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アポカイン皮下注３０ｍｇ
| 一般名 | アポモルヒネ塩酸塩水和物キット |
|---|---|
| YJコード | 1169400G1028 |
| 剤型・規格 | キット類・３０ｍｇ３ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 7910.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
パーキンソン病におけるオフ症状の改善（レボドパ含有製剤の頻回投与及び他の抗パーキンソン病薬の増量等を行っても十分に効果が得られない場合）。（効能又は効果に関連する注意）本剤は、オン状態では既存の治療薬で自立的活動が可能であるが、オフ状態では自立的活動が制限され、日常生活に支障をきたす患者に対して使用すること。
用法・用量
パーキンソン病におけるオフ症状の発現時に皮下投与する。通常、成人にはアポモルヒネ塩酸塩として１回１ｍｇから始め、以後経過を観察しながら１回量として１ｍｇずつ増量し、維持量（１回量１～６ｍｇ）を定める。その後は、症状により適宜増減するが、最高投与量は１回６ｍｇとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．各投与の間には、少なくとも２時間の間隔をおくこと。７．２．１日の投与回数の上限は５回とする（日本人で１日５回を超えた投与の使用経験が少ない）。７．３．本剤の投与は「６．用法及び用量」に従い、少量から始め、消化器症状（悪心、嘔吐等）、傾眠、血圧等の観察を十分に行い、慎重に増量して維持量を定めること。消化器症状（悪心、嘔吐等）が認められた場合は、必要に応じて制吐剤（ドンペリドン等）の使用も考慮すること。
使用上の注意情報
（警告）前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあるので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤投与中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること〔８．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度肝機能不全患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈｃｌａｓｓＣ等）〔９．３．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．突発的睡眠、傾眠がみられることがあり、海外において、突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の睡眠のような前兆を認めなかった例が報告されている。患者には本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明すること。本剤投与中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．２．高用量の本剤を投与中の患者では、重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。８．３．レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害の症状について説明すること。８．４．本剤の減量、中止が必要な場合は、漸減すること（ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛などの症状を特徴とする）があらわれることがある）。８．５．自己投与の適用については、パーキンソン病治療に対する十分な経験を有する医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与適用後、自己投与の継続が困難な場合には、直ちに投与中止等の適切な処置を行うこと。８．６．投与開始に先立ち、患者又はその家族に投与局所における腫瘍発生のリスクを十分に説明すること。また、投与中に結節、腫瘤等の皮膚の異常が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること〔１５．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．幻覚等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者：症状が増悪又は発現しやすくなることがある。９．１．２．重篤な心血管系疾患又はそれらの既往歴のある患者：血圧の低下により冠状動脈虚血状態悪化や脳虚血状態悪化させるおそれがある。９．１．３．不整脈の既往歴のある患者、ＱＴ延長症候群の患者又はＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤投与中の患者：重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと（本剤の投与によりＱＴ延長する可能性がある）〔１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．４．電解質異常（低カリウム血症等）のある患者：重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。９．１．５．うっ血性心不全の患者：重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。９．１．６．低体重の患者：血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能不全患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈｃｌａｓｓＣ等）：投与しないこと〔２．２参照〕。９．３．２．肝機能障害＜重度肝機能不全を除く＞患者：血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）で胚あるいは胎仔への移行が報告されており、また、動物（ラット）を用いた生殖発生毒性試験で、出生仔低体温、出生仔削痩、出生仔生存率低下及び出生仔体重低値が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で母乳中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）臨床試験において血圧低下等の副作用の発現率が高い傾向が認められているので注意すること（血中濃度が上昇するおそれがある）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．５－ＨＴ３受容体拮抗剤（オンダンセトロン、グラニセトロン等）［海外において、本剤との併用により、重度の血圧低下、失神／意識消失、徐脈、けいれん発作が発現したとの報告がある（機序は明らかではないが、副作用が増強されるおそれがある）］。２）．降圧作用を有する薬剤［血圧が過度に低下することがある（降圧作用が増強される）］。３）．ドパミン拮抗剤（フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、メトクロプラミド等）［本剤の作用が減弱することがある（本剤はドパミン作動薬であり、両薬剤の作用が拮抗するおそれがある）］。４）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、クロミプラミン等）〔９．１．３、１１．１．２参照〕［ＱＴ間隔延長・心室性不整脈等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、一過性の急激な血圧低下、意識消失、嘔気等の過剰なドパミン作用に関連する症状が発現するおそれがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意在宅自己注射を行う前に、専用の注入器の取扱説明書を読む機会を患者に設け、使用方法について十分に理解を得ること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は、必ず専用の注入器を用いて使用すること。１４．２．２．本剤のカートリッジの薬液中に浮遊物がみられる場合や、使用中に液が変色した場合は使用しないこと。１４．２．３．本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。１４．２．４．本剤のカートリッジに薬液を補充してはならない。１４．２．５．１本のカートリッジを複数の患者に使用しないこと。１４．２．６．注射部位に硬結、そう痒等が認められることがあるので、注射部位を上腕、大腿、腹部として、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットを用いたがん原性試験（約２年間投与）及びｐ５３がん抑制遺伝子ヘテロ欠損マウスを用いたがん原性試験（２６週間投与）において、投与部位腫瘍増加（投与部位肉腫増加、投与部位線維腫増加）が報告されている〔８．６参照〕。１５．２．２．ラットを用いたがん原性試験では網膜萎縮増加が報告されている。１５．２．３．細菌及び細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験陽性の結果が報告されている。１５．２．４．ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、精巣への影響（精巣小型化、精細管萎縮、精巣変性等）が報告されている。（取扱い上の注意）使用開始後も室温に保存し、１４日以内に使用すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．突発的睡眠（０．８％＊）、傾眠（２１．２％）：前兆のない突発的睡眠、傾眠があらわれることがある〔１．警告の項、８．１参照〕。１１．１．２．ＱＴ延長（頻度不明）、失神（０．２％＊）：ＱＴ延長、失神、突然死が報告されている〔８．２、９．１．３－９．１．５、１０．２参照〕。１１．１．３．狭心症（１．０％）：狭心症（血圧の低下及び薬効による身体運動増加による）があらわれることがある。１１．１．４．血圧低下（７．１％）、起立性低血圧（４．０％）：めまい、ふらつき、立ちくらみ等の症状が認められた場合には、必要に応じて減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと（まれに急激な血圧低下によると考えられる失神を起こすことがある）。１１．１．５．幻視（６．１％）、幻覚（１．０％）、幻聴（１．０％）、妄想（１．０％）：幻覚、錯乱等の精神症状があらわれることがある。＊）発現頻度は特定使用成績調査に基づく。１１．２．その他の副作用１）．血液およびリンパ系障害：（５％未満）貧血、（頻度不明）血小板減少症、溶血性貧血。２）．心臓障害：（５％未満）動悸、洞性不整脈、上室性期外収縮。３）．耳および迷路障害：（５％未満）回転性めまい。４）．眼障害：（５％未満）眼精疲労、視力障害。５）．胃腸障害：（１０％以上）悪心（１８．２％）、（５％未満）便秘、流涎過多、嘔吐、腹部不快感、下痢、消化不良、麻痺性イレウス、口内炎。６）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応（１３．１％）、（５～１０％未満）注射部位硬結、注射部位血腫、異常感、（５％未満）注射部位そう痒感、胸部不快感、末梢性浮腫、投与部位反応、口渇、（頻度不明）＊薬剤離脱症候群（＊無感情、＊不安、＊うつ、＊疲労感、＊発汗、＊疼痛など）［＊：異常が認められた場合には、投与再開又は減量前の投与量に戻すなど、適切な処置を行うこと］。７）．肝胆道系障害：（５％未満）肝障害。８）．傷害、中毒および処置合併症：（頻度不明）転倒。９）．臨床検査：（１０％以上）好酸球数増加（１８．２％）、（５～１０％未満）血中ＣＫ上昇、（５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、尿中血陽性、体重減少、血中Ａｌ－Ｐ上昇、血中免疫グロブリンＥ上昇、血圧上昇、血中尿素上昇、単球数増加、血小板数減少、白血球数減少、白血球数増加、尿中蛋白陽性、（頻度不明）クームス試験陽性。１０）．筋骨格系および結合組織障害：（５％未満）筋痙縮、姿勢異常、筋骨格不快感。１１）．神経系障害：（１０％以上）ジスキネジー（１１．１％）、（５％未満）浮動性めまい、頭痛、体位性めまい、意識消失、鎮静。１２）．精神障害：（５～１０％未満）不眠症、（５％未満）病的賭博。１３）．腎および尿路障害：（５％未満）緊張性膀胱。１４）．生殖系および乳房障害：（５％未満）自発陰茎勃起、（頻度不明）持続勃起症。１５）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％以上）あくび（１６．２％）、（５％未満）しゃっくり、鼻漏、息詰まり感、喀痰増加、（頻度不明）呼吸困難。１６）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）冷汗、薬疹、全身性そう痒症、（頻度不明）限局性皮疹及び全身性皮疹。１７）．血管障害：（５％未満）蒼白。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１本剤はドパミンＤ１様及びＤ２様受容体作動薬であり、線条体において当該受容体を刺激することによりパーキンソン病における運動機能障害に対して改善効果を示す。１８．１．２ヒト組換えドパミンＤ１様（Ｄ１及びＤ５）及びＤ２様（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）受容体に対し、親和性を有する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．３ラットの線条体ホモジネートにおいてアデニル酸シクラーゼを活性化することから、Ｄ１様受容体作動薬と考えられる（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．４ラット脳下垂体中葉のメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）産生細胞からのＭＳＨの放出を抑制することや、ラットの線条体スライスにおいてドパミンの放出を抑制すること等から、Ｄ２様受容体作動薬と考えられる（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２パーキンソン病様症状改善作用１８．２．１レセルピン処置マウスのカタレプシーやレセルピン処置ラットのアキネジア等の運動障害に対し改善作用を示した。１８．２．２６‐ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅによる片側黒質‐線条体ドパミン神経破壊ラットにおいて破壊側と逆方向に回転行動を誘発した。１８．２．３カニクイザル、リスザル及びコモンマーモセットの１‐Ｍｅｔｈｙｌ‐４‐ｐｈｅｎｙｌ‐１，２，３，６‐ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ誘発パーキンソン様症状（無動、動作緩慢、固縮及び姿勢反射障害等）に対して改善作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験既存の治療薬で十分に改善されない運動合併症を有するパーキンソン病患者１６例（本剤投与群１０例、プラセボ群６例）を対象とした二重盲検並行群間比較試験において、本剤投与群ではドンペリドン（制吐剤）併用下で、本剤の開始用量を１回１ｍｇとして、漸増法により患者ごとの維持用量（１回量１～６ｍｇ）を決定し、プラセボ群でも同様に患者ごとの維持用量を決定した。決定した維持用量を投与した際、本剤はプラセボと比べて、主たる評価時点である投与２０分後で、運動能力検査であるＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩスコアを有意に改善した。副作用発現頻度は本剤投与群７０．０％（７／１０例）、プラセボ群１６．７％（１／６例）であった。本剤投与群の主な副作用は、傾眠４０．０％（４／１０例）及びあくび２０．０％（２／１０例）であった。本剤の維持用量の分布－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量１ｍｇ２ｍｇ３ｍｇ４ｍｇ５ｍｇ６ｍｇ患者数０３４０１２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＜＜図省略＞＞薬剤投与後のＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目本剤（ｎ＝１０）プラセボ（ｎ＝６）ＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコア投与前平均値４７．９４３．０標準偏差１５．１１３．７投与２０分後平均値２３．１４０．２標準偏差１４．７１８．７変化量最小二乗平均値－２４．０－４．１９５％Ｃ．Ｉ．［－３３．９、－１４．１］［－１７．０、８．７］ｐ値０．０２１最小二乗平均値、９５％Ｃ．Ｉ．、ｐ値：投与群を要因、本剤又はプラセボ投与前のスコアを共変量とした共分散分析による－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験既存の治療薬で十分に改善されない運動合併症を有するパーキンソン病患者３１例（プラセボとの比較時点は２８例）を対象として本剤の投与を１回１ｍｇより開始し、漸増法により患者ごとの維持用量（１回量１～６ｍｇ）を決定した後、本剤を維持用量にて１２週間在宅投与した。在宅投与１２週時点で、本剤の維持用量及びプラセボを二重盲検クロスオーバー法により１回ずつ投与した際、本剤はプラセボと比べて投与２０～４０分後のＵＰＤＲＳＰａｒｔＩＩＩスコアを有意に改善した。副作用発現頻度は７７．４％（２４／３１例）であった。主な副作用は、好酸球数増加２５．８％（８／３１例）、悪心及び傾眠各１９．４％（６／３１例）、ジスキネジー及びあくび各１６．１％（５／３１例）であった。本剤の維持用量の分布－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量１ｍｇ２ｍｇ３ｍｇ４ｍｇ５ｍｇ６ｍｇ患者数６８４９１０－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤投与前後のＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコア変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目本剤（ｎ＝２８）プラセボ（ｎ＝２８）ＵＰＤＲＳｐａｒｔＩＩＩスコア投与前平均値４１．０４２．５標準偏差１７．４１６．８投与２０～４０分後平均値１６．９３９．９標準偏差１５．２１８．６変化量最小二乗平均値－２４．５－２．３９５％Ｃ．Ｉ．［－２８．５、－２０．４］［－６．４、１．７］本剤－プラセボ最小二乗平均値－２２．１９５％Ｃ．Ｉ．［－２７．８、－１６．４］ｐ値＜０．００１最小二乗平均値、９５％Ｃ．Ｉ．、ｐ値：薬剤、群、時期、薬剤投与前スコアを固定効果、患者を変量効果とした共分散分析による－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－