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ストックリン錠６００ｍｇ
| 一般名 | エファビレンツ錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250015F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1286.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。
用法・用量
通常、成人にはエファビレンツとして６００ｍｇを１日１回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、単独で投与しないこと。また、他の治療が無効の場合に本剤を単独で追加投与しないこと。本剤による治療は、患者に未投与の１種類以上の抗レトロウイルス薬（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）との併用により開始すること。本剤と併用する抗レトロウイルス薬の選択にはウイルスの交差耐性の可能性を考慮すること（本剤を単独療法として投与する場合、耐性ウイルスが急速に出現する）。７．２．薬剤への忍容性がないために併用療法中の抗レトロウイルス薬の投与を中断する場合は、すべての抗レトロウイルス薬を同時に中止するよう十分に考慮すること。不忍容の症状が消失した際はすべての抗レトロウイルス薬の投与を同時に再開すること。抗レトロウイルス薬の間欠的単独療法及び逐次的再導入は、薬剤耐性突然変異ウイルスの出現の可能性が増加するため望ましくない。７．３．神経系の副作用の忍容性を改善するため、治療当初の２～４週間及び神経系の副作用が持続していても投与を継続する場合は、就寝時の投与が推奨される〔８．３参照〕。７．４．食物との併用により、本剤の曝露量を増加させ副作用の発現頻度を増加させるおそれがある。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できるが、空腹時、可能な限り就寝時の服用が望ましい〔１６．２．１参照〕。７．５．何らかの理由により本剤の投与を中断する場合は、他の抗レトロウイルス薬の投与中止を十分に考慮すること。同様に、併用している抗ウイルス療法が一時的に中止される場合は、本剤の投与も中止すること。すべての抗レトロウイルス薬の投与を同時に再開すること。７．６．リファンピシンと併用投与する場合、本剤の投与量を８００ｍｇ／日に増加すること〔１０．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中及びエルゴメトリンマレイン酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．ボリコナゾール投与中の患者〔１０．１参照〕。２．４．エルバスビル投与中、グラゾプレビル投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し、同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・本剤は、処方通りに毎日服用すること。本剤は、常に他の抗レトロウイルス薬と併用しなければならないこと。また、担当医への相談なしで、用量を変更したり治療を中止しないこと。・本剤は他の薬剤と相互作用を示す可能性があるので、他の薬剤の服用の有無について担当医に報告すること。・本剤をアルコール又は中枢神経作用薬と併用するとき、相加的に中枢神経系効果が増強されるので注意すること。・本剤はめまい、集中力障害、嗜眠状態を引き起こすことがあるので、これらの症状があらわれた場合は、自動車の運転や機械の操作等、潜在的な危険のある労働を避けること。８．２．本剤に関する臨床試験において軽・中等度の発疹が報告されており、一般に投与開始２週間以内に発現し、通常は投与継続中に１ヵ月以内で消失する（適切な抗ヒスタミン薬もしくはコルチコステロイドの投与が忍容性の改善を促し、発疹の消失を早めることがある）〔１１．１．１参照〕。８．３．臨床試験において対照群患者及び本剤投与群患者両群ともに重度の急性うつ病（自殺願望及び自殺企図を含む）がまれに報告された。妄想、不穏当な行動及び重度急性うつ病（自殺願望及び自殺企図を含む）が発現した患者には、本剤の投与中止を考慮すること。また、臨床試験において本剤を投与している患者の５２％に精神神経系症状（めまい、集中力障害、傾眠、異夢、不眠等）が報告された。これらの症状は本剤１日６００ｍｇを投与された患者の２．６％、対照群の患者の１．４％で重度であった。臨床試験では、本剤を投与された患者の２．６％が精神神経系症状のために投与を中止した。また、精神神経系症状は主に投与開始１～２日後に発現し、投与継続中に２～４週間で消失した〔７．３、９．１．２、１１．１．４、１１．２参照〕。８．４．重篤な肝障害が報告されているため、本剤を投与する際には、肝酵素のモニタリングが推奨される。血清トランスアミナーゼの正常範囲の上限より５倍以上の上昇が持続している患者では、本剤による重篤な肝毒性発症のリスクより本剤の有用性が上回ると判断された場合にのみ投与すること〔９．１．１、１０．２、１１．１．２参照〕。８．５．本剤を投与している患者では、脂質のモニタリングを考慮すること（本剤を投与された数名の非感染ボランティアに１０～２０％の総コレステロール上昇が認められ、また、本剤を非空腹時の患者に投与した際、軽微な血清トリグリセライド上昇及び血清コレステロール上昇が認められた。また別の試験では、［本剤＋ジドブジン（ＺＤＶ）＋ラミブジン（３ＴＣ）］を４８週間投与した患者において、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、空腹時ＬＤＬコレステロール及び空腹時トリグリセライドのそれぞれベースラインから２１％、２４％、１８％及び２３％の上昇が認められた。しかしながら、これらの知見の臨床上の意義は不明である）。８．６．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．７．ＱＴ延長があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３、１７．３．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染の既往のある患者あるいはその疑いのある患者：重篤な肝障害発現のリスクが増加し、また、肝機能障害が増悪するおそれがある〔８．４、１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．２．精神病あるいは薬物乱用の既往歴のある患者：妄想及び不穏当な行動が報告された（本剤を投与された患者１０００例につき約１～２例）〔８．３参照〕。（肝機能障害患者）慢性肝疾患患者に対する臨床試験は実施していない。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１２週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５．１－９．５．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．１．複数の観察研究等のメタアナリシスの結果、本剤を含むレジメンで治療された妊婦から生まれた児では本剤を含まないレジメンで治療された妊婦から生まれた児と比較して、神経管欠損を含む先天性欠損の発現率に差が認められなかったことが報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．２．海外の抗ＨＩＶ薬治療下妊娠症例登録制度において、本剤を妊娠中に服用した妊婦から生まれた新生児に脊髄髄膜瘤等の神経管欠損が報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．３．動物実験（カニクイザル）において、胎仔／新生仔２０匹のうち３匹で奇形が認められた（妊娠したサルにエファビレンツ６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトに６００ｍｇ／日を投与したときと同様の血漿中薬物濃度を示す用量）を投与し、１胎仔において胎仔無脳及び胎仔に片眼の無眼球症が認められ、別の胎仔では胎仔小眼球症が認められ、第３の胎仔では胎仔口蓋裂が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（ラットにおける実験では、本剤が乳汁中に排泄されることが認められており、また、ヒトの乳汁中に移行することも認められている）。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）本剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４及びＣＹＰ２Ｂ６の誘導剤であるため、本剤との併用により他のＣＹＰ３Ａ４の基質である化合物もしくはＣＹＰ２Ｂ６の基質である化合物の血中濃度は低下することがある〔１６．４．３参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ブコラム、ミダフレッサ＞、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン配合錠＞、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタンＭ＞、エルゴメトリンマレイン酸塩〔２．２参照〕［これらの薬剤の代謝が抑制され、重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象＜不整脈・持続的な鎮静・呼吸抑制＞が起こる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４に対する競合による）］。２）．ボリコナゾール＜ブイフェンド＞〔２．３参照〕［ボリコナゾールとの併用により、ボリコナゾールのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ７７％及び６１％減少し、本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ４４％及び３８％増加した（機序不明）］。３）．エルバスビル＜エレルサ＞、グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．４参照〕［本剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐ誘導作用によりこれらの薬剤の代謝及び排出が促進されるおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．リトナビル［非感染ボランティアにおいて本剤６００ｍｇ（１日１回、就寝時投与）とリトナビル５００ｍｇ（１２時間ごと投与）について試験を行ったとき、併用の忍容性は良好ではなく、高頻度の臨床的有害事象＜例：めまい・嘔気・異常感覚＞及び臨床検査値異常＜肝酵素上昇＞が認められたので、本剤をリトナビルと併用する場合は肝酵素のモニタリングが推奨される（機序不明）］。２）．ホスアンプレナビル［ホスアンプレナビル１４００ｍｇ及びリトナビル２００ｍｇの１日１回投与と本剤６００ｍｇ１日１回を併用した場合、アンプレナビルのＡＵＣが１３％・Ｃｍｉｎが３６％低下したが、リトナビルを３００ｍｇに増量すると、アンプレナビルの血中濃度は維持され、また、ホスアンプレナビル７００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日２回投与と本剤６００ｍｇ１日１回を併用した場合、アンプレナビルの血中濃度に著しい変化はなかった（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、アンプレナビルの代謝が促進される）］。３）．アタザナビル［本剤６００ｍｇとアタザナビルとの併用により、アタザナビルの曝露量が減少したので、本剤をアタザナビルと併用する際には、さらに低用量のリトナビルを併用するとともに、アタザナビルの用量調節が必要であり、ＨＩＶ治療歴のない患者に本剤を併用投与する場合、アタザナビル３００ｍｇ、リトナビル１００ｍｇ、本剤６００ｍｇを１日１回投与することが推奨され、ＨＩＶ治療歴のある患者におけるアタザナビル及び本剤の推奨用量は確立していない（機序不明）］。４）．ロピナビル・リトナビル［ロピナビル・リトナビル（カプセル剤）と本剤を併用した場合、ロピナビル・リトナビルの単独投与時と比べてロピナビルのＣｍｉｎが３９％低下した（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、ロピナビルの代謝が促進されるおそれがある）］。５）．ダルナビル［ダルナビル／リトナビル（３００ｍｇ／１００ｍｇ１日２回）と本剤（６００ｍｇ１日１回）を併用した場合、単独投与時と比べてダルナビルのＡＵＣ・Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎがそれぞれ１３％・１５％及び３１％減少し、本剤のＡＵＣ・Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎがそれぞれ２１％・１５％及び１７％増加した（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、ダルナビルの代謝が促進されるおそれがある）。またダルナビル／リトナビル（９００ｍｇ／１００ｍｇ１日１回）と本剤（６００ｍｇ１日１回）を併用した場合、ダルナビルのＡＵＣ及びＣｍｉｎがそれぞれ１４％及び５７％減少し、ダルナビルのＣｍａｘ及び本剤の曝露は変化がなかった（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、ダルナビルの代謝が促進されるおそれがある）］。６）．マラビロク［本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とマラビロク（１００ｍｇ経口１日２回）を併用した場合、マラビロク単剤投与と比較して、マラビロクのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ４５％及び５１％減少した（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用によりマラビロクの代謝が促進されるおそれがある）］。７）．ドルテグラビル［本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とドルテグラビル（５０ｍｇ経口１日１回）を併用した場合、ドルテグラビル単剤投与と比較して、ドルテグラビルのＡＵＣ・Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎはそれぞれ５７％・３９％及び７５％減少した（本剤のＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１誘導作用によりドルテグラビルの代謝が促進されるおそれがある）］。８）．ソホスブビル・ベルパタスビル［本剤との併用により、ベルパタスビルの血漿中濃度が低下し、ソホスブビル・ベルパタスビルの効果が減弱するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ及びＣＹＰ誘導作用により、ベルパタスビルのクリアランスが亢進するおそれがある）］。９）．リファンピシン、リファブチン：①．リファンピシン〔７．６参照〕［非感染ボランティア１２例ではリファンピシンにより本剤のＡＵＣが２６％・Ｃｍａｘが２０％減少したので、本剤とリファンピシンを併用投与する場合、リファンピシンの用量調節は推奨されない（機序不明）］。②．リファブチン〔７．６参照〕［非感染のボランティアに対する臨床試験において、本剤はリファブチンのＣｍａｘ及びＡＵＣをそれぞれ３２％及び３８％低下させた（機序不明）］。１０）．クラリスロマイシン［本剤（４００ｍｇ１日１回）とクラリスロマイシン（５００ｍｇ１２時間ごと）を１週間併用した場合、本剤がクラリスロマイシンの薬物動態に対して有意な影響を及ぼし、本剤と併用した場合に、クラリスロマイシンのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ３９％及び２６％減少する一方で、クラリスロマイシン水酸化代謝物のＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ３４％及び４９％増加した。このようなクラリスロマイシンの血漿中濃度の変化の臨床上の意義は不明である。非感染ボランティアの４６％で本剤とクラリスロマイシンを投与中に発疹が発現した（本剤はクラリスロマイシンと併用投与した場合には用量調節は推奨されないため、クラリスロマイシンの代替薬を考慮すること）（機序不明）］。１１）．経口避妊薬（レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）［本剤（６００ｍｇ１日１回）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール０．０３５ｍｇ・ノルゲスチメート０．２５ｍｇ１日１回）を１４日間併用した場合、本剤はエチニルエストラジオールの血漿中濃度に影響を与えなかったが、ノルゲスチメートの活性代謝物のノルエルゲストロミンのＡＵＣは６４％減少及びノルゲスチメートの活性代謝物のレボノルゲストレルのＡＵＣは８３％減少した（これらの作用の臨床上の意義は不明であり、一方、本剤の血漿中濃度への影響は認められなかったが、本剤と経口避妊薬の併用による相互作用の可能性は十分に検討されていないため、経口避妊薬に加えて信頼できる防御的避妊法（コンドーム）を用いること）（機序不明）］。１２）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下し抗ウイルス作用の欠如及び本剤又は他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の耐性化が起こるおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。１３）．アトルバスタチン［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とアトルバスタチン（１０ｍｇ経口１日１回）を併用した場合、アトルバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるアトルバスタチンのＡＵＣ・Ｃｍａｘを４３・１２％減少、及びその由来物質の２－ヒドロキシアトルバスタチンのＡＵＣ・Ｃｍａｘを３５・１３％減少、４－ヒドロキシアトルバスタチンのＡＵＣ・Ｃｍａｘを４・４７％減少、総ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性物質のＡＵＣ・Ｃｍａｘを３４・２０％減少させた（機序不明）］。１４）．プラバスタチン［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とプラバスタチン（４０ｍｇ経口１日１回）を併用した場合、プラバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるプラバスタチンのＡＵＣ及びＣｍａｘが４０％及び１８％減少した（機序不明）］。１５）．シンバスタチン［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とシンバスタチン（４０ｍｇ経口１日１回）を併用した場合、シンバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるシンバスタチンのＡＵＣ・Ｃｍａｘを６９％・７６％減少、及びその由来物質のシンバスタチンのオープンアシド体のＡＵＣ・Ｃｍａｘを５８％・５１％減少、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性物質のＡＵＣ・Ｃｍａｘを６０％・６２％減少、総ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害物質のＡＵＣ・Ｃｍａｘを６０％・７０％減少させた（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、シンバスタチンの代謝が促進されるおそれがある）］。１６）．抗痙攣薬（カルバマゼピン）［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とカルバマゼピン（４００ｍｇ１日１回）を併用した場合、定常状態におけるカルバマゼピンのＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎはそれぞれ２７％・２０％・３５％減少し、本剤のＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎはそれぞれ３６％・２１％・４７％減少し、定常状態における活性型カルバマゼピンエポキシド代謝物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎは変化がなかった（カルバマゼピンの血漿中濃度は定期的にモニタリングすべきである）。フェニトイン、フェノバルビタール、あるいはチトクロームＰ４５０で代謝される他の抗痙攣薬との相互作用についてのデータは得られていないので、本剤がこれらの薬剤と併用して投与される場合、各薬剤の血漿中濃度を増加あるいは減少させる可能性があるので、血漿中濃度を定期的にモニタリングすべきである（機序不明）］。１７）．イトラコナゾール［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とイトラコナゾール（２００ｍｇ経口１２時間ごと）を併用した場合、イトラコナゾール単剤投与と比較して、定常状態におけるイトラコナゾールのＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎはそれぞれ３９・３７・４４％減少し、イトラコナゾールの活性代謝物のＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎはそれぞれ３７・３５・４３％減少した（活性代謝物：ヒドロキシイトラコナゾール）（機序不明）］。１８）．ポサコナゾール［本剤（４００ｍｇ経口１日１回）とポサコナゾール（４００ｍｇ経口１日２回）を併用した場合、単独投与時と比べてポサコナゾールのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ５０％及び４５％低下したので、治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、併用は避け、やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること（本剤との併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する（ポサコナゾールが基質となるＵＧＴ１Ａ４及び／又はＰ－ｇｐに対する本剤の誘導作用が関与している可能性がある））］。１９）．ジルチアゼム［非感染ボランティアにおいて、本剤（６００ｍｇ経口１日１回）とジルチアゼム（２４０ｍｇ経口１日１回）を併用した場合、ジルチアゼム単剤投与と比較して、定常状態におけるジルチアゼムのＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎはそれぞれ６９・６０・６３％減少し、ジルチアゼムの脱アセチル化体のＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎは７５・６４・６２％減少し、ジルチアゼムのＮ－脱メチル化体のＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎは３７・２８・３７％減少した（脱アセチル化体：デスアセチルジルチアゼム、Ｎ－脱メチル化体：Ｎ－モノデスメチルジルチアゼム）（機序不明）］。２０）．アトバコン・プログアニル［本剤（６００ｍｇ１日１回）とアトバコン・プログアニル（２５０ｍｇ／１００ｍｇ単回投与）を併用した場合、アトバコンのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ７５％及び４４％低下し、プログアニルのＡＵＣは４３％低下した（機序不明）］。２１）．肝毒性が知られている薬剤（アセトアミノフェン、フェニトイン、リファンピシン等）〔８．４、９．１．１、１１．１．２参照〕［重篤な肝障害発現のリスクが増加する（機序不明）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤は、カンナビノイドレセプターに結合しないが、本剤投与時に複数の尿カンナビノイド試験で、偽陽性が認められている。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は蛋白質との結合率が高いため、透析では血液から薬物を有意に除去する可能性は低い〔１６．３参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）、多形紅斑（０．１％未満）：本剤投与患者の１％未満で、水疱、湿性落屑又は潰瘍形成を随伴した重度発疹が報告されている。水疱、落屑、粘膜波及又は発熱に関連する重度発疹が発現した患者では本剤の投与を中止すること〔８．２参照〕。１１．１．２．肝不全（頻度不明）：重篤な肝障害があらわれることがある〔８．４、９．１．１、１０．２参照〕。１１．１．３．ＱＴ延長（頻度不明）〔８．７、１７．３．１参照〕。１１．１．４．精神神経系症状（頻度不明）：運動失調、脳症、昏睡、錯乱、精神運動遅延、精神病、せん妄、痙攣、てんかん発作等があらわれることがある（本剤投与開始の数ヵ月から数年後に発現した症例も報告されている）〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．全身性一般：（１０％以上）頭痛、インフルエンザ様症候群、疼痛、（１～１０％未満）無力症、倦怠感、発熱、（１％未満）アルコール不耐性、ほてり、失神、末梢性浮腫、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（後頸部体脂肪再分布／後頸部体脂肪蓄積、胸部体脂肪再分布／胸部体脂肪蓄積、腹部体脂肪再分布／腹部体脂肪蓄積、後腹膜部体脂肪再分布／後腹膜部体脂肪蓄積等）。２）．消化器：（１０％以上）嘔気、嘔吐、下痢、消化不良、（１～１０％未満）胃炎、胃腸炎、胃食道逆流、アミラーゼ上昇、口渇、腹痛、鼓腸放屁、食欲亢進、食欲不振、（頻度不明）膵炎。３）．心・血管系：（１～１０％未満）潮紅、動悸、頻脈。４）．肝臓：（１～１０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）肝炎、総ビリルビン上昇。５）．筋・骨格系：（１～１０％未満）関節痛、筋痛。６）．＊精神神経系：（１０％以上）めまい、不眠、集中力障害、疲労、（１～１０％未満）うつ症状悪化、激越、健忘、不安、運動失調、感情不安定、多幸症、幻覚、偏頭痛、異常感覚、抑うつ、神経過敏、傾眠、異夢、錯乱、（１％未満）協調障害、インポテンス、性欲減退、性欲亢進、神経痛、末梢神経障害、言語障害、痙攣、離人症、思考異常、振戦、（頻度不明）感情鈍麻、精神病、小脳障害（平衡障害、眼振等）、カタトニー。７）．呼吸器：（１～１０％未満）喘息、副鼻腔炎、上気道感染。８）．皮膚：（１０％以上）発疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑、（１～１０％未満）脱毛、湿疹、脂漏、じん麻疹、毛包炎、皮膚そう痒、多汗、多汗＜夜間＞、（１％未満）ざ瘡、（頻度不明）皮膚剥離、光線過敏性皮膚炎。９）．その他：（１～１０％未満）好中球減少、耳鳴、血糖値上昇、体重減少、視力異常、味覚倒錯、（１％未満）総コレステロール上昇、血清トリグリセライド上昇、体重増加、複視、嗅覚錯誤、（頻度不明）女性化乳房、貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等）。＊）〔８．３参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ‐１）の選択的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。本剤は、ＨＩＶ‐１逆転写酵素（ＲＴ）のテンプレート（鋳型）、プライマー又はヌクレオシド三リン酸に対する非拮抗的阻害剤であり、混合型非拮抗阻害形式を示し、拮抗的阻害作用をわずかに併せ持つ。本剤は、臨床における血中濃度を十分に上回る濃度においても、ＨＩＶ‐２ＲＴ及びヒトＤＮＡポリメラーゼα、β、γ及びδを阻害しない。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス作用ＨＩＶ‐１のエファビレンツに対するｉｎｖｉｔｒｏの感受性の臨床上の意義は確立されていない。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）、マクロファージ／単球培養及びＰＢＭＣｓ由来のリンパ芽球細胞株について、エファビレンツのｉｎｖｉｔｒｏの抗ウイルス活性の評価を行った。野生型実験室適応菌株及び臨床分離株に対するエファビレンツの９０－９５％阻害濃度（ＩＣ９０－９５）は、１．７から２５ｎＭ以下に及んだ。本剤は培養細胞中のＨＩＶ‐１に対して、ＮＲＴＩのＺＤＶ又はｄｄＩ、あるいはＰＩであるＩＤＶとの相乗効果を示した。１８．３薬剤耐性Ｓ４８Ｔ、Ｖ１０８Ｉ、Ｖ１７９Ｄ、Ｙ１８１Ｃ、Ｐ２３６Ｌの突然変異株、又はプロテアーゼ遺伝子のアミノ酸置換による変異株に対するエファビレンツの効力は、野生型に対して認められたものと同様であった。Ａ９８Ｇ、Ｋ１０１Ｅ、Ｖ１０６Ａ、Ｙ１８８Ｃ又はＧ１９０Ａの突然変異を含む変異株に対してわずかな耐性（９倍未満）が認められた。ｉｎｖｉｔｒｏでのエファビレンツ阻害に対する見かけ上の耐性が最も強かった点突然変異は、Ｌ１００Ｉ（１７～２２倍の耐性）及びＫ１０３Ｎ（１８～３３倍の耐性）であった。次に示すようなＲＴｓをコードする塩基対の１つ以上のアミノ酸置換による変異株、野生型についてはｉｎｖｉｔｒｏのエファビレンツに対する耐性の上昇を示した：Ｓ４８Ｔ＋Ｇ１９０Ｓ（９７倍）、Ｙ１８１Ｃ＋Ｋ１０３Ｎ（１３３倍）、Ｇ１９０Ａ＋Ｋ１０３Ｎ（１３０倍）、Ｙ１８８Ｌ（１４０～５００倍）、Ｋ１０１Ｅ＋Ｋ１０３Ｎ（５００倍）、Ｌ１００Ｉ＋Ｋ１０３Ｎ（＞１，０００倍）。ＩＤＶあるいはＺＤＶ＋３ＴＣと本剤を併用した臨床試験期間中において、ウイルス量の著しい再上昇（リバウンド）を経験した患者から分離されたウイルス分離株において、Ｋ１０３Ｎ置換は最も頻繁に認められたＲＴ変異であった。ＲＴの１００、１０１、１０８、１３８、１８８又は１９０番目のアミノ酸置換も認められたが、より少ない頻度であり、Ｋ１０３Ｎ置換を伴った場合にしか認められないことが多かった。本剤投与前の患者から得られた検体中には、Ｋ１０３Ｎ置換は認められなかった。本剤に耐性を示すＲＴのアミノ酸置換様式は、本剤と併用投与された他の抗ウイルス療法剤とは関係していない。１８．４他の抗ウイルス薬に対する交差耐性本剤、ネビラピン及びデラビルジンに対する細胞培養での交差耐性プロフィールは、Ｋ１０３Ｎ置換が３種すべてのＮＮＲＴＩｓに対する感受性を損失させることを示していた。試験したデラビルジン耐性臨床分離株３株のうち２株は、本薬に対する交差耐性であり、かつ、Ｋ１０３Ｎ置換を含んでいた。残りの１株は、ＲＴの２３６番目のアミノ酸置換を持ち、本剤とは交差耐性を示さなかった。本剤の臨床治験症例で治療不良患者（ウイルス量のリバウンド）の末梢血単核細胞から得られたウイルス分離株のＮＮＲＴＩｓに対する感受性を評価した。本剤に耐性であることがあらかじめ確認された１３種の臨床分離株は、ネビラピン及びデラビルジンに対しても耐性であった。これらのＮＮＲＴＩｓ耐性分離株の５株にはＲＴのＫ１０３Ｎ、あるいは１０８番目のバリン‐イソロイシン置換（Ｖ１０８Ｉ）が認められた。試験した本剤治療不良分離株の３株には、細胞培養中での本剤に対する感受性が残っており、ネビラピン及びデラビルジンに対しても感受性であった。本剤とＰＩは標的酵素が異なるために、両薬剤間の交差耐性の可能性は低い。本剤とＮＲＴＩとの交差耐性は標的結合部位と作用機序が異なるので、その可能性は低い。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（試験００６）ラミブジン（３ＴＣ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）による治療歴のないＨＩＶ感染患者１，２６６例を対象に、［本剤（６００ｍｇ、１日１回）＋ジドブジン（ＺＤＶ：３００ｍｇ、１２時間ごと）＋３ＴＣ（１５０ｍｇ、１２時間ごと）］、［本剤（６００ｍｇ、１日１回）＋インジナビル（ＩＤＶ：１，０００ｍｇ、８時間ごと）］、又は［ＩＤＶ（８００ｍｇ、８時間ごと）＋ＺＤＶ（３００ｍｇ、１２時間ごと）＋３ＴＣ（１５０ｍｇ、１２時間ごと）］を無作為化オープン試験により投与した。ロシュ社製ＲＴ‐ＰＣＲ（Ａｍｐｌｉｃｏｒ）ＨＩＶ‐１アッセイ法を用いたときの血漿中ＨＩＶ‐ＲＮＡ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、本剤を含む３剤併用群でＨＩＶ‐ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に減少した患者の割合は４８週で６９％、１６８週で４８％であった。１６８週での成績は他の併用群に比し有意に優れていた。なお、本剤を含む３剤併用群でＨＩＶ‐ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に減少した患者の割合は、４８週で６４％、１６８週で４２％であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（試験０２０）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）の治療歴があり、ＰＩ及びＮＮＲＴＩ治療歴のないＨＩＶ感染者３２７例を対象に［本剤（６００ｍｇ、１日１回）＋ＩＤＶ（１，０００ｍｇ、８時間ごと）＋２種類のＮＲＴＩ］又は［ＩＤＶ（８００ｍｇ、８時間ごと）＋２種類のＮＲＴＩ］を無作為化二重盲検比較試験により２４週間投与した。ロシュ社製ＲＴ‐ＰＣＲ（Ａｍｐｌｉｃｏｒ）ＨＩＶ‐１アッセイ法を用いたときの血漿中ＨＩＶ‐ＲＮＡ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、投与２４週後に本剤併用群では６８％の患者でＨＩＶ‐ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に減少した。この成績は対照群に比し有意に優れていた。１７．１．３海外第ＩＩ相試験（試験ＡＣＴＧ３６４）ＮＲＴＩ治療歴のあるＨＩＶ感染者１９５例を対象に［本剤（６００ｍｇ、１日１回）＋ネルフィナビル（ＮＦＶ：７５０ｍｇ、１日３回）＋２ＮＲＴＩ］、［本剤（６００ｍｇ、１日１回）＋２ＮＲＴＩ］又は［ＮＦＶ＋２ＮＲＴＩ］を無作為化二重盲検比較試験により４８週間投与した。ロシュ社製ＲＴ‐ＰＣＲ（Ａｍｐｌｉｃｏｒ）ＨＩＶ‐１アッセイ法を用いたときの血漿中ＨＩＶ‐ＲＮＡ５００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者割合を主要有効性評価項目とした。その結果、本剤を含む４剤併用群では７０％の患者でＨＩＶ‐ＲＮＡ量が５００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に減少した。この成績は他の併用群に比し有意に優れていた。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人５５例を対象に本剤６００ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与し、ＱＴｃＦ間隔に及ぼす影響を検討した結果、エファビレンツの血漿中濃度とＱＴｃＦ延長に正の相関関係が認められた。プラセボ補正したＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化の予測値（９０％両側信頼区間の上限）は、ＣＹＰ２Ｂ６の遺伝子型がＣＹＰ２Ｂ６＊１／＊１（１９例）、＊１／＊６（１９例）、＊６／＊６（１７例）の被験者のＣｍａｘ幾何平均値でそれぞれ５．６（７．３）ｍｓ、６．２（８．０）ｍｓ、８．７（１１．３）ｍｓであった［プラセボ及び陽性対照（モキシフロキサシン４００ｍｇ１日１回）を用いたクロスオーバー試験］（外国人データ）。［８．７、１１．１．３参照］