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脾腫の鑑別診断(1)[総論編]【1分間で学べる感染症】第9回
2024/08/14 1分間で学べる感染症
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https://www.carenet.com/series/infection/cg004661_009.html
一般名 | アルテメテル・ルメファントリン錠 |
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YJコード | 6419102F1024 |
剤型・規格 | 錠剤・1錠 |
薬価 | 246.80円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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第219回 マラリア薬が世界の数百万人もの女性疾患を治療しうる
2024/06/18 バイオの火曜日
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新型コロナが世界の死因の第2位に(GBD 2021)/Lancet
2024/04/15 ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/hihyofri/206.html
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HIV感染妊婦のマラリア予防、間欠的予防療法の追加が有効/Lancet
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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/57936
マラリア。(効能又は効果に関連する注意)5.1.本剤はヒプノゾイト(マラリア原虫の休眠体)には効果がないため、マラリア原虫の休眠体が形成される三日熱マラリア及び卵形マラリアの治療に用いる場合は、再発に注意し、マラリア原虫の休眠体に対する活性を示す薬剤による治療を考慮すること。5.2.意識障害や臓器不全を伴う重症マラリア患者においては、本剤の効果が十分に得られない可能性があるため、他の治療を考慮すること。5.3.下痢又は嘔吐が認められている急性マラリアの患者では、代替治療を検討すべきであるが、本剤を用いる場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること〔7.用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
通常、体重に応じて1回1錠~4錠(アルテメテル/ルメファントリンとして20mg/120mg~80mg/480mg)を初回、初回投与後8時間、その後は朝夕1日2回2日間(計6回)、食直後に経口投与する。体重別の1回投与量は、次記のとおりである。5kg以上15kg未満:20mg/120mg(1錠)。15kg以上25kg未満:40mg/240mg(2錠)。25kg以上35kg未満:60mg/360mg(3錠)。35kg以上:80mg/480mg(4錠)。(用法及び用量に関連する注意)下痢又は嘔吐を来している患者では本剤の吸収が低下する可能性があるため、本剤の投与後1時間以内に嘔吐した場合には、再投与させること〔5.3参照〕。
(禁忌)2.1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。2.2.妊婦(妊娠14週未満)又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。2.3.リファンピシン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、リファブチン投与中、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品摂取中(St.John’sWort)、ホスフェニトイン投与中の患者〔10.1、16.7.1参照〕。(重要な基本的注意)8.1.本剤の使用に際しては、マラリアに関して十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.QT延長を起こしやすい患者(先天性QT延長症候群のある患者、心疾患のある患者、低カリウム血症や低マグネシウム血症のある患者等):心電図モニターを行うなど観察を十分に行うこと(本剤はQT延長を起こすおそれがある)〔11.1.1参照〕。(生殖能を有する者)妊娠可能な女性には、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること(また、妊娠可能な女性には、本剤投与中は有効な避妊を行うよう指導すること)〔9.5妊婦の項参照〕。(妊婦)妊娠14週未満の妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠14週以降の妊婦には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験の結果から、本剤の器官形成期の投与により重篤な先天性欠損が起こる可能性が示唆されている。アルテメテル・ルメファントリン又はアルテメテルの胚・胎仔発生に関する試験(ラット及びウサギ)では、臨床曝露量(アルテメテル及びDHAとして)の等倍未満となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、早期吸収胚数増加、総吸収胚数増加及び着床後胚死亡率増加、並びに生存胎仔数減少が報告されている。アルテメテル・ルメファントリンの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験(ラット)では、臨床曝露量(アルテメテル、DHA及びルメファントリンとして)の等倍以下となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、妊娠期間延長、着床後胚死亡率増加及び生存胎仔数減少が認められたことが報告されている。Artemisinin系薬物を妊娠動物の器官形成期に投与した動物実験において、胚死亡・胎仔死亡及び催奇形性(ラット及びウサギ)、胎仔死亡(サル)が報告されている〔2.2、9.4生殖能を有する者の項、15.2.1参照〕。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験において、本剤の乳汁中への移行が示唆されている)。(小児等)低出生体重児、新生児又は体重5kg未満の小児に対する臨床試験は実施していない。(高齢者)一般に生理機能が低下している。(相互作用)アルテメテル及びルメファントリンはいずれも主としてCYP3Aによって代謝される。10.1.併用禁忌:リファンピシン<リファジン等>、カルバマゼピン<テグレトール等>、フェノバルビタール<フェノバール等>、フェニトイン<アレビアチン、ヒダントール>、リファブチン<ミコブティン>、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品(St.John’sWort)、ホスフェニトイン<ホストイン>〔2.3、16.7.1参照〕[アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が低下し抗マラリア作用が減弱する可能性がある(これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が促進される)]。10.2.併用注意:1).QT延長を起こすことが知られている薬剤(キニーネ、クラス1aの抗不整脈剤、クラス3の抗不整脈剤(ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、アミオダロン、ソタロール等)、抗精神病薬(ピモジド、クロルプロマジン、ハロペリドール等)、抗うつ剤(アミトリプチリン、イミプラミン等)、マクロライド系抗菌剤(エリスロマイシン等)、フルオロキノロン系抗菌剤(モキシフロキサシン等)、アゾール系抗真菌剤(フルコナゾール等)等)〔16.7.4参照〕[QT延長が起こるおそれがある(本剤はQT延長を起こすおそれがあるため、これらの薬剤との併用によりQT延長及びトルサード・ド・ポアントが起こるおそれがある)]。2).メフロキン〔16.7.3参照〕[本剤との併用によりルメファントリンの血中濃度が低下する(メフロキンによる胆汁生成の低下により、ルメファントリンの吸収が低下するためと考えられる)]。3).CYP3A阻害剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)[アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が上昇しQT延長が起こるおそれがある(これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が阻害される)]。4).グレープフルーツジュース〔16.7.7参照〕[アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤服用中はグレープフルーツジュースの飲用を避けさせること(グレープフルーツジュースに含まれる成分のCYP3A阻害作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が阻害される)]。5).エトラビリン、モダフィニル、エファビレンツ、ボセンタン〔16.7.6参照〕[アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が低下し抗マラリア作用が減弱する可能性がある(これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が促進される)]。6).CYP3Aで代謝される薬剤(アンプレナビル、ホスアンプレナビル等)[これらの薬剤の血中濃度が低下し効果が減弱する可能性がある(アルテメテルとその活性代謝物dihydroartemisinin(DHA)には、肝薬物代謝酵素(CYPs)誘導作用が報告されている)]。7).ロピナビル・リトナビル〔16.7.5参照〕[アルテメテル及びDHAの血中濃度が低下しルメファントリンの血中濃度が上昇する(ロピナビル・リトナビルのCYP3A阻害作用により、ルメファントリンの代謝が阻害されると考えられ、アルテメテル及びDHAの曝露量が低下した機序は不明である)]。8).経口避妊薬[本剤との併用により、経口避妊薬の効果が減弱する可能性があり、経口避妊薬を投与中の患者には、追加で他の避妊方法を用いることが推奨される(アルテメテルとDHAには、肝薬物代謝酵素(CYPs)誘導作用が報告されている)]。(過量投与)13.1.処置過量投与時、心電図及びカリウム等の電解質をモニターすること。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.2.非臨床試験に基づく情報15.2.1.ラットを用いた受胎能及び初期胚発生に関する試験において、臨床曝露量(アルテメテル、DHA及びルメファントリンとして)の約8倍以上、約23倍以上及び約等倍となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、異常精子数増加及び着床前胚死亡率増加、並びに精巣上体精子数低下、精子運動性低下、授胎能低下、妊娠率低下、生存胚数低下及び着床数低下が認められたことが報告されている〔9.5妊婦の項参照〕。15.2.2.アルテメテルのラット及びイヌを用いた筋肉内投与による毒性試験において、ラットでは25mg/kg/日以上の用量で7日間以上、イヌでは20mg/kg/日以上の用量で8日間以上の投与により、脳幹核ニューロン変性を主とする脳幹核病理組織学的変化が認められた。一方、経口投与による13週間反復投与毒性試験では、最高用量(ラット:200mg/kg/日、イヌ:300mg/kg/日)群においても脳の変化は認められなかった。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.QT延長(頻度不明)〔9.1.1参照〕。11.1.2.アナフィラキシー(頻度不明):蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。11.2.その他の副作用1).代謝及び栄養障害:(頻度不明)食欲減退。2).精神障害:(頻度不明)睡眠障害。3).神経系障害:(頻度不明)頭痛、浮動性めまい、間代、傾眠、感覚鈍麻、運動失調、錯感覚。4).心臓障害:(頻度不明)動悸。5).呼吸器、胸郭及び縦隔障害:(頻度不明)咳嗽。6).胃腸障害:(頻度不明)嘔吐、腹痛、悪心、下痢。7).皮膚及び皮下組織障害:(頻度不明)発疹、皮膚そう痒症。8).筋骨格系及び結合組織障害:(頻度不明)関節痛、筋肉痛。9).一般・全身障害:(頻度不明)無力症、疲労、歩行障害。10).血液及びリンパ系障害:(頻度不明)貧血、好酸球増加症。11).臨床検査:(頻度不明)肝機能検査値異常。
18.1作用機序本剤は、アルテメテル及びルメファントリンを1:6の比率で含有する。両成分とも、マラリア原虫の食胞内において作用する。アルテメテルは、DHAに速やかに代謝され、アルテメテル及びDHAが有するエンドペルオキシド架橋が赤血球のヘム鉄と反応することで反応性代謝物を産生し、抗マラリア活性を発揮する。また、ルメファントリンは、食胞でのヘモグロビンの分解過程で、有毒な中間生成体であるヘムから毒性のないヘモゾインへの重合過程を阻害することで抗マラリア活性を発揮すると考えられている。18.2抗マラリア活性アルテメテル及びルメファントリンは、赤内型のP.falciparumに対し活性を示す。また、invitro及びinvivoのいずれにおいても、アルテメテル及びルメファントリンを併用投与しても耐性は認められなかった。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1外国第III相試験(A026試験)合併症のない急性熱帯熱マラリア(混合感染を含む)と診断された2歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8時間後、その後は朝夕1日2回2日間(計6回)投与した本剤投与群とメフロキン錠及びarticulate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験(総症例200例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤投与群で97.7%(130/133)、MAS投与群で100.0%(47/47)であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で22.0%(33/150例)であった。主な副作用は、食欲不振6.0%(9例)、浮動性めまい5.3%(8例)、無力症、悪心、腹痛各2.7%(4例)等であった。17.1.2外国第III相試験(A028試験)合併症のない急性熱帯熱マラリア(混合感染を含む)と診断された13歳以上かつ体重35kg以上の患者を対象とし、本剤4錠を初回、初回投与8時間後、その後は朝夕1日2回2日間(計6回)投与した本剤投与群とメフロキン錠及びartesunate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験(総症例219例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤投与群で96.1%(148/154)、MAS投与群で100.0%(53/53)であった。本剤投与群で副作用は発現しなかった。17.1.3外国第IV相試験(A2401試験)合併症のない急性熱帯熱マラリア(混合感染を含む)と診断された18歳以上のnon‐immune注3)患者を対象とし、本剤4錠を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した非盲検、非対照試験(総症例165例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤投与群で96.0%(119/124)であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で29.1%(48/165例)であった。主な副作用は、不眠症6.7%(11例)、頭痛、回転性めまい、嘔吐各3.6%(6例)等であった。17.1.4外国第III相試験(A2403試験)合併症のない急性熱帯熱マラリアと診断された体重5kg以上25kg以下の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した非盲検、非対照試験(総症例310例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤投与群で96.7%(289/299)であった。体重カテゴリー別の投与開始28日後の治癒率は、次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------投与群(被験者数)体重カテゴリー投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)%(治癒例数/評価可能症例数)本剤(310例)5kg以上15kg未満96.9(248/256)15kg以上25kg未満95.1(39/41)--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、本剤投与群で24.5%(76/310例)であった。主な副作用は、貧血4.8%(15例)、嘔吐4.5%(14例)、間代4.2%(13例)、好酸球増加症3.9%(12例)、下痢3.5%(11例)等であった。17.1.5外国第III相試験(B2303試験)合併症のない急性熱帯熱マラリア(混合感染を含む)と診断された12歳以下かつ体重5kg以上35kg未満の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回粉砕投与(本剤を粉砕した投与群)とアルテメテル・ルメファントリンの分散錠を同様に投与した群とを比較する単盲検、ランダム化比較試験(総症例899例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤を粉砕した投与群で96.2%(403/419)であった。体重カテゴリー別の28日後の治癒率は、次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------投与群(被験者数)体重カテゴリー投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)%(治癒例数/評価可能症例数)本剤を粉砕して投与(452例)5kg以上10kg未満94.2(65/69)10kg以上15kg未満97.2(174/179)15kg以上25kg未満95.7(134/140)25kg以上35kg未満96.8(30/31)--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、本剤を粉砕した投与群で12.4%(56/452例)であった。主な副作用は、嘔吐9.3%(42例)、発熱0.9%(4例)等であった。17.1.6外国第IV相試験(A2417試験)合併症のない急性熱帯熱マラリア(混合感染を含む)と診断された12歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した本剤投与群と、アドバコン・プログアニル配合錠投与群、メフロキン錠及びartesunate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験(総症例265例)を実施した。投与開始28日後の治癒率(PCRcorrected)注1)(治癒例数/評価可能症例数注2))は、本剤投与群で100.0%(157/157)であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で3.1%(5/159例)であった。副作用は、浮動性めまい1.9%(3例)、腹痛0.6%(1例)、上腹部痛0.6%(1例)であった。17.1.7外国第III相試験(A026、A028、B2303試験)及び外国第IV相試験(A2401試験):混合感染患者合併症のない急性熱帯熱マラリア患者を対象とした試験において、被験者30例で熱帯熱マラリアと熱帯熱マラリア以外の混合感染が認められ(三日熱マラリア22例、四日熱マラリア6例、卵形マラリア2例)、中止例1例を除く29例でいずれも本剤投与開始3日目までに熱帯熱マラリア以外のマラリア原虫が消失した。このうち6例でマラリア原虫消失後に非熱帯熱マラリア原虫が再度確認された。注1)投与開始28日後の治癒率は「治験薬投与開始から7日以内に無性原虫が消失し、かつ28日後までに再燃がなかった被験者の割合」と定義した。無性原虫の消失は血液塗抹標本で確認した。顕微鏡検査で熱帯熱マラリア原虫が認められた場合、ベースラインと再感染時の血液検体をPCR法により比較し、新規感染か再燃かを判別した(PCRcorrected)。注2)解析対象はベースラインに熱帯熱マラリアの感染が確認され、かつ投与28日後までの原虫数が測定されている被験者で、試験期間中に本剤以外の抗マラリア薬を使用していない被験者とした。また、「効果不十分」により試験を中止した被験者を含めた。注3)生後5年間又は過去5年間にマラリア流行地域に居住せず、過去5年間に急性熱帯熱マラリアと診断されたことのない患者17.3その他17.3.1QT間隔に対する影響外国健康成人126例を対象に、本剤80/480mg(20/120mg錠を4錠)を1日2回3日間計6回投与したときの心再分極への影響についてQT間隔を指標に検討した。初回投与後2.5~168時間までの計13の測定時点のうち、QTcF間隔のベースラインからの平均変化量の群間差(本剤群-プラセボ群)の最大値は、初回投与後68時間の7.45msであった。QTcF間隔のベースラインからの平均変化量の群間差の90%信頼区間の上限値は、初回投与後68、72、及び108時間で10msを上回り、本剤によるQT間隔の延長作用の可能性が確認された(外国人のデータ)。