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デュオドーパ配合経腸用液
| 一般名 | レボドパ・カルビドパ水和物（４）液 |
|---|---|
| YJコード | 1169101S1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００ｍＬ１カセット |
| 薬価 | 15282.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
レボドパ含有製剤を含む既存の薬物療法で十分な効果が得られないパーキンソン病の症状の日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）の改善。（効能又は効果に関連する注意）本剤は経口レボドパ含有製剤に対する治療反応性及び忍容性が認められるパーキンソン病患者に対して使用すること。
用法・用量
本剤投与前の経口レボドパ量に応じて初回投与量を決定し、朝の投与及び持続投与に分けて胃瘻を通じて空腸に直接投与する。その後は患者の症状により、次の用量範囲で投与量を調整する。なお、必要に応じて持続投与中に追加投与を行うことができる。通常、成人には、朝の投与として５～１０ｍＬ（レボドパ／カルビドパ水和物として１００／２５～２００／５０ｍｇ）を１０～３０分かけて投与した後、２～６ｍＬ／時間（レボドパ／カルビドパ水和物として４０／１０～１２０／３０ｍｇ／時間）で持続投与する。なお、１日の最大投与時間は１６時間とする。１回あたりの追加投与は０．５～２．０ｍＬ（レボドパ／カルビドパ水和物として１０／２．５～４０／１０ｍｇ）とする。本剤の投与量は症状により適宜増減するが、朝の投与は１５ｍＬ（レボドパ／カルビドパ水和物として３００／７５ｍｇ）、持続投与は１０ｍＬ／時間（レボドパ／カルビドパ水和物として２００／５０ｍｇ／時間）を超えないこととする。また、１日総投与量は１００ｍＬ（レボドパ／カルビドパ水和物として２０００／５００ｍｇ）を超えないこととする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与開始時は、原則として入院管理下で十分な観察を行い、患者毎の適切な投与量を決定すること。７．２．本剤は専用のポンプ（ＣＡＤＤ－Ｌｅｇａｃｙ１４００ポンプ）及びチューブ等（アッヴィＰＥＧキット及びアッヴィＪチューブあるいはアッヴィＰＥＧキット及びＬ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブ）を使用して投与すること。７．３．胃瘻造設前に本治療システムが患者に適合することを確認するため、専用の経鼻空腸内投与用チューブ（アッヴィＮＪチューブ）を使用した、本剤の短期間の経鼻空腸内投与を考慮すること。７．４．本剤の投与時間は日中の１６時間以内とし、本剤投与終了後の夜間及び就寝後にパーキンソン病の症状管理が必要な場合は、経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤を用いて管理を行うこと（日中１６時間を超えて投与したとき、及び夜間の就寝中に投与したときの有効性及び安全性は確立していない）。７．５．本剤開始前までに、使用中の全てのレボドパ含有製剤を経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤に切り替え、経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤のレボドパ量をもとに本剤投与開始日の投与量を決定すること。その他のパーキンソン病治療薬は、本剤開始前までに可能な限り中止することが望ましいが、やむを得ず本剤と併用する場合には、当該薬剤の用量を漸減し、本剤の用量調整中は当該薬剤の用量を変更しないこと。なお、併用薬を中止する場合は各薬剤の電子添文を参照し、必要に応じて用量を漸減すること。７．６．朝の投与は次に従い行うこと。７．６．１．本剤投与開始日の朝の投与量：前日の朝に使用した経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤のレボドパ量に応じ、次に従って算出すること。１）．前日朝のレボドパ量０～２００ｍｇ：本剤投与開始日の朝の投与量［前日朝の経口レボドパ量（ｍｇ）×０．８÷２０（ｍｇ／ｍＬ）］（ｍＬ）。２）．前日朝のレボドパ量２０１～３９９ｍｇ：本剤投与開始日の朝の投与量［前日朝の経口レボドパ量（ｍｇ）×０．７÷２０（ｍｇ／ｍＬ）］（ｍＬ）。３）．前日朝のレボドパ量４００ｍｇ以上：本剤投与開始日の朝の投与量［前日朝の経口レボドパ量（ｍｇ）×０．６÷２０（ｍｇ／ｍＬ）］（ｍＬ）。７．６．２．チューブ充填量：本剤を経胃瘻空腸内投与する場合、毎日、朝の投与量とともにチューブ充填量を投与すること。本剤を経鼻空腸内投与する場合は、本剤投与開始日のみ、朝の投与量とともにチューブ充填量を投与すること。なお、チューブ充填量は、次のとおりである。１）．経胃瘻空腸内投与用チューブ（アッヴィＪチューブ又はＬ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブ）：チューブ充填量３ｍＬ。２）．経鼻空腸内投与用チューブ（アッヴィＮＪチューブ）：チューブ充填量５ｍＬ。７．６．３．用量調整：前日の朝の投与後１時間以内の臨床反応が不十分な場合、次に従って朝の投与量を調整すること［１）前日の朝の投与量が６ｍＬ以下の場合：朝の投与量を１ｍＬ毎に増量する、２）前日の朝の投与量が６ｍＬを超えている場合：朝の投与量を２ｍＬ毎に増量する］。７．７．持続投与は次に従い行うこと。７．７．１．本剤投与開始日の持続投与速度：前日に使用したレボドパ量に応じ、次式に従って算出すること。１時間あたりの投与速度（ｍＬ／時間）＝［前日の日中１６時間の経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤のレボドパ量（ｍｇ）－前日朝の経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤のレボドパ量（ｍｇ）］×０．９÷２０（ｍｇ／ｍＬ）÷１６（時間）。７．７．２．用量調整：持続投与速度の調整は０．１ｍＬ／時間（レボドパとして２ｍｇ／時間）毎を目安とすること。７．８．追加投与を行う場合には、次に従い行うこと。７．８．１．追加投与を行う場合には、１回あたり１ｍＬ（レボドパとして２０ｍｇ）から開始すること。７．８．２．追加投与を行う場合には、前回の追加投与から２時間以上あけることとし、頻回（１日５回を超える）の追加投与が必要となった場合は持続投与量の増量を検討すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある］〔８．６、１１．１．６参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与にあたっては、パーキンソン病治療に精通し、本剤の治療システムについて十分な知識のある医師又はその指導の下で、本治療システムの使用が適切と判断される症例においてのみ使用すること。８．２．ニューロパチーがあらわれることがあるため、本剤投与中は、関連症状（感覚障害等）に注意し、必要に応じて神経伝導検査の実施や必要なビタミン等の補充を考慮すること。８．３．溶血性貧血、血小板減少症があらわれることがあるため、定期的に血液検査を実施すること〔１１．１．３参照〕。８．４．本剤の急激な減量又は中止により悪性症候群があらわれることがあるため、本剤の減量、中止が必要な場合は、患者の状態を注意深く観察しながら用量を漸減すること〔１１．１．１参照〕。８．５．医療機器＜チューブ等＞関連消化管事象及び胃瘻造設関連合併症として胃石、イレウス（腸閉塞）、胃瘻部位びらん・胃瘻部位潰瘍、術後創傷感染、腸出血、腸管虚血、腸管穿孔、腸重積、膵炎、腹膜炎、気腹、膿瘍、敗血症、肺炎（誤嚥性肺炎を含む）が発現するおそれがあり、これらは重篤な転帰（死亡等）に至るおそれがあるため、十分注意すること（また、腹痛、悪心、嘔吐等の前記に関連する症状が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと）。８．６．閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい〔２．１、１１．１．６参照〕。８．７．前兆のない突発的睡眠、傾眠、調節障害及び注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること〔１１．１．４参照〕。８．８．レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにも関わらず持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害、ドパミン調節障害症候群の症状を説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。８．９．セレギリン塩酸塩等（Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤）との併用に際しては、使用前に必ずセレギリン塩酸塩等の電子添文を参照すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。９．１．２．重篤な心疾患のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。９．１．３．肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者：症状が悪化するおそれがある。９．１．４．慢性開放隅角緑内障の患者：眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。９．１．５．自殺傾向など精神症状のある患者又はその既往歴のある患者：精神症状が悪化するおそれがある。９．１．６．糖尿病の患者：血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：副作用の発現が増加するおそれがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：副作用の発現が増加するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（乳汁分泌抑制されるおそれがあり、レボドパはヒト乳汁中に分泌され、また、動物実験（ラット）でカルビドパの乳汁移行が報告されている）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．血圧降下剤（メチルドパ水和物、レセルピン、節遮断剤等）［起立性低血圧等の症候性低血圧が発現するおそれがあるので、本剤開始時や増量時には血圧降下剤の減量を考慮すること（レボドパの血圧降下作用により、相加的に血圧降下作用が増強すると考えられている）］。２）．レセルピン製剤、テトラベナジン［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること（併用薬剤の脳内ドパミン減少作用により、パーキンソン症状が悪化する）］。３）．ドパミンＤ２受容体遮断作用を有する薬剤（ドパミンＤ２受容体遮断作用を有する抗精神病薬等）（フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、リスペリドン、ペロスピロン塩酸塩等）［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること（ドパミン作動性神経において本剤と作用が拮抗するため）］。４）．鉄剤＜経口＞［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること（キレートを形成し、本剤の吸収が減少する）］。５）．イソニアジド［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること（機序不明であるが、イソニアジドによるドパ脱炭酸酵素阻害により脳内でのドパミンへの変換が抑制されるためと考えられている）］。６）．パパベリン塩酸塩［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること（機序不明）］。７）．スピラマイシン［レボドパの血中濃度が低下し本剤の作用が減弱するおそれがある（カルビドパの吸収が阻害されることにより、レボドパの血中濃度が低下したとの報告がある）］。８）．ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（メマンチン塩酸塩等）［本剤の作用を増強するおそれがある（併用薬剤がドパミン遊離を促進する可能性がある）］。９）．他の抗パーキンソン剤（抗コリン剤、アマンタジン塩酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩）［精神神経系等の副作用が増強することがある（併用によりレボドパの効果増強につながるが、同時に精神神経系等の副作用が増強する可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．ニトロプルシドナトリウム水和物の検尿テープによる尿検査ではケトン体が偽陽性になる場合がある。１２．２．ブドウ糖酸化酵素法による尿検査では尿糖が偽陰性になる場合がある。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、異常な不随意運動、混乱、不眠、まれに悪心、嘔吐、不整脈等が起こるおそれがある。１３．２．処置過量投与時、速やかに投与を中止しポンプを外すこと（ピリドキシンは本剤の作用反転に有用でない、透析による除去効果は明らかでない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意本剤の投与は専用の治療システムと組み合わせて行うため、ポンプ及びチューブ等の専用機器の電子添文、説明書等を熟読し、これらの指示及び注意に従い適切に投与すること。１４．２．薬剤投与前の注意１４．２．１．ポンプの誤操作等により、過量投与若しくは不足となる可能性があるため、本剤の投与前にポンプ等の操作を十分習得すること。１４．２．２．投与を開始する２０分前に冷蔵庫及び外箱からカセットを取り出しておくこと。１４．２．３．本剤のカセットのチューブとアッヴィＪチューブ、Ｌ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブ又はアッヴィＮＪチューブが正常に接続されていることを確認すること。１４．３．薬剤投与時の注意１４．３．１．本剤のカセットは単回使用とし、開封したカセットを再度使用しないこと。冷蔵庫から取り出した後は１６時間を超えて使用しないこととし、残薬があっても廃棄する（室温ではカルビドパの分解が進みやすく、経時的にヒドラジンの量が増加することが示されている）〔１５．２参照〕。１４．３．２．急激な治療反応の低下が見られた場合はアッヴィＪチューブ又はＬ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブの先端部位の転位、本剤のカセットのチューブならびにアッヴィＪチューブ、Ｌ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブ又はアッヴィＮＪチューブの閉塞、本剤のカセットのチューブとアッヴィＪチューブ、Ｌ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブ又はアッヴィＮＪチューブとの接続不良等のチューブの状態やポンプの動作等を調査し、必要に応じて適切な処置を行うこと。１４．３．３．日中に一時的に投与中断する場合やポンプの故障や誤作動が生じた場合等に備えて、経口レボドパ・カルビドパ水和物製剤を常に用意しておくこと。１４．４．薬剤投与終了時の注意経胃瘻空腸投与する場合は、本剤の投与終了後、毎日、アッヴィＪチューブ又はＬ－ドパ持続経腸療法用Ｊチューブをフラッシングする（本剤を長期投与することによりチューブが閉塞するおそれがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．抗パーキンソン剤はフェノチアジン系化合物、レセルピン誘導体等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない（場合によってはこのような症状を増悪顕性化させることがある）。１５．１．２．高蛋白食によりレボドパの吸収が低下するとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤には、カルビドパの分解物であるヒドラジンが含有されており、ヒドラジンは動物試験において遺伝毒性及びがん原性を示すことが報告されている〔１４．３．１参照〕。（取扱い上の注意）冷蔵庫内では外箱に入れて保存すること。（保管上の注意）凍結を避け２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．悪性症候群（頻度不明）：急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害、高度筋強剛、不随意運動、ショック状態、精神状態変化（激越、錯乱、昏睡等）、自律神経症状、ＣＫ上昇等があらわれ、まれに横紋筋融解症を続発するおそれがあるので、本剤の急激な減量又は中止は避けるとともに、このような症状が認められた場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．２．幻覚（頻度不明）、錯乱（頻度不明）、抑うつ（頻度不明）。１１．１．３．溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少症（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．１．４．突発的睡眠（頻度不明）：前兆のない突発的睡眠があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．５．悪性黒色腫（頻度不明）。１１．１．６．閉塞隅角緑内障（頻度不明）：急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがあるので、霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと〔２．１、８．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）腹痛、便秘、口腔咽頭痛、（５％未満）下痢、悪心、腹部不快感、腹部膨満、消化管穿孔、気腹、（頻度不明）放屁、虚血性大腸炎、上腹部痛、嚥下障害、口内乾燥、流涎過多、胃腸出血、食欲不振、胸やけ、口内炎。２）．肝臓：（頻度不明）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血中アルカリホスファターゼ増加、ＬＤＨ上昇。３）．皮膚：（５％未満）皮膚潰瘍、（頻度不明）発疹、蕁麻疹、脱毛症。４）．精神・神経：（５％以上）ジスキネジア、頭痛、（５％未満）不眠症、（頻度不明）激越、精神病性障害、失見当識、自殺企図、多発ニューロパチー、睡眠発作、睡眠障害、不随意運動、病的賭博、病的性欲亢進、不安感・焦燥感、歩行障害、傾眠、めまい、味覚異常、興奮、振戦増強、しびれ感、ドパミン調節障害症候群。５）．呼吸器：（５％以上）鼻出血、（５％未満）誤嚥性肺炎。６）．循環器：（５％未満）血圧低下、血圧上昇、（頻度不明）心拍数不整、動悸、低血圧、起立性低血圧。７）．代謝・栄養：（５％未満）体重減少、食欲減退、（頻度不明）血中ホモシステイン増加、高ホモシステイン血症、ビタミンＢ１２減少、ビタミンＢ１２欠乏、ビタミンＢ６減少、ビタミンＢ６欠乏。８）．筋骨格：（５％未満）筋骨格系胸痛、筋骨格痛、（頻度不明）筋痙縮、筋肉痛。９）．感覚器：（頻度不明）視覚異常。１０）．泌尿器・生殖器：（頻度不明）排尿異常、ＢＵＮ上昇。１１）．血液・リンパ：（頻度不明）顆粒球減少、貧血。１２）．全身症状：（５％以上）異常高熱、（５％未満）転倒、（頻度不明）疲労、無力症、胸痛、浮腫、倦怠感・脱力感。１３）．感染症：（頻度不明）尿路感染。１４）．その他：（頻度不明）抗ＤＮＡ抗体陽性・クームス試験陽性例、のぼせ感、発汗、嗄声、唾液の変色・痰の変色・口腔内粘膜の変色・汗の変色・便の変色・尿の変色（唾液の黒色変色・痰の黒色変色・口腔内粘膜の黒色変色・汗の黒色変色・便の黒色変色・尿の黒色変色等）。１５）．投与部位：（５％以上）切開部位痛、過剰肉芽組織、術後疼痛、切開部位紅斑、医療機器挿入合併症（腹痛、腹部不快感、腹部膨満、気腹等）、ストーマ部感染、切開部位発疹、縫合関連合併症、（５％未満）チューブ留置部位疼痛、チューブ留置部位そう痒感、チューブ位置異常、チューブ屈曲、チューブ留置部位感染、切開部位蜂巣炎、切開部位皮膚炎、切開部位感染、ストーマ部蜂巣炎、術後イレウス、ストーマ部紅斑、創合併症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１レボドパドパミンの前駆体であるレボドパは、血液脳関門を通過し、脳内でドパミンに変換され、レボドパがパーキンソン病の症状を軽減すると考えられる。レボドパは末梢でＤＤＣ及びＣＯＭＴにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合、脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。１８．１．２カルビドパ水和物カルビドパは末梢性ドパ脱炭酸阻害薬である。カルビドパの脱炭酸酵素阻害活性は脳外組織に限定されるため、カルビドパとレボドパとの併用投与によって、カルビドパは末梢におけるレボドパの脱炭酸化を阻害し、脳内に移行するレボドパ量を増加させ、また、レボドパの脱炭酸反応に起因する末梢作用（悪心、嘔吐など）を軽減する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験既存治療で十分な効果が得られない、継続した重度の運動合併症を有する日本人を含む進行期パーキンソン病患者（オフ時のＨｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒの重症度分類ＩＶ及びＶ）を対象として本剤を非盲検で単独投与した。短期間（平均６．９日間）の経鼻空腸内投与の後、胃瘻が造設され、１２週間経胃瘻空腸内投与された。経胃瘻空腸内投与１２週時の１日あたりの本剤の投与量（レボドパ量）（平均値±標準偏差）は、朝の投与量１２０．９±６４．４５ｍｇ、維持投与量９７６．１±４１０．９１ｍｇ、追加投与量７２．６±６５．１９ｍｇ、総投与量１２０６．３±４９３．６２ｍｇであった。有効性評価対象（２９例［日本人２２例］）における標準化した１日あたりの平均オフ時間のベースラインからの変化量は次表のとおりであり、有意な減少が認められた。表１標準化した１日あたりの平均オフ時間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－オフ時間（時間）※ベースラインからの変化量（時間）９５％信頼区間ｐ値§ベースライン最終評価時７．３７±２．２６３２．７２±２．３２０－４．６４±２．９９２［－５．７８、－３．５０］＜０．００１平均値±標準偏差※１日を１６時間（起きている時間）として補正した数値§一標本ｔ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象３１例（日本人２３例）のうち、３０例（９６．８％）で副作用が認められた。主な副作用は切開部位痛１３例（４１．９％）、過剰肉芽組織１０例（３２．３％）、術後疼痛５例（１６．１％）、切開部位紅斑、ジスキネジア各４例（１２．９％）であった。