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ゾニサミドＯＤ錠２５ｍｇＴＲＥ「フェルゼン」
| 一般名 | ゾニサミド口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 1169015F2170 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 321.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．パーキンソン病（レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）。２）．レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム（レボドパ含有製剤を使用してもパーキンソニズムが残存する場合）。
用法・用量
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。パーキンソン病通常、成人にゾニサミドとして、１日１回２５ｍｇを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）の改善には、１日１回５０ｍｇを経口投与する。レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム通常、成人にゾニサミドとして、１日１回２５ｍｇを経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）〈パーキンソン病〉本剤の１日５０ｍｇ投与において、１日２５ｍｇ投与時を上回るｏｎ時の運動機能の改善効果は確認されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．２．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．連用中は定期的に肝機能・腎機能、血液検査を行うことが望ましい〔１１．１．４参照〕。８．２．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．３．発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避け、適切な処置を行うこと〔１１．１．１０参照〕。８．４．本剤投与中又は投与中止後に、自殺企図があらわれることがあるので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔１１．２、１５．１．３、１５．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者が心室中隔欠損、心房中隔欠損等を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（マウス、ラット、イヌ、サル）で流産、催奇形作用（口蓋裂、心室中隔欠損等）が報告されている。また、妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者の児に呼吸障害があらわれたとの報告がある）〔２．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒト母乳中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）。（相互作用）本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．４．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．抗てんかん剤（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、バルプロ酸等）［本剤と抗てんかん剤の併用時、これらの薬剤を減量又は中止した場合に、本剤の血中濃度が上昇することがある（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールではＣＹＰが誘導され、本剤の血中濃度が低下することが示唆されている）］。２）．フェニトイン［眼振・構音障害・運動失調等のフェニトインの中毒症状があらわれることがあるので、できるだけ血中濃度を測定し、減量するなど適切な処置を行うこと（本剤によりフェニトインの代謝が抑制され、血中濃度が上昇することが示唆されている）］。３）．三環系抗うつ剤（アミトリプチリン等）、四環系抗うつ剤（マプロチリン等）［三環系抗うつ剤との併用により、ＭＡＯ－Ｂ阻害作用を有するセレギリンにおいて高血圧、セレギリンにおいて失神、セレギリンにおいて不全収縮、セレギリンにおいて発汗、セレギリンにおいててんかん、セレギリンにおいて動作・精神障害の変化及びセレギリンにおいて筋強剛といった副作用があらわれ、更にセレギリンにおいて死亡例も報告されている（相加・相乗作用によると考えられる）］。４）．レセルピン誘導体（レセルピン等）［本剤の作用が減弱される可能性がある（脳内ドパミンを減少させる）］。５）．フェノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、ブチロフェノン系薬剤（ハロペリドール等）、スルピリド、メトクロプラミド［本剤の作用が減弱される可能性がある（脳内ドパミン受容体を遮断する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、昏睡状態、ミオクローヌス、眼振等の症状があらわれる。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒剤は知られていない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．血清免疫グロブリン異常（ＩｇＡ異常、ＩｇＧ異常等）があらわれることがある。１５．１．３．パーキンソン病患者を対象とした国内臨床試験において、トレリーフ錠を投与された患者での自殺又は自殺関連行為の副作用発現割合は０．２４％（２／８４２例）であった。また、パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症患者を対象とした国内臨床試験では、自殺又は自殺関連行為の副作用は発現していない〔８．４、１１．２、１５．１．４参照〕。１５．１．４．海外で実施されたゾニサミド製剤（承認外効能・効果、用法・用量）を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん＜承認外＞、精神疾患＜承認外＞等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６～３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。なお、海外臨床試験におけるゾニサミド製剤の自殺念慮及び自殺企図の発現率は０．４５％であり、プラセボ群では０．２３％であった〔８．４、１１．２、１５．１．３参照〕。（取扱い上の注意）アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．悪性症候群（１％未満）：本剤投与中又は投与中止後に悪性症候群があらわれることがあるので、発熱、意識障害、無動無言、高度筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗、血清ＣＫ上昇等があらわれた場合には、体冷却、水分補給等の全身管理、及び再投与後に漸減するなど適切な処置を行うこと（なお、本症発症時には、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。１１．１．２．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．３．過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．４．再生不良性貧血、無顆粒球症、赤芽球癆（いずれも頻度不明）、血小板減少（１％未満）〔８．１参照〕。１１．１．５．急性腎障害（頻度不明）。１１．１．６．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．７．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．８．横紋筋融解症（１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．９．腎結石・尿路結石（１％未満）：腎疝痛、排尿痛、血尿、結晶尿、頻尿、残尿感、乏尿等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．１０．発汗減少に伴う熱中症（頻度不明）：発汗減少があらわれ、体温が上昇し、熱中症をきたすことがあるので、発汗減少、体温上昇、顔面潮紅、意識障害等がみられた場合には、投与を中止し、体冷却等の適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．１１．幻覚（１％以上）、妄想、錯乱、せん妄（いずれも１％未満）等の精神症状。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹、湿疹、そう痒感。２）．精神神経系：（１％以上）眠気（６．７％）、ジスキネジア、気力低下、抑うつ、めまい・ふらつき、睡眠障害、頭痛・頭重、幻視・幻聴、（１％未満）精神活動緩慢化、不安・不穏、精神症状悪化、感覚異常、無気力・自発性低下、異常感、激越、行動異常、興奮、認知症悪化、意識消失、異常な夢、＊自殺企図、ジストニア、しびれ感、認知障害、（頻度不明）運動失調。３）．循環器：（１％未満）血圧低下、動悸、起立性低血圧、血圧上昇、上室性期外収縮、心室性期外収縮。４）．消化器：（１％以上）食欲不振（５．２％）、悪心、口渇、胃不快感、便秘、（１％未満）嘔吐、下痢、味覚異常、胸やけ、腹部膨満感、流涎、胃炎、嚥下障害、胃痛、歯周炎、腹部不快感、胃潰瘍、口内炎、歯肉炎。５）．血液：（１％未満）白血球減少、赤血球減少、ヘモグロビン減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、貧血、顆粒球減少、血小板減少、好酸球増多。６）．肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、肝機能異常。７）．腎・泌尿器：（１％以上）ＢＵＮ上昇、（１％未満）排尿障害、頻尿、クレアチニン上昇、尿失禁、尿中蛋白陽性、膀胱炎。８）．その他：（１％以上）体重減少、ＣＫ上昇、立ちくらみ、浮腫、倦怠感、（１％未満）脱力感、転倒、発熱、血中カリウム減少、トリグリセリド上昇、腰痛、視覚障害、四肢痛、脱水、気管支炎、筋肉痛、血中尿酸上昇、血糖上昇、呼吸困難、前立腺癌、打撲、汗疹、関節痛、顔面潮紅、血中コレステロール上昇、骨折、体重増加、脱毛、白内障、副鼻腔炎、（頻度不明）発汗減少。＊）〔８．４、１５．１．３、１５．１．４参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序作用機序はまだ完全に解明されてはいないが、６‐ヒドロキシドパミン（６‐ＯＨＤＡ）により片側黒質線条体のドパミン神経を選択的に破壊したパーキンソン病モデルラット（片側６‐ＯＨＤＡ処置ラット）を用いた脳微小透析法による実験において、レボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）併用下における破壊側線条体細胞外液中ドパミンレベルに対し有意な上昇作用を示す。また、ラット及びサル線条体ミトコンドリア・シナプトソーム膜標本中のＭＡＯ活性を阻害し、その阻害作用は比較的ＭＡＯのＢ型に選択性を示す。さらに、Ｔ型Ｃａチャネル及びＮａチャネル（ともにヒト遺伝子組換えタンパク質）に対して、それぞれのチャネルにおける電流の阻害作用を示す。１８．２レボドパ作用の増強効果レセルピン処置パーキンソン病モデルラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起運動亢進に対して増強効果を示す。１８．３レボドパ作用の延長効果片側６‐ＯＨＤＡ処置ラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起回転運動の持続時間に対して延長効果を示す。１８．４実験的ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象の改善効果片側６‐ＯＨＤＡ処置ラットへの高用量塩酸メチルドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）反復投与により惹起した実験的ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象に対して改善効果を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験ゾニサミド錠の国内臨床試験成績は次のとおりであった。〈パーキンソン病〉１７．１．１国内後期第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていないパーキンソン病患者３４７例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、２５ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳ（ＵｎｉｆｉｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）ＰａｒｔＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた。［７．参照］ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア及び変化量（最終評価時－ベースライン）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースライン最終評価時変化量検定ｂ）調整平均値ａ）標準誤差ａ）プラセボ群８１２２．９２１．０－２．００．８－２５ｍｇ群７６２６．５１９．８－６．３０．８ｐ＜０．００１５０ｍｇ群８２２２．５１６．８－５．８０．８ｐ＝０．００３投与期間：１２週間ａ）ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルより算出。ｂ）Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（ｖｓプラセボ群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で４０．５％（３２／７９例）、５０ｍｇ群で４９．４％（４２／８５例）であり、主な副作用（発現頻度が５％以上）は２５ｍｇ群で体重減少（５．１％）、５０ｍｇ群で傾眠（１２．９％）、食欲減退（７．１％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（７．１％）、気力低下（５．９％）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（運動機能スコアによる評価）レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていないパーキンソン病患者（ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア１０点以上）１９６例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、２５ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた。［７．参照］ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア及び変化量（最終評価時－ベースライン）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースライン最終評価時変化量検定ｂ）調整平均値ａ）標準誤差ａ）プラセボ群６３２１．５１８．７－２．９０．９－２５ｍｇ群６１２１．４１５．６－５．９０．９ｐ＝０．０２９５０ｍｇ群６０２３．０１７．６－５．５０．９ｐ＝０．０７３投与期間：１２週間ａ）ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルより算出。ｂ）Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（ｖｓプラセボ群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で３０．２％（１９／６３例）、５０ｍｇ群で３４．９％（２２／６３例）であり、主な副作用（発現頻度が３％以上）は２５ｍｇ群でジスキネジー、傾眠、幻覚、食欲減退（各３．２％）、５０ｍｇ群で傾眠、悪心（各４．８％）、不眠症、ジスキネジー、無力症、幻覚（各３．２％）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（ｏｆｆ時間による評価）レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていない、ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象を発現したパーキンソン病患者（ｏｆｆ時間が１日２時間以上発現）３８９例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、５０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたｏｆｆ時間が短縮し、有効性が認められた。ｏｆｆ時間（時間／日）及び変化量（最終評価時－ベースライン）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースライン最終評価時変化量検定ｂ）調整平均値ａ）標準誤差ａ）プラセボ群１２９６．３０３６．３００－０．０１１０．１７３－２５ｍｇ群１２５６．４３５５．９９１－０．４３６０．１７６ｐ＝０．０８６５０ｍｇ群１２１６．３７７５．６５７－０．７１９０．１７９ｐ＝０．００５投与期間：１２週間ａ）ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルより算出。ｂ）閉検定手順（ｖｓプラセボ群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験レボドパ製剤を１２週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症患者３５１例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、ゾニサミド２５ｍｇ投与群はプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた（本試験では、ゾニサミドの投与群として２５ｍｇ投与群、５０ｍｇ投与群注）の２群を設定した。）。ＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩ合計スコア及び変化量（１２週時－ベースライン）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースライン最終評価時変化量検定ｂ）調整平均値ａ）標準誤差ａ）プラセボ群１１８３０．５２９．２－１．４０．６－２５ｍｇ群１１７３１．９２８．１－４．１０．６ｐ＝０．００５投与期間：１２週間ａ）ベースライン値を共変量とし、投与群、評価時期とその交互作用、実施医療機関を含むＭＭＲＭ（ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌｆｏｒＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓ）法で算出。ｂ）Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法により多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で１５．４％（１８／１１７例）であり、主な副作用（発現頻度が１％以上）は傾眠（３．４％）、体重減少（１．７％）、精神症状（１．７％）であった。注）本剤のレビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムに対する承認用量は１日２５ｍｇである。