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ノウリアスト錠２０ｍｇ
| 一般名 | イストラデフィリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 1169016F1020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 796.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるウェアリングオフ現象の改善。（効能又は効果に関連する注意）レボドパ含有製剤の投与量及び投与回数の調節を行ってもウェアリングオフ現象が認められる患者に対して使用すること。
用法・用量
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはイストラデフィリンとして２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状により４０ｍｇを１日１回経口投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．患者のオン時の運動機能の改善を期待する場合、４０ｍｇを１日１回経口投与できる。ただし、４０ｍｇでは、２０ｍｇを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない〔１７．１．１参照〕。７．２．次の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること。・中等度肝障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。・ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤投与中の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．前兆のない突発的睡眠、睡眠発作、起立性低血圧、傾眠、めまい、意識消失、失神等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、機械の操作、高所作業等、危険を伴う作業に従事させないように注意すること。８．２．非臨床試験においてマクロファージを主体とする肺の炎症性変化が認められているため、本剤投与開始後は十分に観察し、息切れ・呼吸困難、乾性咳嗽が発現した場合には、胸部Ｘ線検査をはじめとする画像検査や適切な精密検査等を行い、必要に応じて減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．虚血性心疾患のある患者：不整脈が悪化する可能性がある。９．１．２．ジスキネジーのある患者：患者の状態を注意深く観察しながら投与すること（ジスキネジー悪化させることがあるので、ジスキネジーが悪化した場合には必要に応じ、本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと）。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、これらの患者での使用経験はない）〔２．３参照〕。９．３．２．肝障害＜重度肝障害を除く＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある〔７．２、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット又はウサギ）で受胎率低下及び着床率低下、全仔死亡した母動物の増加、催奇形性（骨格変異、骨格異常、小眼球及び欠指）並びに哺乳期の出生仔生存率低値等が認められている。また、本剤とレボドパ・カルビドパを併用した動物実験（ウサギ）では、胎仔生存率低値が認められ、催奇形性（内臓異常、骨格異常、無指、短指又は欠指）を含む胎仔への影響が、本剤単独投与と比較して、併用投与ではより低用量から認められている）〔２．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、また、出生仔生存率低下及び出生仔体重増加量低値が認められている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）。（相互作用）本剤は、主としてＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５）で代謝される。また、ＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白に対して阻害作用を示す〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）〔７．２、１６．７．１参照〕［本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある；ケトコナゾールと本剤を併用した際に、本剤のＡＵＣ０－∞は増加し、ｔ１／２は延長した）］。２）．ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤（エリスロマイシン、フルコナゾール等）［本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａを誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン、ロミタピドメシル酸塩等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［併用薬剤の作用が増強される可能性がある（本剤との併用により、ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。５）．Ｐ糖蛋白の基質となる薬剤（ジゴキシン、アトルバスタチン等）〔１６．７．４、１６．７．５参照〕［併用薬剤の作用が増強される可能性がある（本剤との併用により、Ｐ糖蛋白が阻害され、Ｐ糖蛋白の基質となる薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。６）．タバコ（喫煙）〔１６．７．６参照〕［本剤の作用が減弱する可能性がある（喫煙によるＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ１Ａ２の誘導により、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。７）．エンタカポン［エンタカポンとの併用によりジスキネジーの発現頻度の上昇が認められた（機序は不明である）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、急性症状としては、ジスキネジー、幻覚が予想される。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験並びにマウス及びラットを用いたがん原性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ０－２４換算）の３倍程度に相当する用量（ラットがん原性試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日及びイヌ４週間の１００ｍｇ／ｋｇ／日）から、マクロファージを主体とする肺の炎症性変化（肺胞腔内へのマクロファージ／泡沫状マクロファージ／組織球／泡沫状組織球の発現、集簇又は増加並びにこれらの変化と関連した肺炎）が認められ、これらの変化は休薬により回復性を示した。また、ラットを用いた高用量短期反復投与毒性試験（２０００ｍｇ／ｋｇ／日の４週間）及びがん原性試験（１００ｍｇ／ｋｇ／日）では、肺の変化の増悪による死亡が認められている〔８．２参照〕。１５．２．２．アカゲザルを用いた静脈内自己投与による強化効果の検討試験において、強化効果が陽性であった。１５．２．３．ラットを用いた１３週間以上の反復投与毒性試験及びがん原性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ０－２４換算）の３倍程度の曝露量に相当する用量（がん原性試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日）から脳の細動脈壁及び毛細血管壁における鉱質沈着が認められている。１５．２．４．ヘアレスラットを用いた光毒性試験において、多量のＵＶＡ照射（４００ｍｇ／ｋｇ単回投与時は３０Ｊ／ｃ㎡以上及び同用量の７日間反復投与時は２０Ｊ／ｃ㎡以上）により軽度の皮膚紅斑反応が認められている。（取扱い上の注意）本剤は光安定性の確保のためフィルムコーティングを施しているので、粉砕して使用しないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．精神障害：幻視（４．５％）、幻覚（３．２％）、妄想（０．８％）、せん妄（０．６％）、不安障害（０．５％）、うつ悪化・抑うつ（０．５％）、被害妄想（０．３％）、幻聴（０．２％）、体感幻覚（０．２％）、躁病（０．２％）、激越（０．２％）、衝動制御障害（０．２％）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．心臓障害：（０．５～１％未満）上室性期外収縮、心房細動、動悸、（０．５％未満）心筋梗塞、心室性期外収縮。２）．胃腸障害：（５％以上）便秘（５．１％）、（１～５％未満）悪心、胃食道逆流性疾患、（０．５～１％未満）胃炎、胃潰瘍、消化不良、（０．５％未満）腹部膨満、嘔吐、上腹部痛。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（０．５～１％未満）胸部不快感、（０．５％未満）倦怠感、末梢性浮腫、口渇、歩行障害。４）．肝胆道系障害：（０．５～１％未満）肝機能異常。５）．感染症および寄生虫症：（０．５％未満）気管支炎。６）．傷害、中毒および処置合併症：（０．５～１％未満）挫傷。７）．臨床検査：（１～５％未満）体重減少、血中ＣＫ増加、血中トリプシン増加、リパーゼ増加、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、（０．５～１％未満）血中ブドウ糖増加、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加、血中Ａｌ－Ｐ増加、血中アミラーゼ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、（０．５％未満）ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加、血圧上昇、心電図Ｔ波逆転、白血球数減少。８）．代謝および栄養障害：（１～５％未満）食欲減退。９）．筋骨格系および結合組織障害：（０．５～１％未満）四肢痛、（０．５％未満）背部痛、変形性脊椎症、姿勢異常。１０）．神経系障害：（５％以上）ジスキネジー（１６．９％）、（１～５％未満）傾眠、パーキンソン病増悪、（０．５～１％未満）体位性めまい、浮動性めまい、頭痛、失神、（０．５％未満）ジストニー、振戦。１１）．精神障害：（１～５％未満）不眠症、（０．５～１％未満）睡眠障害、（０．５％未満）不安。１２）．腎および尿路障害：（０．５％未満）頻尿、神経因性膀胱。１３）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．５～１％未満）咳嗽。１４）．皮膚および皮下組織障害：（０．５～１％未満）じん麻疹、（０．５％未満）湿疹、発疹。１５）．血管障害：（１～５％未満）起立性低血圧、（０．５％未満）高血圧。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１本剤はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であり、線条体及び淡蒼球において当該受容体を遮断することによりパーキンソン病に対する治療効果を発現する。１８．１．２本剤はヒト組換えアデノシンＡ２Ａ受容体に対し、高い親和性を示すが、ヒト組換えアデノシンＡ１、Ａ３受容体への親和性は低い（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．３本剤はＰＣ‐１２細胞においてアデノシンＡ２Ａ作動薬ＣＧＳ２１６８０によるｃＡＭＰ蓄積増加作用を阻害する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．４ラットのパーキンソン病モデルである黒質線条体片側破壊ラットにおいて、増加している淡蒼球ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）細胞外濃度を減少させる。１８．２薬理作用１８．２．１本剤はレセルピン処置マウスの運動障害であるカタレプシー反応を改善した。本剤をレボドパと併用すると、カタレプシー改善作用は増強された。１８．２．２本剤はパーキンソン病モデルである１‐Ｍｅｔｈｙｌ‐４‐ｐｈｅｎｙｌ‐１，２，３，６‐ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＭＰＴＰ）処置マーモセットの自発運動量を増加させ、運動機能障害を改善した。本剤をレボドパと併用すると、レボドパの作用は増強され、レボドパの作用持続時間が延長された。１８．２．３本剤はＭＰＴＰ処置マーモセットのレボドパによる不随意運動の強度に影響しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者３７３例（本剤２０ｍｇ投与群１２３例、本剤４０ｍｇ投与群１２４例、プラセボ投与群１２６例）を対象として、本剤を１２週間投与した第ＩＩＩ相二重盲検試験を実施した結果、本剤２０ｍｇ投与群及び４０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群と比較して主要評価項目とした１日平均オフ時間を短縮させた。また、本剤４０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群と比較して、副次評価項目としたオン時のＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコア（運動能力検査）を改善させた。副作用発現頻度は、本剤２０ｍｇ投与群３６．６％（４５／１２３例）、本剤４０ｍｇ投与群３８．７％（４８／１２４例）、プラセボ投与群２８．６％（３６／１２６例）であった。主な副作用は、本剤２０ｍｇ投与群及び４０ｍｇ投与群でそれぞれジスキネジー１２．２％（１５／１２３例）及び１２．１％（１５／１２４例）、傾眠６．５％（８／１２３例）及び１．６％（２／１２４例）、便秘３．３％（４／１２３例）及び３．２％（４／１２４例）、幻視０．８％（１／１２３例）及び４．０％（５／１２４例）であった。［７．１参照］最終評価時（投与１２週間後）における１日平均オフ時間の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－単位：時間第ＩＩＩ相二重盲検試験プラセボ群２０ｍｇ群４０ｍｇ群被験者数１２３１２０１２３ベースライン平均値±標準偏差６．３１±２．４７６．５５±２．７２５．９７±２．４５最終評価時－ベースライン最小二乗平均値－０．２３－０．９９－０．９６９５％信頼区間－０．６２、０．１６－１．３８、－０．６０－１．３５、－０．５８本剤投与群－プラセボ投与群最小二乗平均値－－０．７６－０．７４９５％信頼区間－－１．３０、－０．２２－１．２７、－０．２０ｐ値（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）－０．００３ａ）０．００３ａ）ａ）ｐ＜０．０２５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－最終評価時（投与１２週間後）におけるオン時のＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコアの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第ＩＩＩ相二重盲検試験プラセボ群２０ｍｇ群４０ｍｇ群被験者数１２３１２０１２３ベースライン平均値±標準偏差２１．６±１１．６２１．３±１０．８２０．７±１１．０最終評価時－ベースライン最小二乗平均値－２．８－３．７－４．９９５％信頼区間－３．８、－１．８－４．７、－２．８－５．８、－３．９本剤投与群－プラセボ投与群最小二乗平均値－－０．９－２．０９５％信頼区間－－２．３、０．４－３．４、－０．７ｐ値（Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）－０．０８６ＮＳ０．００１ａ）ａ）ｐ＜０．０２５ＮＳ：有意差なし－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験における精神障害の有害事象発現割合レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者を対象として、本剤を１２週間投与した国内プラセボ対照比較試験（前期第ＩＩ相試験、後期第ＩＩ相試験及び第ＩＩＩ相試験）を実施した結果、「精神障害」（ＭｅｄＤＲＡ／Ｊの器官別大分類）の有害事象発現割合は、本剤２０ｍｇ投与群、４０ｍｇ投与群、プラセボ投与群でそれぞれ５．５％（１５／２７２例）、１０．１％（２８／２７７例）、３．６％（１０／２７５例）であった。