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ルタテラ静注
| 一般名 | ルテチウムオキソドトレオチド（１７７Ｌｕ）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291458A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・７．４ＧＢｑ２５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 2647734.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍。（効能又は効果に関連する注意）臨床試験に組み入れられた患者の原発部位、ソマトスタチン受容体陽性の判定方法、前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、消化管以外を原発とする神経内分泌腫瘍患者への投与については、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはルテチウムオキソドトレオチド（１７７Ｌｕ）として１回７．４ＧＢｑを３０分かけて８週間間隔で最大４回まで点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤投与による腎被曝の低減のため、１０００ｍＬ中にアミノ酸としてＬ－リシン塩酸塩及びＬ－アルギニン塩酸塩をそれぞれ２５ｇのみを含有する輸液製剤を本剤投与３０分前から投与すること。７．２．副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること〔８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。［副作用発現時の休薬・減量・投与中止の目安］血小板数減少＜Ｇｒａｄｅ２以上＞の場合、腎機能障害＜クレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞（腎機能障害＜Ｃｃｒが４０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞）の場合、腎機能障害＜ベースラインからＣｃｒ４０％以上低下・ＳＣｒ４０％以上上昇＞の場合、前記以外の副作用＜Ｇｒａｄｅ３以上＞の場合：３．７ＧＢｑに減量する、減量後に再発が認められない場合、７．４ＧＢｑに再増量することができる、前回投与から１６週以内に回復しない場合又は減量後に再発した場合、投与中止する（Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス、ＳＣｒ：血清クレアチニン値）。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項、１５．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．１参照〕。８．２．腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．２参照〕。８．３．骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病があらわれることがあるので、本剤投与中及び投与後は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）本剤は主に腎臓から排泄される（腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．５参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること〔１５．１参照〕。９．４．２．妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（放射線による胎児発育への影響や胎児遺伝子への影響が懸念される）〔２．２、１５．１参照〕。（授乳婦）投与中又は投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること〔１５．１参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩等）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、併用する場合は、臨床試験におけるこれらの薬剤の休薬期間について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、投与すること（これらの薬剤がソマトスタチン受容体で競合することにより、本剤の腫瘍への集積が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意次の方法等により投与すること。バイアルの内容液を生理食塩液により投与ラインへ押し出し、希釈しながら投与する。本剤３．７ＧＢｑを投与する場合には、バイアル内容液を抜き取り、液量を１２．５ｍＬに事前に調整する。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある〔２．２、９．４．１、９．４．２、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。（取扱い上の注意）本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知（患者退出等を含む）等を遵守し、適正に使用すること。（保管上の注意）２５℃以下で保存、凍結を避ける。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：リンパ球減少（２８．３％）、血小板減少（２２．８％）、貧血（１１．８％）等があらわれることがある〔７．２、８．１参照〕。１１．１．２．腎機能障害：急性腎不全（４．７％）、血中クレアチニン増加（３．１％）等があらわれることがある〔７．２、８．２参照〕。１１．１．３．骨髄異形成症候群（１．６％）、急性骨髄性白血病（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満）過敏症、蕁麻疹、紅斑、発疹。２）．循環器：（５％未満）心房細動、動悸、心電図ＱＴ延長、低血圧、失神、潮紅、血管拡張、ほてり、高血圧、高血圧クリーゼ。３）．腎臓：（５％未満）血中尿素増加、血尿、頻尿、蛋白尿、尿失禁、白血球尿。４）．肝臓：（５％未満）肝性脳症、ＡＬＰ増加、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ビリルビン増加、γ－ＧＴＰ増加、トランスアミナーゼ上昇。５）．代謝・内分泌：（５％以上）食欲減退、（５％未満）糖尿病、甲状腺機能低下症、グリコヘモグロビン増加、高血糖、低血糖、アシドーシス、低マグネシウム血症、低リン酸血症、脱水、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、血中カリウム減少、（頻度不明）ホルモン分泌異常。６）．消化器：（５％以上）悪心（６０．６％）、嘔吐（４２．５％）、下痢、腹部膨満、腹痛、（５％未満）胃炎、便秘、腸閉塞、腹部不快感、消化不良、おくび、鼓腸、消化器痛、軟便、口内炎、腹水、膵酵素減少。７）．精神・神経系：（５％以上）頭痛、浮動性めまい、味覚障害、（５％未満）嗅覚錯誤、蟻走感、嗜眠、錯感覚、失神、不安、幻覚、睡眠障害。８）．呼吸器：（５％未満）胸水、咳嗽、呼吸困難、喀痰増加、口腔咽頭痛。９）．筋骨格系：（５％未満）骨痛、関節痛、筋痙縮、筋肉痛、背部痛、側腹部痛、筋骨格痛、頚部痛、四肢痛、筋骨格系胸痛。１０）．投与部位：（５％以上）注射部位反応（過敏反応、硬結、腫瘤、疼痛、腫脹）、（５％未満）注入部位血管外漏出。１１）．その他：（５％以上）脱毛症、疲労、（５％未満）回転性めまい、眼障害、眼脂、結膜出血、結膜炎、気道感染、発熱、無力症、胸部不快感、胸痛、悪寒、インフルエンザ様疾患、倦怠感、末梢性浮腫、口渇、体重減少、皮膚乾燥。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ルテチウムオキソドトレオチド（１７７Ｌｕ）は、ソマトスタチン誘導体であるＤＯＴＡ０‐Ｔｙｒ３‐Ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅと１７７Ｌｕ（ルテチウムの放射性同位体）の錯体である。ルテチウムオキソドトレオチド（１７７Ｌｕ）はソマトスタチン受容体サブタイプ１～５（ＳＳＴＲ１～５）のうち主にＳＳＴＲ２との結合を介して腫瘍細胞に集積し、１７７Ｌｕから放出されるベータ線により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍効果ルテチウムオキソドトレオチド（１７７Ｌｕ）は、ＳＳＴＲ２陽性のラット膵癌由来ＣＡ２０９４８細胞株を皮下移植したラットにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験（Ｐ‐１５１５‐１２）ソマトスタチン受容体陽性注１）の切除不能又は遠隔転移を有する消化管、膵又は肺神経内分泌腫瘍患者注２）を対象に、リシン／アルギニン含有輸液注３）併用下で本剤（７．４ＧＢｑを８週間間隔で最大４回まで点滴静脈内投与）の有効性及び安全性を検討することを目的とした非盲検非対照国内第Ｉ／ＩＩ相試験を実施した注４）、５）。主要評価項目とされた全体集団（１５例）及び中腸神経内分泌腫瘍集団（５例）における奏効率［９０％信頼区間］（％）はそれぞれ４６．７［２４．４、７０．０］及び６０．０［１８．９、９２．４］であった。なお、全体集団のうち膵神経内分泌腫瘍患者及び肺神経内分泌腫瘍患者における奏効率はそれぞれ３７．５％（３／８例）及び５０％（１／２例）であった。副作用は１５例に認められた。主な副作用は悪心１１例（７３．３％）、リンパ球減少１１例（７３．３％）であった。［５．、１０．２参照］注１）インジウムペンテトレオチド（１１１Ｉｎ）を用いたシンチグラフィにおいて、ＣＴ又はＭＲＩにより確認されたすべての標的病変に、正常肝実質以上の集積が認められることとされた。注２）標準的治療の施行後に増悪した又は標準的治療の適応がない、かつＫｉ‐６７ｉｎｄｅｘ≦２０％の患者が対象とされた。注３）注射用水１０００ｍＬ中にＬ‐リシン塩酸塩２５ｇ及びＬ‐アルギニン塩酸塩２５ｇのみを含有する輸液。注４）オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤を併用する場合は、次の期間は避けることとされた。・長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤又はランレオチド製剤：本剤投与の６週間前から投与日まで。・短時間作用型オクトレオチド製剤：本剤投与の２４時間前から４時間後まで。注５）原発部位が中腸の神経内分泌腫瘍患者は徐放性オクトレオチド製剤３０ｍｇを本剤投与の翌日及び本剤投与終了後は４週間間隔で初回投与から最大６０週間筋肉内投与することとされた。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＥＴＴＥＲ‐１）オクトレオチド投与中に増悪した注６）ソマトスタチン受容体陽性注１）の切除不能又は遠隔転移を有する消化管神経内分泌腫瘍患者注７）（２２９例）を対象に、本剤（７．４ＧＢｑを８週間間隔で最大４回まで点滴静脈内投与）とリシン／アルギニン含有輸液注８）との併用投与注９）、１０）と高用量オクトレオチド（徐放性オクトレオチド６０ｍｇを４週間間隔で筋肉内投与）の有効性及び安全性を比較することを目的とした非盲検無作為化海外第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目とされた無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値［９５％信頼区間］（カ月）は、本剤群で未到達、対照群で８．５［５．８、９．１］であり、本剤群で対照群と比較して統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．１７７［０．１０８、０．２８９］ｐ（両側）＜０．０００１、非層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（両側）０．０５）。図１ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤が投与された１１２例において、副作用は１０２例（９１．１％）に認められた。主な副作用は悪心６６例（５８．９％）、嘔吐５１例（４５．６％）であった。［５．、１０．２参照］注６）徐放性オクトレオチド製剤２０又は３０ｍｇを３～４週間間隔で投与中に疾患進行が認められた患者が対象とされた。注７）原発部位が中腸かつＫｉ‐６７ｉｎｄｅｘ≦２０％の患者が対象とされた。注８）市販のアミノ酸輸液製剤（２０００ｍＬ以下）のうち、Ｌ‐リシン及びＬ‐アルギニンの含有量の合計が３６ｇ以上、かつそれぞれの含有量が２４ｇを上限として最も多いものを用いることとされた。注９）オクトレオチド製剤の併用投与は、次の期間は避けることとされた。・長時間作用型徐放性オクトレオチド製剤：本剤投与の６週間前から投与日まで。・短時間作用型オクトレオチド製剤：本剤投与の２４時間前から４時間後まで。注１０）徐放性オクトレオチド製剤３０ｍｇを本剤投与の翌日及び本剤投与終了後は４週間間隔で無作為化から最大７２週間筋肉内投与することとされた。