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エルレフィオ皮下注４４ｍｇ
| 一般名 | エルラナタマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291470A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・４４ｍｇ１．１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 558501.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
再発又は難治性の多発性骨髄腫（標準的な治療が困難な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤による治療は、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも３つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること〔１７．１．１参照〕。５．２．臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはエルラナタマブ（遺伝子組換え）として、１日目に１２ｍｇ、４日目に３２ｍｇを１回皮下投与する。８日目以降は１回７６ｍｇを１週間間隔で皮下投与する。なお、２４週間以上投与し、奏効が認められている場合は、投与間隔を２週間間隔とすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を軽減させるため、１日目、４日目及び８日目の投与については、本剤投与開始の約１時間前に、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤及び抗ヒスタミン剤を投与すること〔１．３、７．４、８．２、１１．１．１参照〕。７．３．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に本剤を休薬又は中止すること。［副作用発現時の本剤の休薬又は中止基準］１）．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）：①．Ｇｒａｄｅ１のサイトカイン放出症候群、Ｇｒａｄｅ２のサイトカイン放出症候群又はＧｒａｄｅ３のサイトカイン放出症候群＜初発＞（Ｇｒａｄｅ１のＣＲＳ、Ｇｒａｄｅ２のＣＲＳ又はＧｒａｄｅ３のＣＲＳ＜初発＞）：回復するまで本剤を休薬する。②．Ｇｒａｄｅ３のサイトカイン放出症候群＜再発＞又はＧｒａｄｅ４のサイトカイン放出症候群（Ｇｒａｄｅ３のＣＲＳ＜再発＞又はＧｒａｄｅ４のＣＲＳ）：本剤の投与を中止する。２）．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）：①．Ｇｒａｄｅ１の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、Ｇｒａｄｅ２の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群又はＧｒａｄｅ３の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群＜初発＞（Ｇｒａｄｅ１のＩＣＡＮＳ、Ｇｒａｄｅ２のＩＣＡＮＳ又はＧｒａｄｅ３のＩＣＡＮＳ＜初発＞）：回復するまで本剤を休薬する。②．Ｇｒａｄｅ３の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群＜再発＞又はＧｒａｄｅ４の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（Ｇｒａｄｅ３のＩＣＡＮＳ＜再発＞又はＧｒａｄｅ４のＩＣＡＮＳ）：本剤の投与を中止する。３）．血液学的毒性：①．好中球数が５００／μＬ未満：５００／μＬ以上に回復するまで本剤を休薬する。②．発熱性好中球減少症：好中球数が１０００／μＬ以上に回復し発熱が治まるまで本剤を休薬する。③．ヘモグロビンが８ｇ／ｄＬ未満：８ｇ／ｄＬ以上に回復するまで本剤を休薬する。④．血小板数が２５０００／μＬ未満、血小板数が２５０００／μＬ～５００００／μＬの間で出血がある：２５０００／μＬ以上に回復し出血が治まるまで本剤を休薬する。４）．その他の非血液学的毒性：Ｇｒａｄｅ３の非血液学的毒性又はＧｒａｄｅ４の非血液学的毒性：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復しない場合は本剤の投与を中止する。ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳのＧｒａｄｅはＡＳＴＣＴ２０１９に準じ、その他の非血液学的毒性のＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥＶｅｒｓｉｏｎ５．０に準じる。７．４．副作用等の理由による休薬後に本剤を再開する場合は、次を参考に投与すること。以降は、用法・用量の投与スケジュールに準じること〔７．２参照〕。［休薬後に再開する場合の用量］１）．休薬直前の用量１２ｍｇ：①．休薬直前の用量１２ｍｇ、２週間（１４日）以内の休薬後の再開時の用量：４日目の投与量（３２ｍｇ）で投与する＊。②．休薬直前の用量１２ｍｇ、２週間（１４日）を超える休薬後の再開時の用量：１日目の投与量（１２ｍｇ）で投与する＊。２）．休薬直前の用量３２ｍｇ：①．休薬直前の用量３２ｍｇ、２週間（１４日）以内の休薬後の再開時の用量：８日目の投与量（７６ｍｇ）で投与する＊。②．休薬直前の用量３２ｍｇ、２週間を超え、４週間以内（１５日から２８日まで）の休薬後の再開時の用量：３２ｍｇで投与し、忍容性が認められた場合には１週間後に７６ｍｇを投与する＊。③．休薬直前の用量３２ｍｇ、４週間（２８日）を超える休薬後の再開時の用量：１日目の投与量（１２ｍｇ）で投与する＊。３）．休薬直前の用量７６ｍｇ：①．休薬直前の用量７６ｍｇ、６週間（４２日）以内の休薬後の再開時の用量：７６ｍｇで投与する。②．休薬直前の用量７６ｍｇ、６週間を超え、１２週間以内（４３日から８４日まで）の休薬後の再開時の用量：３２ｍｇで投与し、忍容性が認められた場合には１週間後に７６ｍｇを投与する＊。③．休薬直前の用量７６ｍｇ、１２週間（８４日）を超える休薬後の再開時の用量：１日目の投与量（１２ｍｇ）で投与する＊。＊）本剤投与開始の約１時間前に前投与（解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤及び抗ヒスタミン剤）を行うこと。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．重度サイトカイン放出症候群（重度ＣＲＳ）及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）があらわれることがあるので、特に治療初期は入院管理等の適切な体制下で本剤の投与を行うこと〔８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。１．３．重度ＣＲＳがあらわれることがあるので、ＣＲＳに対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うとともに、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するＣＲＳ管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔７．２、８．２、１１．１．１参照〕。１．４．重度神経学的事象又は生命を脅かす神経学的事象（ＩＣＡＮＳ含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するＩＣＡＮＳ管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔８．３、８．４、１１．１．２参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）は投与初期に多く認められることから、少なくとも初回投与（１２ｍｇ投与）後４８時間及び２回目の投与（３２ｍｇ投与）後２４時間は必ず入院管理とし、以降の投与についても患者の状態に応じて入院管理を検討すること〔１．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．２．ＣＲＳがあらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、次の事項に注意すること〔１．３、７．２、１１．１．１参照〕。８．２．１．ＣＲＳに対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うこと。８．２．２．本剤の投与中は発熱、低酸素症、悪寒、低血圧、頻脈、頭痛、肝酵素増加等について、観察を十分に行うこと。また、ＣＲＳが疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．２．３．ＣＲＳがあらわれることがあるので、緊急時に備えてトシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと。８．３．神経学的事象（ＩＣＡＮＳ含む）があらわれることがあるので、本剤の投与中は、失語症、意識レベル変化、認知能力障害、筋力低下、痙攣発作、脳浮腫等について、観察を十分に行うこと。また、ＩＣＡＮＳが疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１．４、１１．１．２参照〕。８．４．神経学的事象（ＩＣＡＮＳ含む）として意識レベルの変化、痙攣発作等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること〔１．４、１１．１．２参照〕。８．５．感染症（日和見感染症を含む）の発現若しくは感染症悪化（日和見感染症悪化を含む）、又はサイトメガロウイルス感染再活性化等があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってニューモシスチス・イロベチイ等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤の投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。８．６．血球減少があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を実施すること〔１１．１．４参照〕。８．７．低γグロブリン血症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に免疫グロブリンの値を測定すること〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：血球減少により感染症が悪化するおそれがある〔８．５、１１．１．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後５ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ヒトＩｇＧは胎盤通過性があることが知られており、本剤の作用機序から、本剤の妊娠中の曝露により、Ｂ細胞リンパ球減少症及び発育遅延等、胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（本剤のＢリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．使用前にバイアルに粒子や変色がないかを目視で確認すること（粒子又は変色が認められた場合には使用しないこと）。１４．１．２．投与量に合わせて、バイアルから必要量を抜き取り、希釈せずに使用すること。１４．１．３．調製後は速やかに使用すること（直ちに使用しない場合はシリンジを２～３０℃で保管し、４時間以内に使用すること）。１４．１．４．本剤のバイアルは使い切りであり、保存剤を含まない。バイアルから必要量を１回抜き取った後は、バイアルごと残液を適切に廃棄すること。１４．１．５．本剤は、無菌的に調製を行うこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は皮下注射で投与すること。注射部位は腹部が推奨されるが、腹部に注射ができない場合は、大腿部を選択することもできる。１４．２．２．他の薬剤と混合しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．包装開封後も光曝露を避けるため、バイアルを箱に入れて保存すること。２０．２．バイアルを凍結したり、振盪しないこと。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）（５７．９％）：異常が認められた場合には、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤、トシリズマブ（遺伝子組換え）の投与等、製造販売業者が提供するＣＲＳ管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔１．２、１．３、７．２、８．１、８．２参照〕。１１．１．２．神経学的事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）含む）：頭痛（９．３％）、末梢性ニューロパチー（７．７％）、ＩＣＡＮＳ（３．３％）、錯乱状態（３．３％）、ギラン・バレー症候群（０．５％）、浮動性めまい（０．５％）、意識レベル低下（頻度不明）、失神（頻度不明）等の神経学的事象があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤の投与等、製造販売業者が提供するＩＣＡＮＳ管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔１．２、１．４、８．１、８．３、８．４参照〕。１１．１．３．感染症：上気道感染（１２．０％）、肺炎（４．９％）、敗血症（３．８％）、尿路感染（３．３％）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（１．６％）等の感染症があらわれることがある。また、サイトメガロウイルス感染再活性化等することがある〔８．５、９．１．１参照〕。１１．１．４．血球減少：好中球減少症（３６．１％）、貧血（２６．８％）、リンパ球減少症（２３．５％）、血小板減少症（１８．６％）、白血球減少症（１０．４％）、発熱性好中球減少症（２．２％）等があらわれることがある〔８．６参照〕。１１．１．５．低γグロブリン血症（８．２％）：異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の兆候等に対する観察を十分に行うこと〔８．７参照〕。１１．１．６．間質性肺疾患（１．６％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚乾燥、（２％以上１０％未満）皮膚剥脱、紅斑、皮膚そう痒症、多汗症、（２％未満）手足症候群。２）．消化器：（１０％以上）下痢、悪心、（２％以上１０％未満）嘔吐、腹痛、便秘、（２％未満）胃食道逆流性疾患、口内乾燥、口内炎。３）．代謝：（１０％以上）食欲減退、（２％以上１０％未満）低カリウム血症、低マグネシウム血症、（２％未満）低リン血症、高カルシウム血症、腫瘍崩壊症候群、低アルブミン血症、低ナトリウム血症。４）．精神・神経系：（２％以上１０％未満）味覚異常、平衡障害、（２％未満）失神寸前状態、不眠症。５）．呼吸器：（２％以上１０％未満）呼吸困難、咳嗽、口腔咽頭痛、（２％未満）湿性咳嗽、低酸素症、上気道咳症候群、鼻閉。６）．筋骨格系：（２％以上１０％未満）関節痛、骨痛、筋肉痛、（２％未満）筋痙縮、四肢痛、背部痛。７）．肝臓：（２％以上１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加、ＧＧＴ増加、（２％未満）ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加。８）．循環器：（２％以上１０％未満）洞性頻脈、（２％未満）頻脈。９）．眼：（２％以上１０％未満）視覚障害、（２％未満）ドライアイ、眼充血。１０）．腎臓：（２％未満）急性腎障害、血中クレアチニン増加。１１）．その他：（１０％以上）注射部位反応（３６．６％）、疲労、（２％以上１０％未満）発熱、悪寒、体重減少、Ｃ－反応性蛋白増加、浮腫、（２％未満）顔面浮腫、倦怠感、全身健康状態悪化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査陽性、インフルエンザ様疾患、サイトメガロウイルス検査陽性。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エルラナタマブは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＣＤ３に対するヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ２二重特異性モノクローナル抗体である。エルラナタマブは、Ｔ細胞の細胞膜上に発現するＣＤ３と骨髄腫細胞の細胞膜上に発現するＢＣＭＡの両者に結合することによりＴ細胞を活性化し、ＢＣＭＡ陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる。１８．２抗腫瘍作用エルラナタマブは、ヒトＣＤ３陽性Ｔ細胞の存在下において、ＢＣＭＡを発現するヒト多発性骨髄腫由来細胞株（ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、ＭＯＬＰ８等）に対して増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。エルラナタマブは、ヒト多発性骨髄腫由来細胞株（ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２及びＭＯＬＰ８）を尾静脈内に移植し、ヒトＴ細胞を腹腔内移植したインターロイキン２受容体γ鎖の完全欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ相試験（Ｃ１０７１００３試験）免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体製剤のそれぞれ少なくとも１剤による前治療歴を有する（ただし、前治療のレジメン数を問わない）再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注１）１８７例（日本人患者１２例を含む）を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照第ＩＩ相試験を実施した。本試験では、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とした治療による治療歴のない患者をコホートＡ（日本人患者１２例を含む１２３例）、ＢＣＭＡを標的とした抗体薬物複合体又はキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法による治療歴のある患者をコホートＢ（６４例）にそれぞれ組み入れた。用法・用量は、１サイクルを２８日間とし、第１サイクルの第１日目及び第４日目にそれぞれ本剤１２及び３２ｍｇを皮下投与注２）、第１サイクルの第８日目以降は７６ｍｇを１週間に１回皮下投与し、疾患進行又は投与中止基準に該当するまで投与を継続した。また、７６ｍｇの週１回投与を少なくとも６サイクル実施し、部分奏効以上の奏効が２ヵ月以上持続している場合、投与間隔を２週間に１回に変更した。主要評価項目とされた中央判定注３）による奏効率（％）（部分奏効以上の最良総合効果を示した患者の割合）は、コホートＡで６１．０（９５％信頼区間：５１．８、６９．６）（７５／１２３例）、コホートＢで２９．７（９５％信頼区間：１８．９、４２．４）（１９／６４例）であった（データカットオフ日：２０２２年６月１７日）。本剤が投与された１８３例注４）（日本人患者１２例を含む）中１６７例（９１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群１０６例（５７．９％）、注射部位反応６７例（３６．６％）、好中球減少症６６例（３６．１％）、貧血４９例（２６．８％）、疲労４７例（２５．７％）、リンパ球減少症４３例（２３．５％）、血小板減少症３４例（１８．６％）、食欲減退２８例（１５．３％）等であった（データカットオフ日：２０２２年１０月１４日）。［５．１、５．２参照］注１）免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体製剤のそれぞれ少なくとも１剤に対して難治性を示し、かつ直近の治療に対して再発又は難治性の患者が対象とされた。注２）最初に組み入れられたコホートＡの４例は、第１日目に本剤４４ｍｇが投与され、第１サイクルの第８日目以降から７６ｍｇが週に１回投与された。注３）国際骨髄腫ワーキンググループの効果判定規準に従った判定注４）本剤４４ｍｇの投与後に７６ｍｇの週１回投与を受けたコホートＡの４例を除く。