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バベンチオ点滴静注２００ｍｇ
| 一般名 | アベルマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291438A1022 |
| 剤型・規格 | 液剤・２００ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 166397.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．根治切除不能なメルケル細胞癌。２）．根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。３）．根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉化学療法で疾患進行が認められていない患者を対象とすること。５．３．〈根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。
用法・用量
〈根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で１時間以上かけて点滴静注する。〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で１時間以上かけて点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈効能共通〉本剤の投与時に発現することがあるｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるため、本剤投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の投与を行うこと〔８．９、１１．１．１３参照〕。７．３．〈効能共通〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を目安に、本剤の休薬等を考慮すること。［副作用発現時の用量調節基準］１）．〈効能共通〉間質性肺疾患：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３の間質性肺疾患、Ｇｒａｄｅ４の間質性肺疾患又は再発性のＧｒａｄｅ２の間質性肺疾患の場合：本剤の投与を中止する。２）．〈効能共通〉肝機能障害：①．〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の３～５倍若しくはＡＬＴが基準値上限の３～５倍、又は総ビリルビンが基準値上限の１．５～３倍に増加した場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。②．〈効能共通〉ＡＳＴが基準値上限の５倍超若しくはＡＬＴが基準値上限の５倍超、又は総ビリルビンが基準値上限の３倍超に増加した場合：本剤の投与を中止する。３）．〈効能共通〉大腸炎・下痢：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の大腸炎・Ｇｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の大腸炎・Ｇｒａｄｅ３の下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の大腸炎・Ｇｒａｄｅ４の下痢又は再発性のＧｒａｄｅ３の大腸炎・再発性のＧｒａｄｅ３の下痢の場合：本剤の投与を中止する。４）．〈効能共通〉甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、高血糖：Ｇｒａｄｅ３の甲状腺機能低下症、Ｇｒａｄｅ３の甲状腺機能亢進症、Ｇｒａｄｅ３の副腎機能不全、Ｇｒａｄｅ３の高血糖又はＧｒａｄｅ４の甲状腺機能低下症、Ｇｒａｄｅ４の甲状腺機能亢進症、Ｇｒａｄｅ４の副腎機能不全、Ｇｒａｄｅ４の高血糖の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。５）．〈効能共通〉心筋炎：新たに発現した心徴候、臨床検査値又は心電図による心筋炎疑い：休薬又は投与中止する。６）．〈効能共通〉腎障害：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の腎障害又はＧｒａｄｅ３の腎障害の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ４の腎障害の場合：本剤の投与を中止する。７）．〈効能共通〉ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ１のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：投与速度を半分に減速する。②．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：投与を中断し、患者の状態が安定した場合（Ｇｒａｄｅ１以下）には、中断時の半分の投与速度で投与を再開する。③．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ４のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：本剤の投与を中止する。８）．〈効能共通〉前記以外の副作用：①．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する。②．〈効能共通〉ａ．Ｇｒａｄｅ４の副作用又は再発性のＧｒａｄｅ３の副作用の場合、ｂ．副作用の処置としてのＡＣＨ剤をＰＳＬ換算で１０ｍｇ／日相当量以下に１２週間以内に減量できない場合、ｃ．１２週間を超える休薬後もＧｒａｄｅ１以下まで回復しない場合：本剤の投与を中止する（ＡＣＨ剤：副腎皮質ホルモン剤、ＰＳＬ：プレドニゾロン）。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖ４．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと（また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤のＴ細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること（また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと）。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施すること〔１．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。８．４．甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがあるので、定期的に内分泌機能検査（ＴＳＨ、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４、ＡＣＴＨ、血中コルチゾール等の測定）を行うこと（また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること）〔１１．１．５、１１．１．６、１１．１．７参照〕。８．５．１型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値上昇に十分注意すること〔１１．１．８参照〕。８．６．心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、ＣＫ上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。８．７．筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１２参照〕。８．８．腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１１参照〕。８．９．ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、２回目以降の本剤投与時にｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることもあるので、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．１３参照〕。８．１０．重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと〔１１．１．１４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．自己免疫疾患の合併又は慢性的自己免疫疾患若しくは再発性自己免疫疾患の既往歴のある患者：免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。９．１．２．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ヒトＩｇＧ１は胎盤を通過することが知られており、本剤は母体から胎児へ移行する可能性があり、本剤を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率増加又は死産率増加するおそれがある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧ１はヒト乳汁中に排出されることが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．目視による確認を行い、外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。１４．１．２．希釈液として日局生理食塩液を使用すること。１４．１．３．本剤の必要量を注射筒で抜き取り、通常２５０ｍＬの日局生理食塩液に添加して希釈すること。１４．１．４．泡立たないように、静かに転倒混和し、激しく撹拌しないこと。１４．１．５．本剤は保存剤を含まないため、希釈後、速やかに使用し、希釈後すぐに使用せず保存する場合には、２５℃以下で４時間又は２～８℃で２４時間以内に投与を完了する（希釈液を冷蔵保存した場合には、投与前に室温に戻す）。また、バイアル中及び希釈後の残液は廃棄すること。１４．１．６．希釈液は凍結させないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注はしないこと。１４．２．２．本剤は、０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（２．１％）〔１．２、８．２、９．１．２参照〕。１１．１．２．膵炎（０．６％）。１１．１．３．肝不全（頻度不明）、肝機能障害（１２．７％）、肝炎（０．４％）：肝不全、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、肝炎があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．４．大腸炎（１．７％）、重度下痢（２．５％）：持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には投与を休薬又は中止すること。１１．１．５．甲状腺機能障害（１９．６％）：甲状腺機能低下症（１６．３％）、甲状腺機能亢進症（５．１％）、甲状腺炎（１．６％）等の甲状腺機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．６．副腎機能障害：副腎機能不全（１．５％）等の副腎機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．７．下垂体機能障害：下垂体炎（０．２％）、下垂体機能低下症（頻度不明）等の下垂体機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．８．１型糖尿病（０．３％）：糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがあるので、１型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止してインスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと〔８．５参照〕。１１．１．９．心筋炎（０．２％）〔８．６参照〕。１１．１．１０．神経障害：末梢性ニューロパチー（２．８％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。１１．１．１１．腎障害（１．７％）：急性腎障害（０．８％）、尿細管間質性腎炎（０．２％）等の腎障害があらわれることがある〔８．８参照〕。１１．１．１２．筋炎（０．２％）、横紋筋融解症（頻度不明）〔８．７参照〕。１１．１．１３．ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（２２．９％）：アナフィラキシー、発熱、悪寒、呼吸困難等があらわれることがあるので、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔７．２、８．９参照〕。１１．１．１４．重症筋無力症（０．１％）：重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態悪化に十分注意すること〔８．１０参照〕。１１．１．１５．脳炎（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１～５％未満）血小板減少、貧血、好中球減少、（１％未満）リンパ球減少、好酸球増加。２）．心臓障害：（１～５％未満）駆出率減少、トロポニン増加、（１％未満）徐脈、動悸、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント増加。３）．眼障害：（１％未満）霧視、流涙増加、眼痛、眼そう痒症、眼刺激、（頻度不明）ぶどう膜炎。４）．胃腸障害：（５％以上）下痢（３１．４％）、悪心（１５．８％）、口内炎、嘔吐、（１～５％未満）口内乾燥、便秘、腹痛、口腔内痛、消化不良、上腹部痛、鼓腸、胃食道逆流性疾患、腹部不快感、（１％未満）口腔知覚不全、舌痛、腹部膨満、歯肉出血、肛門炎症、イレウス、直腸炎、下腹部痛、過敏性腸症候群、腸炎。５）．全身障害：（５％以上）疲労（２４．４％）、悪寒、無力症、発熱、粘膜炎症、（１～５％未満）末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、胸痛、倦怠感、（１％未満）疼痛、末梢腫脹、歩行障害。６）．肝胆道系障害：（１～５％未満）血中Ａｌ－Ｐ増加、（１％未満）胆管炎。７）．感染症：（１％未満）毛包炎、カンジダ感染、尿路感染、帯状疱疹、インフルエンザ。８）．内分泌障害：（１～５％未満）血中甲状腺刺激ホルモン増加、（１％未満）血中甲状腺刺激ホルモン減少、遊離サイロキシン減少。９）．代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退、体重減少、（１～５％未満）高リパーゼ血症、高アミラーゼ血症、低リン酸血症、高トリグリセリド血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高血糖、低カリウム血症、脱水、（１％未満）血中コルチコトロピン増加、高カリウム血症、体重増加、低カルシウム血症。１０）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）関節痛、筋肉痛、（１～５％未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、背部痛、四肢痛、筋骨格痛、（１％未満）筋力低下、筋痙縮、関節炎、滑膜炎、頚部痛、多発性関節炎、鼡径部痛、滑液嚢腫、関節リウマチ、少関節炎、軟骨石灰化症。１１）．精神・神経系障害：（５％以上）頭痛、味覚不全、（１～５％未満）浮動性めまい、味覚障害、錯感覚、嗜眠、（１％未満）振戦、知覚過敏、不眠症、感覚鈍麻、会話障害、パーキンソン病、リビドー減退、微細運動機能障害。１２）．腎及び尿路障害：（１～５％未満）蛋白尿、血中クレアチニン増加、（１％未満）自己免疫性腎炎。１３）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％以上）発声障害、呼吸困難、（１～５％未満）咳嗽、鼻出血、口腔咽頭痛、鼻漏。１４）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）手掌・足底発赤知覚不全症候群（１６．２％）、皮膚そう痒症、発疹、皮膚乾燥、（１～５％未満）斑状丘疹状皮疹、そう痒性皮疹、紅斑、脱毛症、ざ瘡様皮膚炎、皮膚過角化、皮膚炎、蕁麻疹、（１％未満）皮膚水疱、斑状皮疹、紅斑性皮疹、湿疹、寝汗、皮膚剥脱、皮膚病変、多汗症、丘疹性皮疹、乾癬、尋常性白斑、紫斑、斑状出血、毛孔性角化症、扁平苔癬。１５）．血管障害：（５％以上）高血圧（２４．７％）、（１％未満）低血圧、潮紅。１６）．その他：（１％未満）挫傷、腫瘍随伴症候群、腫瘍疼痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アベルマブは、ヒトＰＤ‐Ｌ１に対する抗体であり、ＰＤ‐Ｌ１とその受容体であるＰＤ‐１との結合を阻害し、腫瘍抗原特異的なＴ細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈根治切除不能なメルケル細胞癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩ相試験（ＥＭＲ１０００７０‐００３試験）遠隔転移を有する根治切除不能なメルケル細胞癌患者のうち、パートＡでは化学療法歴のある患者８８例（日本人患者３例を含む）、パートＢでは化学療法歴のない患者２９例を対象として、本剤１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注した。パートＡの主要評価項目である奏効率注１）は３１．８％（９５．９％信頼区間：２１．９～４３．１％、２０１６年３月３日データカットオフ）であった。なお、事前に設定した閾値奏効率は２０％であった。パートＢの副次評価項目である奏効率注１）の中間解析結果注２）は６２．５％（９５％信頼区間：３５．４～８４．８％、２０１６年１２月３０日データカットオフ）であった。注１）ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく独立判定によるＣＲ又はＰＲ。注２）有効性解析対象集団のうち、本剤投与開始後１３週以上観察された１６例の結果。表２有効性成績（ＥＭＲ１０００７０‐００３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－パートＡ例数（％）パートＢ例数（％）完全奏効（ＣＲ）８（９．１）３（１８．８）部分奏効（ＰＲ）２０（２２．７）７（４３．８）安定（ＳＤ）９（１０．２）２（１２．５）進行（ＰＤ）３２（３６．４）３（１８．８）評価不能１９（２１．６）１（６．３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤が投与された１１７例（日本人３例を含む）中８５例（７２．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労２９例（２４．８％）、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ１７例（１４．５％）、下痢１１例（９．４％）、悪心１０例（８．５％）、発疹８例（６．８％）、無力症及びそう痒症各７例（６．０％）、斑状丘疹状皮疹及び食欲減退各６例（５．１％）であった。〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｂ９９９１００３試験）化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者８８６例（日本人患者６７例を含む）を対象として、本剤（１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で静脈内投与）とアキシチニブ（開始用量として１回５ｍｇを１日２回経口投与）の併用投与とスニチニブ（５０ｍｇ１日１回を４週間経口投与し、２週間休薬）の有効性及び安全性を比較することを目的とした、非盲検無作為化国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目はＰＤ‐Ｌ１陽性注３）患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）であり、副次評価項目としてＰＤ‐Ｌ１の発現を問わない全患者におけるＰＦＳ及びＯＳを評価した。事前に計画した中間解析（２０１８年６月２０日データカットオフ）において、本剤とアキシチニブの併用投与はＰＤ‐Ｌ１陽性患者におけるＰＦＳ及びＰＤ‐Ｌ１の発現を問わない全患者におけるＰＦＳのいずれについてもスニチニブに対して統計学的に有意な延長を示した。注３）腫瘍組織における免疫細胞のＰＤ‐Ｌ１発現率１％以上表３無増悪生存期間及び全生存期間の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団全患者集団本剤＋アキシチニブ（ｎ＝２７０）スニチニブ（ｎ＝２９０）本剤＋アキシチニブ（ｎ＝４４２）スニチニブ（ｎ＝４４４）ＰＦＳ注４）中央値（月）（９５％信頼区間）１３．８（１１．１、ＮＥ）７．２（５．７、９．７）１３．８（１１．１、ＮＥ）８．４（６．９、１１．１）ハザード比注５）（９５％信頼区間）０．６１（０．４７、０．７９）０．６９（０．５６、０．８４）片側ｐ値注５）＜０．０００１０．０００１ＯＳ中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ（２１．３、ＮＥ）ＮＥ（２１．０、ＮＥ）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（２１．０、ＮＥ）ハザード比注５）（９５％信頼区間）０．８２（０．５３、１．２８）０．７８（０．５５、１．０８）片側ｐ値注５）０．１９１１０．０６７９ＮＥ：推定不能、注４）独立効果判定に基づく、注５）ＥＣＯＧｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ（０、１）及び地域（米国、カナダ／西ヨーロッパ、その他の地域）による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル及び層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図４ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団におけるＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞図５全患者集団におけるＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤とアキシチニブの併用投与を受けた４３４例（日本人３３例を含む）中４１４例（９５．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２３５例（５４．１％）、高血圧２０８例（４７．９％）、疲労１５６例（３５．９％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１４４例（３３．２％）、発声障害１１６例（２６．７％）、悪心１０７例（２４．７％）、甲状腺機能低下症１０５例（２４．２％）、口内炎９６例（２２．１％）、食欲減退８６例（１９．８％）であった。〈根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｂ９９９１００１試験）プラチナ製剤を含む一次化学療法（４～６サイクル）にて疾患進行が認められていない、根治切除不能な尿路上皮癌患者７００例（日本人患者７３例を含む）を対象として、本剤（１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で静脈内投与）とＢｅｓｔＳｕｐｐｏｒｔｉｖｅＣａｒｅ（ＢＳＣ）の併用療法とＢＳＣ単独療法の有効性及び安全性を比較することを目的とした、非盲検無作為化国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目はＰＤ‐Ｌ１の発現を問わない全患者及びＰＤ‐Ｌ１陽性注６）患者におけるＯＳであった。事前に計画した中間解析（２０１９年１０月２１日データカットオフ）において、本剤とＢＳＣの併用療法は、全患者及びＰＤ‐Ｌ１陽性患者のいずれにおいてもＢＳＣ単独療法に対して統計学的に有意なＯＳの延長を示した。注６）次のいずれかを満たす場合をＰＤ‐Ｌ１陽性と判定した。・腫瘍細胞の２５％以上に膜染色が認められる。・腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が１％超かつ免疫細胞の２５％以上に染色が認められる。・腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が１％かつ免疫細胞の１００％に染色が認められる。表４全生存期間の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全患者集団ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団本剤＋ＢＳＣ（ｎ＝３５０）ＢＳＣ（ｎ＝３５０）本剤＋ＢＳＣ（ｎ＝１８９）ＢＳＣ（ｎ＝１６９）ＯＳ中央値（月）（９５％信頼区間）２１．４（１８．９、２６．１）１４．３（１２．９、１７．９）ＮＥ（２０．３、ＮＥ）１７．１（１３．５、２３．７）ハザード比注７）（９５％信頼区間）０．６９（０．５６、０．８６）０．５６（０．４０、０．７９）片側ｐ値注７）０．０００５０．０００３ＢＳＣ：ＢｅｓｔＳｕｐｐｏｒｔｉｖｅＣａｒｅ、ＮＥ：推定不能、注７）一次化学療法の最良総合効果（完全奏効又は部分奏効、安定）及び内臓転移（あり、なし）による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル及び層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図６全患者集団におけるＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞図７ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団におけるＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤とＢＳＣの併用療法を受けた３４４例（日本人３６例を含む）中２６６例（７７．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、そう痒症４７例（１３．７％）、甲状腺機能低下症３６例（１０．５％）、下痢３５例（１０．２％）、注入に伴う反応３５例（１０．２％）、無力症３４例（９．９％）、疲労３３例（９．６％）、発疹２５例（７．３％）、悪寒２４例（７．０％）、悪心２４例（７．０％）、関節痛２３例（６．７％）、発熱２３例（６．７％）、甲状腺機能亢進症２１例（６．１％）、皮膚乾燥１８例（５．２％）であった。［５．４参照］