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マラロン小児用配合錠
| 一般名 | アトバコン・プログアニル塩酸塩（２）錠 |
|---|---|
| YJコード | 6419101F2026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 246.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
マラリア。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈治療〉本剤はヒプノゾイト（マラリア原虫の休眠体）には効果がない。５．２．〈治療〉意識障害や臓器不全を伴う重症マラリア患者においては、本剤の効果が十分に得られない可能性があるため、他の治療を考慮すること。５．３．〈治療〉三日熱マラリアに対しアトバコン及びプログアニルを単独投与したとき、再発がしばしば報告されているため、三日熱マラリア又は卵形マラリアに曝露された旅行者及びこれらの原虫によるマラリア発症者の治療に用いる場合には、再発に注意し、マラリア原虫の休眠体に対する活性を示す薬剤による治療を考慮すること。５．４．〈治療〉下痢又は嘔吐が認められている急性マラリアの患者では、代替治療を検討すべきであるが、本剤を用いる場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること〔７．３参照〕。５．５．〈予防〉渡航先のマラリア汚染状況も踏まえて、本剤の必要性を慎重に検討すること〔８．４参照〕。
用法・用量
治療：成人通常、１日１回アトバコン／プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ／４００ｍｇを３日間、食後に経口投与する。小児通常、体重に応じアトバコン／プログアニル塩酸塩として次記の投与量を１日１回３日間、食後に経口投与する。５～８ｋｇ：１２５ｍｇ／５０ｍｇ。９～１０ｋｇ：１８７．５ｍｇ／７５ｍｇ。１１～２０ｋｇ：２５０ｍｇ／１００ｍｇ。２１～３０ｋｇ：５００ｍｇ／２００ｍｇ。３１～４０ｋｇ：７５０ｍｇ／３００ｍｇ。＞４０ｋｇ：１０００ｍｇ／４００ｍｇ。予防：成人通常、１日１回アトバコン／プログアニル塩酸塩として２５０ｍｇ／１００ｍｇを、マラリア流行地域到着２４～４８時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後７日間、毎日食後に経口投与する。小児通常、体重に応じアトバコン／プログアニル塩酸塩として次記の投与量を１日１回、マラリア流行地域到着２４～４８時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後７日間、毎日食後に経口投与する。１１～２０ｋｇ：６２．５ｍｇ／２５ｍｇ。２１～３０ｋｇ：１２５ｍｇ／５０ｍｇ。３１～４０ｋｇ：１８７．５ｍｇ／７５ｍｇ。＞４０ｋｇ：２５０ｍｇ／１００ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与量に応じて錠数が最も少なくなる製剤を選択すること。７．２．本剤の配合成分であるアトバコンは絶食下では吸収量が低下するため、食後又は乳飲料とともに１日１回毎日定められた時刻に投与させること〔１６．２．１参照〕。７．３．下痢又は嘔吐を来している患者ではアトバコンの吸収が低下する可能性があるため、本剤の投与後１時間以内に嘔吐した場合には、再投与させること〔５．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈予防〉重度腎障害のある患者〔９．２．２、１６．６．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の使用に際しては、マラリアに関して十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。８．２．〈効能共通〉本剤の投与後にマラリア再燃した場合、又は予防的化学療法失敗した場合には、マラリアの赤血球期に有効な別の薬剤の投与を考慮すること。８．３．〈効能共通〉重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞があらわれることがあるので、必要に応じ肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。８．４．〈予防〉マラリア流行地域への渡航者が本剤を予防に使用する際には、予防の基本はマラリア媒介蚊による刺咬を防ぐことであるため、他の予防手段（防虫スプレー、蚊帳の使用など）も必要であることを説明し、注意を促すこと〔５．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．〈治療〉重度腎障害のある患者：他剤の投与を考慮するなど投与の可否を慎重に判断し、治療による有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用が発現する危険性が高い）〔１６．６．３参照〕。９．２．２．〈予防〉重度腎障害のある患者：投与しないこと（本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用が発現する危険性が高い）〔２．２、１６．６．３参照〕。９．２．３．〈効能共通〉腎障害＜重度腎障害を除く＞のある患者：本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇する可能性がある。（生殖能を有する者）出産可能年齢の女性は、本剤投与中も神経管欠損の予防のために葉酸サプリメントを継続して良い。本剤の配合成分であるプログアニルは、マラリア原虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害することにより効果を発現する。葉酸サプリメントにより本剤の効果が減弱することを示すデータはない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．１．アトバコン：ラットに投与したところ、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度の約６．５倍の曝露量において生殖発生毒性はみられなかったが、ウサギでは、ヒトでの血漿中濃度の約１．４倍の曝露量において母動物毒性（母動物体重低値及び母動物摂餌量低値）に関連すると考えられる流産及び軽度な胎仔体長低値・胎仔体重低値がみられ、また、ラット及びウサギでは単回経口投与により胎盤を通過して胎仔に分布することが報告されている。９．５．２．プログアニル：ラット及びウサギの胚・胎仔発生に関する試験では、最高用量のそれぞれ２０及び４０ｍｇ／ｋｇ／日（ヒト全身曝露量の約１／２５及び１倍に相当）の投与によっても悪影響は認められなかった。ラットの出生前・後の発生及び母体機能に関する試験では、最高１６ｍｇ／ｋｇ／日（ヒト全身曝露量の約１／５０に相当）の投与により悪影響は認められなかった。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。９．６．１．アトバコン：動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。９．６．２．プログアニル：わずかにヒト乳汁中に移行することが報告されている。（小児等）低出生体重児、新生児又は体重５ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、肝・腎機能等の生理機能が低下している、本剤の薬物動態試験において、高齢者の全身曝露量増加した）〔１６．６．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）［プログアニルはこれらの薬剤の抗凝固作用を増強する可能性があるので、これらの薬剤を継続している患者においてマラリアの予防及び治療に対し本剤を開始又は中止する場合には、注意すること（機序は不明である）］。２）．リファンピシン〔１６．７．２参照〕［リファンピシンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約５３％低下しｔ１／２は約３３時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。３）．リファブチン〔１６．７．３参照〕［リファブチンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約３４％低下しｔ１／２は約１４時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。４）．テトラサイクリン塩酸塩〔１６．７．７参照〕［テトラサイクリンの併用でアトバコンの血漿中濃度は約４０％低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。５）．メトクロプラミド〔１６．７．７参照〕［メトクロプラミドの併用でアトバコンの血漿中濃度は約５８％低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。６）．ジドブジン〔１６．７．５参照〕［アトバコンとの併用によりジドブジンのみかけの経口クリアランスは約２５％低下しＡＵＣは約３３％増加した（機序は不明である）］。７）．インジナビル〔１６．７．６参照〕［アトバコンとの併用によりインジナビルのＣｍｉｎ・ｓｓが有意に減少＜約２３％減少＞し、インジナビルのトラフ濃度が減少するため、併用に注意すること（機序は不明である）］。（過量投与）１３．１．症状１３．１．１．アトバコン：３１５００ｍｇまでの過量投与症例が報告されている。そのうちジアフェニルスルホン（投与量不明）も同時に服用したアトバコンの過量投与患者１例では、メトヘモグロビン血症が発現した。アトバコンの過量投与後に発疹も報告されている。１３．１．２．プログアニル：プログアニルの過量投与時、可逆性の脱毛、手掌皮膚鱗屑及び足底部皮膚鱗屑、可逆性のアフタ性潰瘍ならびに血液学的副作用が報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．アトバコン及びプログアニル塩酸塩のイヌにおける６ヵ月間併用投与試験において、プログアニル塩酸塩投与群に心臓＜右心房＞線維性血管組織増殖及び間質性肺炎増悪がみられた。１５．２．２．アトバコンのマウスのがん原性試験において、種特異的と考えられる肝薬物代謝酵素の誘導に関連した肝臓腫瘍増加がみられた。１５．２．３．プログアニルの活性代謝物であるｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ（ＤＨＦＲ阻害作用を有す）は細菌を用いた復帰突然変異試験で陰性であったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験陽性及びマウスを用いた小核試験陽性を示した。しかしながら、ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌによるこれらの影響は、フォリン酸の添加によって著しく消失又は減弱した。（保険給付上の注意）本剤を予防目的で使用した場合、保険給付の対象とならない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．１．２．重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞（いずれも頻度不明）〔８．３参照〕。１１．１．３．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．１．４．汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（頻度不明）貧血。２）．過敏症：（頻度不明）血管性浮腫、血管炎。３）．精神神経系：（頻度不明）幻覚、頭痛、不眠症、浮動性めまい。４）．消化器：（頻度不明）腹痛、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、胃障害、口腔内潰瘍形成。５）．皮膚：（頻度不明）発疹、脱毛、蕁麻疹。６）．その他：（頻度不明）低ナトリウム血症、食欲不振、アミラーゼ上昇、肝酵素上昇、発熱、咳嗽。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アトバコンの作用機序はマラリア原虫ミトコンドリアの電子伝達系複合体ＩＩＩ（チトクロームｂｃ１、ｃｏｍｐｌｅｘＩＩＩ）の選択的阻害であり、熱帯熱マラリア原虫から分離したミトコンドリアのチトクロームｃレダクターゼ活性を約１ｎＭのＥＣ５０で阻害した。この阻害作用を介してミトコンドリア電子伝達系とリンクしたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ピリミジンのｄｅｎｏｖｏ合成を阻害することにより抗マラリア原虫活性を示す。プログアニルの作用機序はジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害であり、活性代謝物であるｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌは０．７８ｎＭのＫｉで阻害作用を示した。プログアニルはＤＨＦＲ阻害作用によりｄＴＭＰ合成などに必要な補酵素であるテトラヒドロ葉酸の産生を低下させ、ＤＮＡ合成を阻害することで抗マラリア原虫活性を示す。このように、本剤は２種類の異なる作用機序に基づき抗マラリア原虫活性を示す。１８．２抗マラリア原虫活性アトバコン及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌはマラリア患者の血液から分離された熱帯熱マラリア原虫株に対して、ｉｎｖｉｔｒｏでそれぞれ約１～２及び約１８～３６ｎＭのＩＣ５０で抗マラリア原虫活性を示した。種々の薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫株に対するアトバコン及びプログアニルのｉｎｖｉｔｒｏでの抗マラリア原虫活性は、併用により相乗的に増大した。１８．３薬剤耐性本剤の治療後にマラリアが再燃した２名の患者から本剤に対する耐性熱帯熱マラリア原虫株が分離されており、いずれの原虫株もチトクロームｂ遺伝子にアトバコン耐性変異（Ｙ２６８Ｎ及びＹ２６８Ｓ）が検出され、１株ではさらにｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ耐性のＤＨＦＲ遺伝子変異も検出された。アトバコンの単独治療後の再燃患者からアトバコンに対する感受性が顕著に低下し、チトクロームｂ遺伝子のアトバコン結合領域に単一の変異（Ｙ２６８Ｓ）を持つアトバコン耐性熱帯熱マラリア原虫株が検出された。プログアニルに関しては、ＤＨＦＲ遺伝子にｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ耐性の遺伝子変異を持つ臨床分離熱帯熱マラリア原虫株が増加しており、Ｓ１０８Ｎの単一変異を持つ株は中等度耐性を示し、その変異にＮ５１Ｉ、Ｃ５９Ｒ又はＩ１６４Ｌの変異が１種類以上加わると高度耐性の傾向を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈治療〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験ザンビアにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表１）。表１治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤８０８０（１００）ピリメタミン・スルファドキシン８０７９（９８．８）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、７８．０％（６４／８２例）であった。主な副作用は、頭痛２８．０％（２３／８２例）、腹痛２８．０％（２３／８２例）、無力症２４．４％（２０／８２例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験タイにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表２）。表２治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤７９７９（１００）メフロキン７９６８（８６．１）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、２．２％（２／９１例）であった。その内訳は、脾腫、悪心、肝腫大各１．１％（１／９１例）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験ブラジルにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表３）。表３治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤７４７３（９８．６）キニーネ＋テトラサイクリン７６７６（１００）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、６５．５％（５７／８７例）であった。主な副作用は、腹痛２９．９％（２６／８７例）、頭痛２１．８％（１９／８７例）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験ガボンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表４）。表４治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤６３６２（９８．４）ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ６３５１（８１．０）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、５６．６％（４３／７６例）であった。主な副作用は、悪心２８．９％（２２／７６例）、嘔吐２６．３％（２０／７６例）、腹痛２１．１％（１６／７６例）であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験フランスにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表５）。表５治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア成人患者（Ｎｏｎ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤２１２１（１００）ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ１８１８（１００）注）Ｎｏｎ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア非流行地域に住んでいて免疫を持たない人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、６０．０％（１５／２５例）であった。主な副作用は、嘔吐４４．０％（１１／２５例）、悪心１６．０％（４／２５例）、下痢１２．０％（３／２５例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験フィリピンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者（１２歳以上の小児を含む）を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表６）。表６治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア小児（１２歳以上）及び成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤５４５４（１００）ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ２３７（３０．４）ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋ピリメタミン・スルファドキシン３２２８（８７．５）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、２３．６％（１３／５５例）であった。その内訳は、腹痛１０．９％（６／５５例）、嘔吐９．１％（５／５５例）、悪心５．５％（３／５５例）、食欲減退５．５％（３／５５例）であった。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験ペルーにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者（１２歳以上の小児を含む）を対象として、本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）４錠（アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ）を１日１回３日間投与した結果を次に示す（表７）。表７治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア小児（１２歳以上）及び成人患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤１９１９（１００）ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ１３１（７．７）ピリメタミン・スルファドキシン７７（１００）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、４５．０％（９／２０例）であった。その内訳は、悪心２０．０％（４／２０例）、嘔吐１５．０％（３／２０例）、腹痛１０．０％（２／２０例）、下痢５．０％（１／２０例）であった。１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験タイにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（５～１２歳）を対象として、アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表８）。表８治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア小児（５～１２歳）患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤２６２６（１００）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ投与群における副作用発現頻度は、１６．１％（５／３１例）であった。主な副作用は、脾腫１２．９％（４／３１例）であった。１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験ケニアにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（３～１２歳）を対象として、アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表９）。表９治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア小児（３～１２歳）患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤８１７６（９３．８）ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ８３７５（９０．４）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ投与群における副作用発現頻度は、２６．２％（２２／８４例）であった。主な副作用は、嘔吐１３．１％（１１／８４例）、そう痒症８．３％（７／８４例）、発疹３．６％（３／８４例）であった。１７．１．１０海外第ＩＩＩ相試験ガボンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（体重５ｋｇ以上１１ｋｇ未満）を対象として、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重５ｋｇ以上９ｋｇ未満の小児患者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重９ｋｇ以上１１ｋｇ未満の小児患者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）を１日１回３日間投与した結果を次に示す（表１０）。なお、錠剤は粉砕され、コンデンスミルクと共に投与された。表１０治療成績（治癒例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象投与群被験者数治癒例数（％）熱帯熱マラリア小児（体重５ｋｇ以上１１ｋｇ未満）患者（Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ注））本剤９２８７（９５）ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ７８４１（５３）注）Ｓｅｍｉ‐ｉｍｍｕｎｅ：マラリア流行地域で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して部分的な免疫を獲得した人－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇあるいはアトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）における副作用発現頻度は、１１．０％（１１／１００例）であった。主な副作用は、下痢６．０％（６／１００例）、嘔吐２．０％（２／１００例）であった。１７．１．１１海外第ＩＩＩ相試験タイにて、三日熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した。２３例のうち、投与７日後に２１例で原虫の消失が認められたが、投与２８日後までに１３例で再発が確認された。１７．１．１２海外第ＩＩＩ相試験ガボンにて、卵形マラリアあるいは四日熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した。治癒率評価対象６例（３例が四日熱マラリア、２例が卵形マラリア、１例が熱帯熱マラリアと卵形マラリアの混合感染）の全例が治癒した。〈予防〉１７．１．１３海外第ＩＩＩ相試験Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ耐性が知られているマラリア流行地域（ザンビア）の健康成人２７２例を対象とした二重盲検比較試験（本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）１錠を１日１回１０週間投与）における予防効果を次に示す（表１１）。表１１予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数予防成功例数（％）予防失敗例数原虫血症中止（有害事象）中止（その他注））本剤１３４１００（７５）２０３２プラセボ１３８７０（５１）４１０２７注）主な中止理由は追跡不能、治験実施計画書の不遵守であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、１３．２％（１８／１３６例）であった。主な副作用は、頭痛４．４％（６／１３６例）、腹痛３．７％（５／１３６例）、下痢１．５％（２／１３６例）、浮動性めまい１．５％（２／１３６例）、咳嗽１．５％（２／１３６例）であった。１７．１．１４海外第ＩＩＩ相試験ガボンにて、熱帯熱マラリア感染の危険性がある４～１６歳の健康小児２６４例を対象とした二重盲検比較試験（１日１回１２週間投与）における予防効果を次に示す（表１２）。本試験の予防期では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２０ｋｇ超３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３０ｋｇ超４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠投与した。表１２予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数予防成功例数（％）予防失敗例数原虫血症中止（有害事象）中止（その他注））本剤１２４１１４（９２）００１０プラセボ１４０１０９（７８）２５０６注）主な中止理由は追跡不能、治験実施計画書の不遵守であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、４１．６％（５２／１２５例）であった。主な副作用は、腹痛３１．２％（３９／１２５例）、頭痛１３．６％（１７／１２５例）、嘔吐７．２％（９／１２５例）であった。１７．１．１５海外第ＩＩＩ相試験南アフリカにて、マラリアに対して免疫を有しない健康成人１７５例を対象とした非対照非盲検試験（本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）１錠を１日１回１０週間投与）における予防効果を次に示す（表１３）。１名が原虫血症を発症したが、その１名は服薬遵守率が低かった。表１３予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数予防成功例数（％）予防失敗例数原虫血症中止（有害事象）中止（その他注））本剤１７５１２０（６９）１３５１注）主な中止理由は追跡不能、治験実施計画書の不遵守であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、１６．６％（２９／１７５例）であった。主な副作用は、頭痛６．９％（１２／１７５例）、腹痛２．３％（４／１７５例）、咳嗽１．７％（３／１７５例）、皮膚障害１．７％（３／１７５例）であった。１７．１．１６海外第ＩＶ相試験ガボンにて、熱帯熱マラリア感染の危険性がある健康小児３３０例を対象とした二重盲検比較試験（１日１回１２週間投与）における予防効果を次に示す（表１４）。本試験の予防期では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）を投与した。表１４予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数予防成功例数（％）予防失敗例数原虫血症中止（有害事象）中止（その他注））本剤１６５１４９（９０）１０１５プラセボ１６５１１３（６８）３１０２１注）主な中止理由は追跡不能、治験実施計画書の不遵守であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、１％未満（１／１６５例）であり、悪心１例であった。１７．１．１７海外第ＩＩＩ相試験マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない健康小児（３歳以上）及び成人を対象に、本剤とメフロキンとの二重盲検実薬対照比較試験が実施された。９７６例が本剤及びメフロキンの投与を受け、平均投与期間はそれぞれ２８日及び５３日であった。両群とも原虫血症を発症しなかった。有効性評価対象となった９５１例の最小・最大有効率を示す（表１５）。本剤群では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。表１５最小・最大有効率（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数スポロゾイト周囲タンパク抗体陽性例数注１）マラリア流行地域退去６０日後のデータが得られていない例数最小有効率注２）（９５％信頼区間）最大有効率注３）（９５％信頼区間）本剤４７８８３６２．５（２４．５、９１．５）９９．４（９８．２、９９．９）メフロキン４７３１０５５０．０（１８．７、８１．３）９８．９（９７．６、９９．７）注１）マラリア流行地域滞在期間中にマラリアに感染した蚊に刺された可能性を示す注２）最小有効率＝１００×［１－（マラリア発症例数又はマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られていない症例／スポロゾイト周囲タンパク抗体陽性かつマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られている症例）］注３）最大有効率＝１００×［１－（マラリア発症例数又はマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られていない症例／マラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られている例数）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、３０．２％（１４９／４９３例）であった。主な副作用は、下痢７．５％（３７／４９３例）、異常な夢６．７％（３３／４９３例）、口腔内潰瘍形成５．９％（２９／４９３例）、腹痛５．３％（２６／４９３例）であった。１７．１．１８海外第ＩＩＩ相試験マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない健康小児（１４歳以上）及び成人を対象に、本剤とｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニルとの二重盲検実薬対照比較試験が実施された。１０２２例が本剤及びｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニルの投与を受け、平均投与期間はそれぞれ２６日及び４７日であった。本剤群では１例が原虫血症を発症し、卵形マラリアによるものであった。Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル群では３例が原虫血症を発症した。有効性評価対象となった１０１３例の最小・最大有効率を示す（表１６）。本剤群では、本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。表１６最小・最大有効率（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数スポロゾイト周囲タンパク抗体陽性例数注１）マラリア発症例数又はマラリア流行地域退去６０日後のデータが得られていない例数最小有効率注２）（９５％信頼区間）最大有効率注３）（９５％信頼区間）本剤５０７１３６５３．８（２５．１、８０．８）９８．８（９７．４、９９．６）ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル５０６１２５５８．３（２７．７、８４．８）９９．０（９７．７、９９．７）注１）マラリア流行地域滞在期間中にマラリアに感染した蚊に刺された可能性を示す注２）最小有効率＝１００×［１－（マラリア発症例数又はマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られていない症例／スポロゾイト周囲タンパク抗体陽性かつマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られている症例）］注３）最大有効率＝１００×［１－（マラリア発症例数又はマラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られていない症例／マラリア流行地域退去６０日後の有効性データが得られている例数）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群における副作用発現頻度は、２１．５％（１１０／５１１例）であった。主な副作用は、下痢４．７％（２４／５１１例）、頭痛４．１％（２１／５１１例）、異常な夢３．７％（１９／５１１例）、口腔内潰瘍形成３．５％（１８／５１１例）であった。１７．１．１９海外第ＩＩＩ相試験マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない３～１６歳の健康小児（体重１１～５０ｋｇ）２２１例を対象に、本剤とｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル塩酸塩との実薬対照非盲検試験が実施された。本剤群１１０例、ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル塩酸塩群１１１例とも原虫血症を発症しなかった。本剤群では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。本剤投与群における副作用発現頻度は、８．２％（９／１１０例）であった。主な副作用は下痢３．６％（４／１１０例）であった。