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ノイロトロピン錠４単位
| 一般名 | ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液 |
|---|---|
| YJコード | 1149023F1036 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４単位１錠 |
| 薬価 | 28.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．帯状疱疹後神経痛。２）．腰痛症。３）．頸肩腕症候群。４）．肩関節周囲炎。５）．変形性関節症。
用法・用量
通常、成人には１日４錠を朝夕２回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）〈帯状疱疹後神経痛〉４週間で効果の認められない場合は漫然と投薬を続けないよう注意すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤に対し過敏症の既往歴のある患者。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（自律神経機能）が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装から取り出し無包装状態で高温多湿下に放置すると、特異な成分臭を発生することがあるので、自動分包機等を使用する際には注意すること。１４．１．２．本剤はフィルムコーティングを施しているので、粉砕混合は避けること。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．２．本剤はフィルムコーティングを施しているので、薬剤をかみ砕かずに服用するよう指導すること。１４．２．３．本剤を保存する際は、湿気・光を避けて保存するよう指導すること。（取扱い上の注意）アルミピロー開封後は、防湿・遮光をして保存すること（光により退色する可能性がある）。（保管上の注意）室温保存（１～３０℃）。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（０．１％未満）蕁麻疹、そう痒。２）．消化器：（０．１～５％未満）胃部不快感、悪心・嘔気、食欲不振、（０．１％未満）下痢・軟便、胃痛、口渇、腹部膨満感、便秘、口内炎、胃重感、胃部膨満感、腹痛、放屁過多、消化不良、胸やけ、胃もたれ感、胃腸障害、嘔吐。３）．精神神経系：（０．１％未満）眠気、めまい・ふらつき、頭痛・頭重感。４）．その他：（０．１％未満）全身倦怠感、浮腫、熱感、動悸、皮膚感覚異常。発現頻度は、使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の作用機序として、中枢性鎮痛機構であるモノアミン作動性下行性疼痛抑制系の活性化作用、侵害刺激局所における起炎物質であるブラジキニンの遊離抑制作用、末梢循環改善作用等が考えられる。１８．１．１下行性疼痛抑制系の活性化作用（マウス、ラット）（１）本剤の痛覚過敏改善作用は、腹腔内又は脊髄くも膜下腔内投与に比べて中枢の大槽内投与で強く認められた。（ＳＡＲＴストレスマウス）（２）本剤は、セロトニン（５‐ＨＴ）作動性の下行性疼痛抑制系の中継核である延髄大縫線核の機能低下を改善した。（ＳＡＲＴストレスラット）（３）本剤の痛覚過敏改善作用は、下行性疼痛抑制系ニューロンが投射する脊髄に、５‐ＨＴ３受容体又はノルアドレナリン（ＮＡ）作動性のα２受容体拮抗薬を脊髄くも膜下腔内投与すると抑制された。なお、本剤の作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンの脊髄くも膜下腔内投与では拮抗されなかった。（ＳＡＲＴストレスラット）（４）本剤の痛覚過敏改善作用は、下行性疼痛抑制系の５‐ＨＴ又はＮＡ作動性神経を延髄又は脊髄レベルで選択的に薬物破壊すると抑制された。（ＳＡＲＴストレスラット）また、本剤の痛覚過敏改善作用と抗アロディニア作用は、ＮＡ作動性神経を脊髄レベルで選択的に薬物破壊すると抑制された。（ＳＮＬマウス）１８．１．２ブラジキニン遊離抑制作用（ラット）ラット足趾に侵害刺激（圧刺激）を加えると、刺激局所にブラジキニン（ＢＫ）やプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）等が増加する。この試験系に本剤１０～５０ＮＵ／ｋｇを単回経口投与すると、ＰＧＥ２遊離には影響を及ぼさなかったが、ＢＫ遊離を用量依存的に抑制した。一方、インドメタシンはＰＧＥ２遊離を抑制したが、ＢＫ遊離には影響を及ぼさなかった。１８．１．３末梢循環改善作用に基づく患部冷温域の皮膚温上昇作用（臨床）整形外科領域における有痛性患者の患部皮膚温に対する本剤の効果をサーモグラフィーで評価した。本剤２錠（８ＮＵ）の経口投与により、患部皮膚温の低下を改善し（健側・患側の温度差縮小）、患部冷温域により強く作用する選択効果が示唆された。１８．１．４末梢神経損傷部位における脱髄（末梢神経の軸索を囲む髄鞘が障害され、軸索がむき出しになること）に対する作用（マウス、ラット）（１）脱髄の抑制作用（マウス）マウスの坐骨神経を縫合糸（ｃｈｒｏｍｉｃｇｕｔ）で緩く結紮すると、損傷した坐骨神経の周囲で炎症と脱髄が引き起こされる。このＣＣＩ（慢性絞扼性神経損傷）モデルマウスを用いて、末梢神経の損傷に対する本剤の効果を検討した。本剤をＣＣＩ手術３日前より２００ＮＵ／ｋｇ／ｄａｙで連日経口投与することで、ＣＣＩ術後１日目の坐骨神経の損傷部位における炎症性サイトカイン（ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６及びＴＮＦ‐α）の発現増加及びＣＣＩ術後５日目の坐骨神経の脱髄の進行を抑制した。（２）脱髄の改善作用（ラット）ラット皮膚切開後、坐骨神経内にリゾホスファチジルコリン注射を行うと、７日後に坐骨神経の脱髄がピークに達する。このリゾホスファチジルコリン誘発脱髄モデルラットを用いて、末梢神経の髄鞘を形成するシュワン細胞に対する本剤の効果を検討した。ラット坐骨神経内にリゾホスファチジルコリン注射７日後に、本剤を充てんした２４時間持続性放出型浸透圧ポンプをラットの背部皮下に埋め込み、２４ＮＵ／ｋｇ／日で７日間全身持続投与することで、坐骨神経の脱髄を改善し、温熱性及び機械刺激性痛覚鈍麻を回復させた。＜＜図省略＞＞１８．２鎮痛作用本剤は、非ステロイド性消炎鎮痛剤やオピオイドと異なり、プロスタグランジン産生系やオピオイド系に作用せず、正常動物を用いた鎮痛薬評価系よりも痛覚過敏モデルとされるＳＡＲＴストレス（反復寒冷負荷）動物、ＣＣＩ（慢性絞扼性神経損傷）ラットやＳＮＬ（脊髄神経結紮）マウスに対して優れた効果を示す。また、末梢侵害刺激局所において、起炎物質であるブラジキニンの遊離抑制作用を示し、これらは本剤の薬効薬理における特長をなす。１８．２．１ＳＡＲＴストレス（反復寒冷負荷）動物における痛覚過敏改善効果動物の飼育温度を昼間は１時間ごとに室温（２４℃）と低温（マウス４℃、ラット－３℃）に変化させ、夜間は低温で飼育する（ＳＡＲＴストレス）と、４日目以降から安定した痛覚閾値の低下が認められ、痛覚過敏モデルとなる。このＳＡＲＴストレスマウスに本剤を単回経口投与すると、用量依存的な鎮痛効果が認められ、その鎮痛効力（ＥＤ５０値）は２０７ＮＵ／ｋｇ（ＮＵ：ノイロトロピン単位）で、正常動物の場合（６１７ＮＵ／ｋｇ）より強かった。また、本剤の連日経口投与により、ＳＡＲＴストレスマウスの痛覚過敏が用量依存的に抑制された。そのＥＤ５０値は単回投与の場合より小さく、７日目で７６ＮＵ／ｋｇとなり、本剤の反復投与により鎮痛効力が増大した。一方、ＳＡＲＴストレスマウスの痛覚過敏は、インドメタシン等の非ステロイド性消炎鎮痛剤ではほとんど改善されなかった。１８．２．２ＣＣＩ（慢性絞扼性神経損傷）ラットにおける痛覚過敏の改善効果及び発症抑制効果ラットの坐骨神経を縫合糸（ｃｈｒｏｍｉｃｇｕｔ）で緩く結紮すると、数日後から痛覚過敏が惹起される。このＣＣＩ術後１４日目の痛覚過敏ラットに、本剤１００ＮＵ／ｋｇを単回腹腔内投与すると、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏が抑制された。更に、本剤５０ＮＵ／ｋｇを術後７日目から１週間、連日腹腔内投与すると、投与終了から２週間にわたって効果が持続し、ＣＣＩ処置による温熱性痛覚過敏を改善した。また、ＣＣＩモデルにおける痛覚過敏の発症に対する本剤の効果を検討した。ＣＣＩ術日の翌日から１０日間、本剤１００又は２００ＮＵ／ｋｇ／ｄａｙの連日腹腔内投与により、ＣＣＩ処置による温熱性痛覚過敏の発症を用量依存的に抑制した。１８．２．３ＳＮＬ（脊髄神経結紮）マウスにおける痛覚過敏改善効果及び抗アロディニア効果マウスの第５腰椎神経を絹糸できつく結紮すると、数日後から痛覚過敏とアロディニアが惹起される。このＳＮＬ術後７日目のマウスに、本剤５０～２００ＮＵ／ｋｇを単回腹腔内投与すると、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏、及びアロディニアが用量依存的に抑制された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験二重盲検比較試験７編を含む国内で実施された２４編の臨床試験報告の概要は次記の通りであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名有効以上帯状疱疹後神経痛（ｎ＝１０１）４０％腰痛症（ｎ＝６１７）５６％頸肩腕症候群（ｎ＝２４２）５１％肩関節周囲炎（ｎ＝５５）４０％変形性関節症（ｎ＝６９）５１％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検比較試験（有用率）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名ノイロトロピン投与群プラセボ投与群ケトプロフェン投与群検定（注）帯状疱疹後神経痛４０％（ｎ＝１０１）１７％（ｎ＝１０４）－Ｐ＜０．０１χ２検定腰痛症５１％（ｎ＝５９）３１％（ｎ＝６１）－Ｐ＜０．０５χ２検定腰痛性疾患基礎薬：イブプロフェン５７％（ｎ＝１０１）４０％（ｎ＝１００）－Ｐ＜０．０５Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ検定頸肩腕症候群５２％（ｎ＝８４）３０％（ｎ＝８０）－Ｐ＜０．０１χ２検定腰痛症頸肩腕症候群５２％（ｎ＝１２５）３４％（ｎ＝１２２）４４％（ｎ＝１１７）Ｐ＜０．０５χ２検定（注）ノイロトロピン群とプラセボ群の比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－