用において、通常、ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）として次の用量を２週間に１回、最大１２回点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。・成人には、１回１．２ｍｇ／ｋｇ（体重）。・小児には、１回４８ｍｇ／㎡（体表面積）。〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩及びプレドニゾロンとの併用において、通常、成人には、ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）として３週間に１回１．８ｍｇ／ｋｇ（体重）を最大８回点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉通常、ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）として３週間に１回１．８ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉通常、成人には、ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）として３週間に１回１．８ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉調製後の希釈液を３０分以上かけて点滴静脈内投与すること。７．２．〈効能共通〉好中球減少症が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬すること〔８．２、１１．１．４参照〕。１）．〈効能共通〉好中球減少症＜好中球数１０００／ｍｍ３以上＞：同一用法・用量で、投与を継続する。２）．〈効能共通〉好中球減少症＜好中球数１０００／ｍｍ３未満＞：ベースライン又は１０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する。７．３．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。１）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ１＞（末梢神経障害＜機能障害はなく知覚障害・反射消失のみ＞）：同一用法・用量で、投与を継続する。２）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ２＞（末梢神経障害＜機能障害はあるが日常生活に支障はない＞）（成人）：０．９ｍｇ／ｋｇに減量して投与を継続する。３）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ２＞（末梢神経障害＜機能障害はあるが日常生活に支障はない＞）（小児）：３６ｍｇ／㎡に減量して投与を継続する。４）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ３＞（末梢神経障害＜日常生活に支障がある＞）（成人）：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復した場合は、０．９ｍｇ／ｋｇに減量して投与を再開する（神経毒性を有する併用薬剤については、各電子添文を参照し、減量を考慮する）。５）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ３＞（末梢神経障害＜日常生活に支障がある＞）（小児）：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復した場合は、３６ｍｇ／㎡に減量して投与を再開する（神経毒性を有する併用薬剤については、各電子添文を参照し、減量を考慮する）。６）．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ４＞（末梢神経障害＜障害をきたす感覚ニューロパチー＞、末梢神経障害＜生命を脅かす運動ニューロパチー＞又は末梢神経障害＜麻痺をきたす運動ニューロパチー＞）：投与中止する。７．４．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を減量、中止すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。１）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ１＞（末梢神経障害＜機能障害はなく知覚障害・反射消失のみ＞）：同一用法・用量で、投与を継続する。２）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ２の感覚ニューロパチー＞（末梢神経障害＜機能障害はあるが日常生活に支障はない感覚ニューロパチー＞）：同一用法・用量で、投与を継続する。３）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ２の運動ニューロパチー＞（末梢神経障害＜機能障害はあるが日常生活に支障はない運動ニューロパチー＞）：１．２ｍｇ／ｋｇに減量して投与を継続する。４）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ３の感覚ニューロパチー＞（末梢神経障害＜日常生活に支障がある感覚ニューロパチー＞）：１．２ｍｇ／ｋｇに減量して投与を継続する。５）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ３の運動ニューロパチー＞（末梢神経障害＜日常生活に支障がある運動ニューロパチー＞）：投与中止する。６）．〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ４＞（末梢神経障害＜障害をきたす感覚ニューロパチー＞、末梢神経障害＜生命を脅かす運動ニューロパチー＞又は末梢神経障害＜麻痺をきたす運動ニューロパチー＞）：投与中止する。７．５．〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。７．６．〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。１）．〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫、再発又は難治性のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ１＞（末梢神経障害＜機能障害はなく知覚障害・反射消失のみ＞）：同一用法・用量で、投与を継続する。２）．〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫、再発又は難治性のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ２＞（末梢神経障害＜機能障害はあるが日常生活に支障はない＞）、末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ３＞（末梢神経障害＜日常生活に支障がある＞）：ベースライン又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復した場合は、１．２ｍｇ／ｋｇに減量して投与を再開する。３）．〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫、再発又は難治性のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉末梢神経障害＜Ｇｒａｄｅ４＞（末梢神経障害＜障害をきたす感覚ニューロパチー＞、末梢神経障害＜生命を脅かす運動ニューロパチー＞又は末梢神経障害＜麻痺をきたす運動ニューロパチー＞）：投与中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに基づく。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を投与する場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．外国で実施された臨床試験において、中等度肝機能障害及び重度肝機能障害を有する患者に対して本剤を投与後に真菌感染症により死亡に至った例が報告されていることから、これらの患者への投与の可否を慎重に判断すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重度過敏症の既往歴のある患者。２．２．ブレオマイシン塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。２回目以降の本剤投与時に初めて重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを発現することもあるので、本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）、臨床検査値及び自他覚症状等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。８．２．〈効能共通〉骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行う等、患者の状態を十分に観察し、また、好中球減少やリンパ球減少があらわれることがあるので、免疫不全の徴候について綿密な検査を行うこと〔７．２、１１．１．２、１１．１．４参照〕。８．３．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．４．〈効能共通〉急性膵炎があらわれることがあるので、定期的に膵酵素を含む検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．８参照〕。８．５．〈効能共通〉劇症肝炎、肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。８．６．〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉本剤とドキソルビシン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩及びダカルバジンとの併用投与、又は本剤とシクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）との併用投与において、高頻度に発熱性好中球減少症が認められたことから、成人に本剤とこれらの薬剤を併用投与する際には、最新のガイドライン等を参考に予防投与（一次予防）を含めたＧ－ＣＳＦ製剤の使用を考慮すること〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：骨髄抑制等により、感染症が増悪するおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．２．末梢神経障害のある患者：末梢神経障害が増悪するおそれがある〔７．３、７．４、７．６、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス値＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の構成成分であるモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（ＭＭＡＥの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、外国臨床試験において、中等度及び重度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ及びＣ）の肝機能障害を有する患者に対して本剤を投与後に真菌感染症により死亡に至った例が報告されている）〔１．２、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること（動物試験（ラット）で精巣毒性が報告されている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与するが、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児への危険性（流産又は胎児毒性）について患者に十分説明すること（動物試験（ラット）では、ヒト推奨用量（１．８ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与）と同程度の曝露量となる３ｍｇ／ｋｇの投与で、胚毒性・胎仔毒性が認められた）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉低出生体重児、新生児、乳児又は５歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。（相互作用）ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤の構成成分であるＭＭＡＥは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：ブレオマイシン塩酸塩＜ブレオ＞〔２．２参照〕［肺毒性＜間質性肺炎等＞が発現するおそれがある（機序は不明であるが、ブレオマイシン塩酸塩を含む併用化学療法（ＡＢＶＤ療法）に本剤を併用したところ、非感染性の肺毒性の発現がＡＢＶＤ療法よりも高い頻度で認められた）］（ＡＢＶＤ：ドキソルビシン塩酸塩、ブレオマイシン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ダカルバジン）。１０．２．併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール等）［本剤をケトコナゾールと併用したところ、本剤の血中濃度には変化は認められなかったものの、ＭＭＡＥの血中濃度のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘが３４％及び２５％増加し、本剤を強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と併用すると、好中球減少症等のＭＭＡＥによる毒性の発現頻度が高まる可能性があるので、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（ＭＭＡＥの代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用により、ＭＭＡＥの代謝が阻害され、ＭＭＡＥの血中濃度が増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．溶解（１）．本剤は、１バイアルに日局注射用水１０．５ｍＬを加えると、濃度５ｍｇ／ｍＬの溶解液になる。溶解の際には、日局注射用水をゆっくりとバイアル内に注入し、泡立てないよう静かに回転させて混和すること。溶解後の液は無色澄明～わずかに乳白色であることを確認する（変色や粒子が認められた場合は使用しないこと）。＜必要量の計算＞体重から換算した投与量必要量（ｍＬ）＝用量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）［体重が１００ｋｇを超える場合は１００ｋｇとして計算する］／５（ｍｇ／ｍＬ）。体表面積から換算した投与量［未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫の小児患者に対して適用される］必要量（ｍＬ）＝用量（ｍｇ／㎡）×体表面積（㎡）／５（ｍｇ／ｍＬ）。（２）．溶解後速やかに希釈しない場合は、２～８℃（凍結させないこと）で保存し、２４時間以内に投与すること。未使用分は廃棄すること。１４．１．２．希釈（１）．必要量をバイアルから抜き取り最終濃度が０．４～１．２ｍｇ／ｍＬとなるように日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で希釈する。強く攪拌すると凝集体を形成するおそれがあるので、バッグを静かに回転させて混和すること。他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞と混和してはならない。（２）．希釈後速やかに投与しない場合は、２～８℃（凍結させないこと）で保存し、溶解後から２４時間以内に投与すること。未使用分は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意投与前後には、ラインを生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液でフラッシュすること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．単回投与毒性試験（ラット）及び反復投与毒性試験（ラット及びサル）において胸腺リンパ組織枯渇が認められた。１５．２．２．本剤のリンカーの構成成分であるマレイミドは、細菌突然変異試験法（エームズ試験）において変異原性が認められた。（取扱い上の注意）個装箱開封後は遮光保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．末梢神経障害（５６．２％）：末梢性感覚ニューロパチー（３１．９％）、末梢性ニューロパチー（１４．０％）、錯感覚（８．０％）、末梢性運動ニューロパチー（５．８％）、感覚鈍麻（３．２％）、筋力低下（２．３％）、脱髄性多発ニューロパチー（０．３％）、神経痛（０．８％）等があらわれることがあるので、しびれ、筋力低下等が認められた場合は、休薬、減量等の適切な処置を行うこと〔７．３、７．４、７．６、９．１．２参照〕。１１．１．２．感染症（２３．８％）：細菌、真菌、ウイルス等による重篤な感染症（肺炎（３．６％）、敗血症（２．０％）等）があらわれることがある（また、ニューモシスティス、カンジダ等の真菌、ヘルペス等のウイルスによる日和見感染に注意すること）〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．３．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．骨髄抑制（５８．２％）：好中球減少（４９．４％）、発熱性好中球減少症（１３．３％）、貧血（１２．９％）、白血球減少（１１．５％）、血小板減少（４．３％）、リンパ球減少（３．２％）があらわれることがある〔７．２、８．２、８．６参照〕。１１．１．５．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（８．１％）：アナフィラキシー（０．１％）、悪心（２．１％）、悪寒（１．０％）、そう痒症（０．７％）、咳嗽（０．４％）、じん麻疹（０．４％）、呼吸困難（０．６％）、低酸素症（０．２％）等を含むＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、直ちに投与を中断し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者を十分に観察すること（また、投与再開する場合は、必要に応じて投与速度を減じて慎重に投与すること）。重篤なＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合は、投与を中止すること〔８．１参照〕。１１．１．６．腫瘍崩壊症候群（０．４％）：異常が認められた場合は投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。１１．１．７．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．２％）。１１．１．８．急性膵炎（０．１％）：腹痛等の膵炎を示唆する症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．９．劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（９．４％）：劇症肝炎、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．１０．肺障害（１．１％）：呼吸不全（０．３％）、肺浸潤（０．３％）、肺臓炎（０．６％）、間質性肺疾患（０．１％）、急性呼吸窮迫症候群（０．１％）、器質化肺炎（頻度不明）等の肺障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（５％以上１０％未満）頭痛、味覚異常、（５％未満）浮動性めまい、不眠症、嗜眠、記憶障害、知覚過敏。２）．消化器：（１０％以上）悪心（４２．２％）、便秘、嘔吐、下痢、口内炎、（５％以上１０％未満）腹痛、消化不良、（５％未満）上腹部痛、口腔咽頭痛、口腔内痛、口腔内潰瘍形成、腹部膨満、腹部不快感、胃食道逆流性疾患、鼓腸、咽頭炎、胃炎、吐血、舌潰瘍。３）．呼吸器：（５％以上１０％未満）呼吸困難、（５％未満）咳嗽、労作性呼吸困難、しゃっくり、湿性咳嗽、肺塞栓症、鼻出血、鼻閉、咽喉絞扼感。４）．血液／リンパ系：（５％未満）リンパ節症、好酸球増加症。５）．皮膚：（１０％以上）脱毛症、（５％未満）斑状丘疹状皮疹、皮膚そう痒症、発疹、皮膚乾燥、寝汗、注入部位疼痛、紅斑性皮疹、爪変色、多汗症、斑状皮疹、紅斑、じん麻疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、そう痒性皮疹。６）．眼：（５％未満）結膜炎、眼充血。７）．代謝異常：（１０％以上）食欲減退、（５％未満）脱水、高血糖、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症。８）．その他：（１０％以上）疲労、発熱、（５％以上１０％未満）体重減少、筋肉痛、関節痛、無力症、（５％未満）四肢痛、骨痛、悪寒、上気道感染、筋痙縮、疼痛、背部痛、ほてり、口腔カンジダ症、頻脈、筋骨格痛、倦怠感、口腔ヘルペス、尿路感染、非心臓性胸痛、静脈炎、末梢性浮腫、鼻炎、顎痛、気道感染、帯状疱疹、潮紅、低血圧、単純ヘルペス、腫瘍フレア、毛包炎、頸部痛、ＬＤＨ増加、ＡＬ－Ｐ増加、粘膜炎症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブレンツキシマブベドチンは、細胞障害活性を有するＭＭＡＥと抗ＣＤ３０ＩｇＧ１型キメラ抗体をプロテアーゼで切断されるリンカーを介して結合させた抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。本剤の腫瘍増殖抑制作用は、まずＣＤ３０発現細胞にＡＤＣが結合し、ＡＤＣ‐ＣＤ３０複合体として細胞内に取り込まれた後、蛋白質分解反応によってＭＭＡＥが遊離することによって発現する。遊離したＭＭＡＥがチューブリンに結合することにより、微小管形成が阻害され、細胞周期の停止とアポトーシスが誘導される。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験本剤は、ＣＤ３０陽性ホジキンリンパ腫由来Ｌ５４０ｃｙ細胞株及びＣＤ３０陽性未分化大細胞リンパ腫由来Ｋａｒｐａｓ２９９細胞株の増殖を阻害した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験本剤は、ＣＤ３０陽性ホジキンリンパ腫由来Ｌ４２８細胞株及びＬ５４０ｃｙ細胞株、又はＫａｒｐａｓ２９９細胞株を皮下移植した異種移植マウスにおいて腫瘍増殖を抑制し、また、Ｋａｒｐａｓ２９９細胞株を静脈内に注入したマウスにおいて生存期間を延長した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈未治療のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（非盲検試験）未治療の進行期（ＡｎｎＡｒｂｏｒ分類ＩＩＩ又はＩＶ期）古典的ホジキンリンパ腫患者１，３３４例（日本人患者２３例を含む。本剤＋ＡＶＤ投与群注１）６６４例、ＡＢＶＤ投与群注２）６７０例）を対象に、ＡＢＶＤ投与を対照として本剤＋ＡＶＤ投与の有効性及び安全性を評価した。主要評価項目である修正無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）注３）は盲検下にて中央判定委員会により評価（中央判定）され、ＡＢＶＤ投与群に対する本剤＋ＡＶＤ投与群の優越性が検証された（２０１７年４月２０日データカットオフ）。中央判定に基づく修正無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１７年４月２０日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋ＡＶＤ投与群注１）（ｎ＝６６４）ＡＢＶＤ投与群注２）（ｎ＝６７０）ｍＰＦＳイベント数（件）１１７１４６ハザード比（９５％信頼区間）注４）０．７７０（０．６０３、０．９８３）ｐ値注５）０．０３５ｍＰＦＳの中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ注６）（４８．２、ＮＥ）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）注１）本剤＋ＡＶＤ投与：４週間を１サイクルとし、各サイクルの１及び１５日目に、ドキソルビシン塩酸塩２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン硫酸塩６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２、本剤１．２ｍｇ／ｋｇの順に静脈内投与した。これを最大６サイクルまで繰り返した。注２）ＡＢＶＤ投与：４週間を１サイクルとし、各サイクルの１及び１５日目に、ドキソルビシン塩酸塩２５ｍｇ／ｍ２、ブレオマイシン塩酸塩１０単位／ｍ２、ビンブラスチン硫酸塩６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２の順に静脈内投与した。これを最大６サイクルまで繰り返した。注４）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ回帰モデル注５）無作為化の層別因子による層別ログランク検定、有意水準両側０．０５注６）ＮＥ：ＮｏｔＥｓｔｉｍａｂｌｅ（推定不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）本剤＋ＡＶＤ投与：４週間を１サイクルとし、各サイクルの１及び１５日目に、ドキソルビシン塩酸塩２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン硫酸塩６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２、本剤１．２ｍｇ／ｋｇの順に静脈内投与した。これを最大６サイクルまで繰り返した。注２）ＡＢＶＤ投与：４週間を１サイクルとし、各サイクルの１及び１５日目に、ドキソルビシン塩酸塩２５ｍｇ／ｍ２、ブレオマイシン塩酸塩１０単位／ｍ２、ビンブラスチン硫酸塩６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２の順に静脈内投与した。これを最大６サイクルまで繰り返した。注３）イベントに該当する事象として、病勢の進行及び死亡に加え、フロントライン治療終了時点で中央判定委員会により完全寛解と評価されず抗がん化学療法又は放射線療法を受けた場合も含めてｍＰＦＳと定義した。副作用発現頻度は、本剤＋ＡＶＤ投与群で９７％〔６４１／６６２例（日本人１０例含む）〕及びＡＢＶＤ投与群で９４％〔６１７／６５９例（日本人１３例含む）〕であった。主な副作用は、好中球減少症〔本剤＋ＡＶＤ投与群５５％（３６６例）、ＡＢＶＤ投与群４１％（２７０例）、以下同順〕、悪心〔４８％（３１９例）、５２％（３４２例）〕、便秘〔３３％（２１６例）、２５％（１６８例）〕、嘔吐〔２７％（１８２例）、２４％（１５６例）〕、末梢性感覚ニューロパチー〔２７％（１８０例）、１６％（１０７例）〕、疲労〔２６％（１６９例）、２７％（１７８例）〕、末梢性ニューロパチー〔２５％（１６３例）、１１％（７３例）〕、脱毛症〔２４％（１５９例）、２０％（１３５例）〕及び発熱性好中球減少症〔１８％（１２０例）、７％（４６例）〕であった。［５．１参照］１７．１．２国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（非盲検試験）５歳以上１８歳未満の未治療のＣＤ３０陽性の進行期（ＡｎｎＡｒｂｏｒ分類ＩＩＩ又はＩＶ期）古典的ホジキンリンパ腫患者を対象に、第ＩＩ相パートでは、５１例（日本人患者２例を含む）にＡＶＤとの併用において本剤４８ｍｇ／ｍ２を投与注７）した。有効性は次表のとおりであった。国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験成績（第ＩＩ相パート、試験治療終了時）（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ホジキンリンパ腫（ｎ＝５１）完全寛解（ＣＲ）例数（％）３８（７５）部分寛解（ＰＲ）例数（％）６（１２）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）８６％（７３．７、９４．３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注７）４週間を１サイクルとし、各サイクルの１及び１５日目に、ドキソルビシン塩酸塩２５ｍｇ／ｍ２、ビンブラスチン硫酸塩６ｍｇ／ｍ２、ダカルバジン３７５ｍｇ／ｍ２、本剤４８ｍｇ／ｍ２の順に静脈内投与した。これを最大６サイクルまで繰り返した。副作用発現頻度は、９６％（４９／５１例）であった。主な副作用は、嘔吐７５％（３８例）、悪心６７％（３４例）、好中球減少症５５％（２８例）、白血球数減少３７％（１９例）、好中球数減少３５％（１８例）、口内炎、腹痛〔以上、２７％（１４例）〕、便秘２５％（１３例）、貧血２２％（１１例）及び脱毛症２０％（１０例）であった。［５．１参照］〈未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）未治療のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者注８）４５２例（日本人患者４３例を含む。本剤＋ＣＨＰ投与群注９）及びＣＨＯＰ投与群注１０）各２２６例）を対象に、ＣＨＯＰ投与を対照として本剤＋ＣＨＰ投与の有効性及び安全性を評価した。主要評価項目である無増悪生存期間（ＰＦＳ）注１１）は盲検下にて中央判定委員会により評価（中央判定）され、ＣＨＯＰ投与群に対する本剤＋ＣＨＰ投与群の優越性が検証された（２０１８年８月１５日データカットオフ）。中央判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１８年８月１５日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋ＣＨＰ投与群注９）（ｎ＝２２６）ＣＨＯＰ投与群注１０）（ｎ＝２２６）ＰＦＳイベント数（件）９５１２４ハザード比（９５％信頼区間）注１２）０．７１（０．５４、０．９３）ｐ値注１３）０．０１１０ＰＦＳの中央値（月）（９５％信頼区間）４８．２０（３５．１５、－）２０．８０（１２．６８、４７．５７）注９）本剤＋ＣＨＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１０）ＣＨＯＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、ビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（上限２ｍｇ）を静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１２）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ回帰モデル注１３）無作為化の層別因子による層別ログランク検定、有意水準両側０．０５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副次評価項目である全生存期間（ＯＳ）は、ＣＨＯＰ投与群と比較して本剤＋ＣＨＰ投与群で統計学的に有意な延長が認められた（２０１８年８月１５日データカットオフ）。全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１８年８月１５日データカットオフ）＜＜図省略＞＞国際共同第ＩＩＩ相試験成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤＋ＣＨＰ投与群注９）（ｎ＝２２６）ＣＨＯＰ投与群注１０）（ｎ＝２２６）ＯＳイベント数（件）５１７３ハザード比（９５％信頼区間）注１２）０．６６（０．４６、０．９５）ｐ値注１３）０．０２４４ＯＳの中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ注１４）（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（５４．２、ＮＥ）注９）本剤＋ＣＨＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１０）ＣＨＯＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、ビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（上限２ｍｇ）を静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１２）無作為化の層別因子による層別Ｃｏｘ回帰モデル注１３）無作為化の層別因子による層別ログランク検定、有意水準両側０．０５注１４）ＮＥ：ＮｏｔＥｓｔｉｍａｂｌｅ（推定不能）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注８）対象とされた病理組織型は、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）・ＡＬＫ陽性型、ｓＡＬＣＬ・ＡＬＫ陰性型、末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特定型（ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫であり、肝脾Ｔ細胞リンパ腫を除く全ての病理組織型の患者が組み入れられた。注９）本剤＋ＣＨＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１０）ＣＨＯＰ投与：３週間を１サイクルとし、各サイクルの１日目に、シクロホスファミド水和物７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２、ビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（上限２ｍｇ）を静脈内投与し、各サイクルの１～５日目にプレドニゾン１００ｍｇ（国内未承認）を経口投与する。これを６～８サイクル繰り返した。注１１）イベントに該当する事象として、病勢の進行及び死亡に加え、残存腫瘍又は病勢進行により抗がん化学療法を受けた場合も含めてＰＦＳと定義した。副作用発現頻度は、本剤＋ＣＨＰ投与群で９０％〔２０１／２２３例（日本人２０例含む）〕及びＣＨＯＰ投与群で８５％〔１９３／２２６例（日本人２３例含む）〕であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー〔本剤＋ＣＨＰ投与群４４％（９８例）、ＣＨＯＰ投与群３８％（８７例）、以下同順〕、好中球減少症〔３４％（７５例）、３０％（６８例）〕、悪心〔３２％（７１例）、２７％（６１例）〕、便秘〔２１％（４７例）、２２％（５０例）〕、脱毛症〔１７％（３８例）、１３％（３０例）〕、下痢〔１６％（３６例）、７％（１６例）〕、疲労〔１６％（３６例）、１６％（３６例）〕及び発熱性好中球減少症〔１６％（３５例）、１２％（２８例）〕であった。［５．１参照］〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉１７．１．４国内第Ｉ／ＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞リンパ腫患者（皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く）を対象に、第ＩＩ相パートでは、それぞれ９例及び５例に本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大１６サイクルまで投与した。有効性は次表のとおりであった。国内試験成績（第ＩＩ相パート）（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ホジキンリンパ腫（ｎ＝９）全身性未分化大細胞リンパ腫（ｎ＝５）完全寛解（ＣＲ）例数（％）５（５６）４（８０）部分寛解（ＰＲ）例数（％）１（１１）１（２０）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）６７％（２９．９、９２．５）１００％（５４．９、１００．０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１００％（１４／１４例）であった。主な副作用は、好中球減少症８６％（１２例）、リンパ球減少症、白血球減少症〔以上、７１％（１０例）〕、末梢性感覚ニューロパチー６４％（９例）、疲労３６％（５例）、貧血、鼻咽頭炎〔以上、２９％（４例）〕、ＬＤＨ増加、発疹、食欲減退、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、下痢、上気道感染〔以上、２１％（３例）〕であった。［５．１参照］１７．１．５海外第ＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫患者（自家造血幹細胞移植後）１０２例を対象に、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大１６サイクルまで投与した。有効性は次表のとおりであった。海外第ＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ホジキンリンパ腫（ｎ＝１０２）完全寛解（ＣＲ）例数（％）３４（３３）部分寛解（ＰＲ）例数（％）４２（４１）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）７５％（６４．９、８２．６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、９１％（９３／１０２例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー４２％（４３例）、悪心３５％（３６例）及び疲労３４％（３５例）であった。［５．１参照］１７．１．６海外第ＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性の全身性未分化大細胞リンパ腫患者（皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く）５８例を対象に、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大１６サイクルまで投与した。有効性は次表のとおりであった。海外第ＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全身性未分化大細胞リンパ腫（ｎ＝５８）完全寛解（ＣＲ）例数（％）３４（５９）部分寛解（ＰＲ）例数（％）１６（２８）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）８６％（７４．６、９３．９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、９１％（５３／５８例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー４１％（２４例）、悪心２６％（１５例）及び疲労２２％（１３例）であった。［５．１参照］１７．１．７海外第ＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者３５例を対象に、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り投与した。有効性は次表のとおりであった。海外第ＩＩ相試験成績（治験責任医師判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－合計（ｎ＝３４）血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ｎ＝１３）末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特定型（ｎ＝２１）完全寛解（ＣＲ）例数（％）８（２４）５（３８）３（１４）部分寛解（ＰＲ）例数（％）６（１８）２（１５）４（１９）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）４１％（２４．６、５９．３）５４％（２５．１、８０．８）３３％（１４．６、５７．０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、８０％（２８／３５例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー３７％（１３例）及び疲労２０％（７例）であった。［５．１参照］１７．１．８国内第Ｉ相試験（非盲検試験）２歳以上１８歳未満の再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞リンパ腫患者（皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く）それぞれ４例及び２例を対象に、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り投与した。有効性は次表のとおりであった。国内第Ｉ相試験成績（治験責任医師判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ホジキンリンパ腫（ｎ＝４）全身性未分化大細胞リンパ腫（ｎ＝１）完全寛解（ＣＲ）例数（％）１（２５）１（１００）部分寛解（ＰＲ）例数（％）１（２５）０（０）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）５０％（６．８、９３．２）１００％（２．５、１００．０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１００％（６／６例）であった。主な副作用は、白血球数減少８３％（５例）、発熱６７％（４例）、好中球数減少５０％（３例）、リンパ球数減少、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、体重減少〔以上、３３％（２例）〕であった。［５．１参照］１７．１．９海外第Ｉ／ＩＩ相試験（非盲検試験）２歳以上１８歳未満注１５）の再発又は難治性のＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞リンパ腫患者（皮膚に限局した皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫患者を除く）を対象に、第ＩＩ相パートでは、それぞれ９例及び１５例に本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大１６サイクルまで投与した。引き続き臨床的ベネフィットが得られると判断された患者に限定し１６サイクルを超えて投与した。有効性は次表のとおりであった。海外第Ｉ／ＩＩ相試験成績（第ＩＩ相パート）（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ホジキンリンパ腫（ｎ＝９）全身性未分化大細胞リンパ腫（ｎ＝１５）完全寛解（ＣＲ）例数（％）２（２２）６（４０）部分寛解（ＰＲ）例数（％）１（１１）２（１３）奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９５％信頼区間）３３％（７．５、７０．１）５３％（２６．６、７８．７）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１５）ホジキンリンパ腫患者の場合、５歳以上１８歳未満副作用発現頻度は、７０％（２３／３３例）であった。主な副作用は、悪心２４％（８例）、錯感覚、発熱〔以上、１５％（５例）〕、好中球減少症、末梢性感覚ニューロパチー〔以上、１２％（４例）〕であった。［５．１参照］〈再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫〉１７．１．１０国内第ＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者１６例（コホート１注１６）１３例、コホート２注１７）３例）を対象に、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを投与した。本剤は３週間に１回を１サイクルとし、中止基準に該当しない限り最大１６サイクルまで投与した。有効性は次表のとおりであった。国内第ＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－コホート１注１６）（ｎ＝１３）コホート１注１６）＋コホート２注１７）（ｎ＝１６）ＯＲＲ４注１８）例数（％）（９５％信頼区間）９（６９．２）（３８．６、９０．９）１０（６２．５）（３５．４、８４．８）注１６）菌状息肉症（ＭＦ）又は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）の患者を対象とし、いずれの患者も組み入れられた。注１７）ＭＦ及びｐｃＡＬＣＬ以外のリンパ増殖性疾患の患者を対象とし、リンパ腫様丘疹症及び原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫の患者が組み入れられた。注１８）４ヵ月以上持続する奏効（ＣＲ＋ＰＲ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１６）菌状息肉症（ＭＦ）又は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（ｐｃＡＬＣＬ）の患者を対象とし、いずれの患者も組み入れられた。注１７）ＭＦ及びｐｃＡＬＣＬ以外のリンパ増殖性疾患の患者を対象とし、リンパ腫様丘疹症及び原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫の患者が組み入れられた。副作用発現頻度は、１００％（１６／１６例）であった。主な副作用は、末梢性ニューロパチー５６％（９例）、発熱、好酸球増加症〔以上、２５％（４例）〕、倦怠感、下痢、薬疹、肝機能異常〔以上、１９％（３例）〕であった。［５．１参照］１７．１．１１海外第ＩＩＩ相試験（非盲検試験）再発又は難治性のＣＤ３０陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者注１９）１３１例（本剤投与群注２０）６６例、治験責任医師が選択した化学療法投与群注２１）６５例）を対象に、治験責任医師が選択した化学療法投与を対照として本剤投与の有効性及び安全性を評価した。有効性は次表及び添付文書の図のとおりであった（２０１６年５月３１日データカットオフ）。海外第ＩＩＩ相試験成績（中央判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群注２０）（ｎ＝６４）治験責任医師が選択した化学療法投与群注２１）（ｎ＝６４）ＯＲＲ４注２２）例数（％）（９５％信頼区間）３６（５６．３）（４４．１、６８．４）８（１２．５）（４．４、２０．６）群間差（９５％信頼区間）注２３）４３．５（２７．６、５６．５）ｐ値注２４）＜０．００１無増悪生存期間（ＰＦＳ）注２５）イベント数（件）３６５０ハザード比（９５％信頼区間）注２６）０．２７０（０．１６９、０．４３０）ｐ値注２７）＜０．００１中央値（月）（９５％信頼区間）１６．７（１４．９、２２．８）３．５（２．４、４．６）注２０）３週間に１回を１サイクルとし、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを最大１６サイクル静脈内投与した。注２１）治験責任医師の選択により、メトトレキサート５～５０ｍｇを週１回又はベキサロテン３００ｍｇ／ｍ２を１日１回、最大４８週間経口投与した。注２２）４ヵ月以上持続する奏効（ＣＲ＋ＰＲ）注２３）ベースライン時の病理組織型（ＭＦ又はｐｃＡＬＣＬ）を層別因子としたＮｅｗｃｏｍｂｅの方法により調整注２４）ベースライン時の病理組織型（ＭＦ又はｐｃＡＬＣＬ）を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準両側０．０５注２５）主要評価項目であるＯＲＲ４に続き、階層的な検定手順により副次評価項目について仮説検定を実施した。ｐ値は副次評価項目を重み付きＨｏｌｍ法により調整注２６）ベースライン時の病理組織型（ＭＦ又はｐｃＡＬＣＬ）を層別因子とした層別Ｃｏｘ回帰モデル注２７）ベースライン時の病理組織型（ＭＦ又はｐｃＡＬＣＬ）を層別因子とした層別ログランク検定、有意水準両側０．０５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－中央判定に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１６年５月３１日データカットオフ）＜＜図省略＞＞注１９）ＭＦ又はｐｃＡＬＣＬの患者を対象とし、いずれの患者も組み入れられた。注２０）３週間に１回を１サイクルとし、本剤１．８ｍｇ／ｋｇを最大１６サイクル静脈内投与した。注２１）治験責任医師の選択により、メトトレキサート５～５０ｍｇを週１回又はベキサロテン３００ｍｇ／ｍ２を１日１回、最大４８週間経口投与した。副作用発現頻度は、本剤投与群で８６％（５７／６６例）及び治験責任医師が選択した化学療法投与群で７１％（４４／６２例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー〔本剤投与群４４％（２９例）、治験責任医師が選択した化学療法投与群０％（０例）、以下同順〕、悪心〔３２％（２１例）、８％（５例）〕、疲労〔２７％（１８例）、２３％（１４例）〕及び下痢〔１８％（１２例）、５％（３例）〕であった。［５．１参照］