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ロピニロール徐放錠２ｍｇ「ＫＭＰ」
| 一般名 | ロピニロール塩酸塩徐放錠 |
|---|---|
| YJコード | 1169013G1065 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 59.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
パーキンソン病。
用法・用量
通常、成人にはロピニロールとして１日１回２ｍｇから始め、２週目に４ｍｇ／日とする。以後経過観察しながら、必要に応じ、２ｍｇ／日ずつ１週間以上の間隔で増量する。いずれの投与量の場合も１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロールとして１日量１６ｍｇを超えないこととする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与は６．用法及び用量に従い少量から始め、消化器症状（悪心、嘔吐等）、血圧等の観察を十分に行い、忍容性をみながら慎重に増量し患者ごとに適切な維持量を定めること。また、本剤投与中止後再投与する場合にも少量から開始することを考慮すること。７．２．一般に空腹時投与において悪心、嘔吐等の消化器症状が多く発現する可能性があるため、食後投与が望ましい。７．３．本剤はできるだけ同じ時間帯に服用するよう指導すること。７．４．本剤の有効成分は速放錠である「ロピニロール塩酸塩錠０．２５ｍｇ、同１ｍｇ、同２ｍｇ」と同一であるが、用法及び用量が異なることに注意すること。また、ロピニロール塩酸塩錠（速放錠）から本剤へ切り替える場合には、翌日から切り替え可能であるが、十分に患者の状態を観察すること（切り替えに際しては、１７．臨床成績の項を参考に用量を選択すること）。
使用上の注意情報
（警告）前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、また突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤服用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること〔８．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されていることから、患者には突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。なお、海外において突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後１年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．２．起立性低血圧がみられることがあるので、本剤の投与は少量から始める、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧の徴候や症状が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。８．３．本剤の減量、中止が必要な場合は、漸減すること（急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等の悪性症候群があらわれることがあり、また、ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等の症状を特徴とする）があらわれることがある）〔１１．１．３、１１．２参照〕。８．４．レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害の症状について説明すること。８．５．本剤は２４時間かけて有効成分を放出し、溶解するよう設計されているので、腸切除の既往、人工肛門造設術、下痢等の影響で、本剤の消化管内滞留時間が短くなったと考えられる場合、又は糞便中に本剤の残留物が確認された場合には、本剤の効果が十分に得られないおそれがある。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往のある患者：症状が増悪又は発現しやすくなることがある。９．１．２．重篤な心疾患又はその既往歴のある患者：本剤は薬理作用から心拍数低下を起こす可能性がある。９．１．３．低血圧症の患者：症状が悪化することがある。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分未満）のある患者：本剤は主として腎臓で排泄され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない（血液透析を受けている患者に対して、透析による用量調節の必要性はない）。（肝機能障害患者）９．３．１．肝障害のある患者：本剤は主として肝臓で代謝され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。９．３．２．重度肝障害のある患者：維持用量が決定するまではより低用量の用量調節が可能な速放錠である「ロピニロール塩酸塩錠０．２５ｍｇ、同１ｍｇ、同２ｍｇ」を用いることも考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で胎仔毒性（胎仔体重減少、胎仔死亡数増加及び胎仔指奇形）が報告されている）〔２．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度低下が認められたため、乳汁分泌抑制されるおそれがあり、また、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（臨床試験において幻覚等の精神症状が多くみられた）。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ１Ａ２により代謝される。１０．２．併用注意：１）．ドパミン拮抗剤（抗精神病薬、メトクロプラミド、スルピリド等）［本剤の作用が減弱することがある（本剤はドパミン作動薬であり、併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある）］。２）．ＣＹＰ１Ａ２阻害作用を有する薬剤（シプロフロキサシン、フルボキサミン等）［ロピニロール速放錠とシプロフロキサシンとの併用によりロピニロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ約６０％及び８４％増加したことが報告されているので、本剤投与中にこれらの薬剤を投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（これらの薬剤のＣＹＰ１Ａ２阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．エストロゲン含有製剤［高用量のエストロゲンを投与した患者でロピニロールの血中濃度上昇がみられたとの報告があるので、本剤投与中に高用量のエストロゲンを投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（機序不明）］。４）．他の抗パーキンソン剤〔１１．１．２参照〕［ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと（機序不明）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、ドパミン作用関連症状が発現する。１３．２．処置過量投与時、ドパミン拮抗薬（抗精神病薬、メトクロプラミド等）投与により症状が軽減することがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意本剤は徐放性製剤であるため、噛んだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット）で１．５～５０ｍｇ／ｋｇ／日の２年間投与により、精巣Ｌｅｙｄｉｇ細胞の過形成、腺腫の発生頻度が用量依存的に増加したとの報告がある。なお、マウスではがん原性は認められていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．突発的睡眠（１．８％）、極度の傾眠（頻度不明）：前兆のない突発的睡眠、極度の傾眠があらわれることがある〔１．警告の項、８．１参照〕。１１．１．２．幻覚（１３．７％）、妄想、興奮、錯乱（いずれも頻度不明）、譫妄（０．６％）：幻覚、妄想、興奮、錯乱、譫妄等の精神症状があらわれることがある〔１０．２参照〕。１１．１．３．悪性症候群（０．３％）：本剤の投与後、減量後又は中止後に、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと（なお、投与継続中にも同様の症状があらわれることがある）〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）蕁麻疹、血管性浮腫等。２）．精神系：（５％未満）リビドー亢進、（頻度不明）病的賭博、強迫性購買、暴食、攻撃性、躁状態。３）．神経系：（５％以上）傾眠、ジスキネジア、（５％未満）めまい、（頻度不明）失神。４）．血管障害：（５％未満）起立性低血圧、（頻度不明）低血圧。５）．胃腸障害：（５％以上）悪心、便秘、（５％未満）腹痛、嘔吐、消化不良。６）．その他：（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）＊薬剤離脱症候群（＊無感情、＊不安、＊うつ、＊疲労感、＊発汗、＊疼痛等）［＊：異常が認められた場合には、投与再開又は減量前の投与量に戻すなど、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕］。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ロピニロールはドパミンＤ２受容体系作動薬であり、ドパミンＤ２受容体系を刺激することにより、抗パーキンソン病作用を発現すると考えられる。１８．２抗パーキンソン病作用ＭＰＴＰ処置マーモセットにおいて用量依存的に自発運動を増加させ、巧緻運動を改善した。更に、Ｌ‐ｄｏｐａと併用した場合には、Ｌ‐ｄｏｐａ単独投与と比較して有意に自発運動を増加させた。中脳腹側被蓋野破壊サルにおいて強い抗振戦作用を示し、その作用発現も速やかであった。１８．３各種受容体に対する作用１８．３．１中枢性ドパミン受容体に対する作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において中枢性ドパミンＤ２受容体系に高い親和性を示したが、Ｄ１受容体系には親和性を示さなかった。１８．３．２その他の中枢性受容体に対する作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてアドレナリン受容体（α１、α２、β）、セロトニン受容体（５‐ＨＴ１、５‐ＨＴ２）、ベンゾジアゼピン受容体、ＧＡＢＡ受容体及びアセチルコリン受容体（ムスカリン）のいずれにもほとんど親和性を示さなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験Ｌ‐ｄｏｐａ製剤併用例（進行期パーキンソン病患者）３０２例（ロピニロール徐放錠１５６例、ロピニロール速放錠１４６例）を対象とした二重盲検比較試験において、ロピニロール徐放錠のＵＰＤＲＳ（ＵｎｉｆｉｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）ＰａｒｔＩＩＩ（運動能力検査）の合計点減少度はロピニロール速放錠と比較し劣らないことが示された。また、ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計点のレスポンダー率、ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ（日常生活動作）合計点及び有効性に関する全般的な印象の改善率（改善以上と判定された症例の割合）においてもロピニロール速放錠と同様の改善を示し、ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ、ｏｎ‐ｏｆｆ現象を有する症例におけるｏｆｆ時間の短縮効果（２．８８時間の短縮）も認められた。最終評価時（２４週）の投与量は９．２１±４．０５ｍｇ／日（平均値±ＳＤ）であった。表１ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計点減少度（２４週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数ベースライン調整済み減少度９５％信頼区間注１）ロピニロール徐放錠１４１２４．１－１０．８－１．４１、２．０９ロピニロール速放錠１３３２４．３－１１．１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）非劣性マージンは２．５とし、９５％信頼区間の上限が２．５未満の時、非劣性とした。表２その他の有効性評価項目（２４週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目投与群例数結果ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩレスポンダー率注２）ロピニロール徐放錠１５１８１％ロピニロール速放錠１３９７８％ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ合計点ロピニロール徐放錠１５１ベースライン７．７減少度（ｏｎ時）－２．６ロピニロール速放錠１４２ベースライン７．６減少度（ｏｎ時）－２．９改善率ロピニロール徐放錠１５１６３％ロピニロール速放錠１４２６１％ｏｆｆ時間の短縮注３）ロピニロール徐放錠７８７６％ロピニロール速放錠７７６９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２）ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計点が２０％以上減少した症例の割合注３）ｏｆｆ時間が２０％以上短縮した症例の割合また、本試験のロピニロール徐放錠変更期（２４週から３２週）において、次表に示すとおりロピニロール速放錠からロピニロール徐放錠へ１日（１回）で切り替えたところ、ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩの合計点にほとんど変化はなく、有効性は維持された。また、ロピニロール徐放錠を継続した群と比較して副作用の発現頻度は同程度であり、種類にも違いはなかった。表３ロピニロール速放錠からロピニロール徐放錠への切り替え－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ロピニロール速放錠１日投与量（ｍｇ）ロピニロール徐放錠１日投与量（ｍｇ）３４４．５４６６７．５８９８１０．５１０１２１２１３．５１４１５１６－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２４週間の非劣性検証期でのロピニロール徐放錠の副作用発現頻度は４９％（７６／１５６例）であり、主な副作用は悪心１０％（１５／１５６例）、傾眠１０％（１５／１５６例）、幻覚６％（１０／１５６例）、便秘５％（８／１５６例）であった。対照薬であるロピニロール速放錠の副作用発現頻度は５４％（７９／１４６例）であり、主な副作用は悪心１１％（１６／１４６例）、ジスキネジー１０％（１５／１４６例）、傾眠１０％（１４／１４６例）、浮動性めまい５％（７／１４６例）であった。なお、非劣性検証期、ロピニロール徐放錠変更期及び長期投与期を含めた５２週間を通してロピニロール徐放錠を投与した症例における副作用発現頻度は５６％（４１／７３例）であり、主な副作用は悪心１２％（９／７３例）、傾眠１２％（９／７３例）、ジスキネジー７％（５／７３例）、幻覚７％（５／７３例）、起立性低血圧５％（４／７３例）であった。１７．１．２国内第ＩＩ相試験Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用例（早期パーキンソン病患者）６２例を対象とした非対照非盲検試験において、ロピニロール徐放錠は最終評価時（１６週）におけるＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩの合計点を改善し、また有効性に関する全般的な印象の改善率は７１．０％（４４／６２例）であった。平均１日投与量（任意漸増・維持量投与期）は１１．１３±２．７７ｍｇ／日（平均値±ＳＤ）であった。表４ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩ合計点減少度（１６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目例数ベースライン減少度ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩ合計点６２８．２－３．９ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計点６２２２．４－１１．３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ロピニロール徐放錠を５２週間投与した症例における副作用発現頻度は８５．５％（５３／６２例）であり、主な副作用は傾眠３８．７％（２４／６２例）、悪心２７．４％（１７／６２例）、便秘２１．０％（１３／６２例）、幻覚２１．０％（１３／６２例）であった。