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テノゼット錠３００ｍｇ
| 一般名 | テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（２）錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250024F1030 |
| 剤型・規格 | 錠剤・３００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 584.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤投与開始に先立ち、ＨＢＶ－ＤＮＡ定量により、ウイルスの増殖を確認すること。５．２．本剤の投与開始時期、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩として１回３００ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与期間、併用薬等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。７．２．本剤の有効成分であるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。またテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む製剤についても併用しないこと。７．３．腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇するので、腎機能の低下に応じて次の投与方法を目安とする〔８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕［１）クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／ｍｉｎ以上：３００ｍｇを１日１回、２）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：３００ｍｇを２日に１回、３）クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ：３００ｍｇを３～４日に１回、４）血液透析患者：３００ｍｇを７日に１回（血液透析実施後）又は累積約１２時間の透析終了後に３００ｍｇを投与（なお、クレアチニンクリアランスが１０ｍＬ／ｍｉｎ未満で、透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない）］。
使用上の注意情報
（警告）本剤を含むＢ型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の重度急性増悪が報告されているため、Ｂ型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと（経過に応じて、Ｂ型肝炎に対する再治療が必要となることもある）〔８．１、８．５参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤によるＢ型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、Ｂ型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用すること〔１．警告の項、８．５参照〕。８．２．本剤の投与に際しては、クレアチニンクリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く観察すること〔７．３、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。８．３．テノホビルジソプロキシルフマル酸塩製剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を長期間行った患者において、骨粗鬆症が発現し、股関節領域骨折等の骨折を起こした症例が報告されている。長期投与時には定期的に骨密度検査を行うなど骨密度減少に注意し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、海外臨床試験において、本剤の９６週間投与により、腰椎と大腿骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎骨密度低下では投与開始後２４週時にかけて、大腿骨骨密度低下では投与開始後７２週時にかけて発現した。８．４．本剤を投与する前にＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。８．５．本剤は、投与中止により肝機能の悪化若しくは肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること〔１．警告の項、８．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＨＩＶ／ＨＢＶ重複感染患者：本剤のみの投与は避けること（薬剤耐性ＨＩＶが出現する可能性がある）〔８．４参照〕。９．１．２．腎機能障害のリスクを有する患者：血清リンの検査も実施すること〔７．３、８．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．３、８．２、９．１．２、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．非代償性肝硬変患者：非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（テノホビルはサルにおいて胎盤を通過することが認められているが、胎仔組織への蓄積は認められていない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（テノホビルのヒト乳汁への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に高齢者では生理機能が低下しているため、高い血中濃度が持続するおそれがある。（相互作用）テノホビルは、糸球体濾過と尿細管への能動輸送により腎排泄される。テノホビルジソプロキシルはＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である〔１６．７参照〕。１０．２．併用注意：１）．ジダノシン〔１６．７．１参照〕［膵炎・乳酸アシドーシス等のジダノシンによる副作用を増強するおそれがあるので、ジダノシンの減量を考慮すること（機序不明だが、ジダノシンのＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇する）］。２）．アタザナビル硫酸塩〔１６．７．４参照〕［アタザナビルの治療効果が減弱するおそれがあるので、本剤とアタザナビル硫酸塩を併用する場合には、本剤とアタザナビル３００ｍｇをリトナビル１００ｍｇとともに投与することが望ましく、また、本剤による副作用を増強するおそれがある（機序不明だが、アタザナビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎが低下し、テノホビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎが上昇する）］。３）．ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［本剤による副作用を増強するおそれがある（機序不明だが、テノホビルのＡＵＣ及びＣｍｉｎが上昇する）］。４）．アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ガンシクロビル、バルガンシクロビル塩酸塩［これらの薬剤又は本剤による副作用を増強するおそれがある（尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により、排泄が遅延し、これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。５）．レジパスビル・ソホスブビル〔１６．７．３参照〕［本剤とレジパスビル・ソホスブビルとの併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、本剤が基質となるＰｇｐ及びＢＣＲＰに対するレジパスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。６）．ベルパタスビル・ソホスブビル〔１６．７．４参照〕［本剤とベルパタスビル・ソホスブビルとの併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、本剤が基質となるＰｇｐ及びＢＣＲＰに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。７）．腎毒性を有する薬剤〔８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕［併用は避けることが望ましい（腎毒性を有する薬剤は腎機能障害の危険因子となる）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は血液透析により一部除去される〔１６．６．１参照〕。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウスを用いたがん原性試験（２年間）において、臨床用量における全身曝露量（日本人健康成人男性）の２３倍で雌に肝細胞腺腫が高頻度に発現したとの報告がある。１５．２．２．Ｉｎｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験では、細菌を用いる復帰突然変異試験の一菌株で不確か（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）、マウスリンフォーマＴＫ試験陽性及び不定期ＤＮＡ合成試験弱陽性を示したが、ｉｎｖｉｖｏマウス小核試験では陰性であった。（取扱い上の注意）開栓後は、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）：腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤投与中の患者では注意すること）〔７．３、８．２、９．１．２、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１６．６．１参照〕。１１．１．２．乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）。１１．１．３．膵炎（頻度不明）：血中アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇、血中トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられ、膵炎と診断された場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１～５％未満）悪心、腹痛、（頻度不明）下痢、嘔吐、鼓腸。２）．腎臓：（頻度不明）蛋白尿、多尿。３）．肝臓：（頻度不明）肝炎。４）．過敏症：（頻度不明）アレルギー反応（血管浮腫）。５）．代謝：（頻度不明）低カリウム血症、低リン酸血症、体脂肪再分布／体脂肪蓄積。６）．筋骨格：（頻度不明）骨軟化症（骨痛、骨折）、ミオパチー。７）．臨床検査：（１～５％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加及びγ－ＧＴＰ増加等）、クレアチニン増加、アミラーゼ増加、リパーゼ増加。８）．その他：（１％未満）発疹、（頻度不明）浮動性めまい、呼吸困難、無力症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は体内でジエステルの加水分解によりテノホビルに代謝され、さらに細胞内でテノホビル二リン酸に代謝される。テノホビル二リン酸は天然基質であるデオキシアデノシン５’‐三リン酸と競合的に働きＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼを阻害し、ＤＮＡに取り込まれた後は、チェーンターミネーターとしてＨＢＶ‐ＤＮＡ複製を阻害する。テノホビル二リン酸のヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγに対する阻害作用は弱い（ＫｉはＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼと比較して約２９～４５４倍）。１８．２抗ウイルス活性テノホビルはｉｎｖｉｔｒｏでＨｅｐＧ２２．２．１５細胞が発現するＨＢＶに対して、０．１４～１．５μＭのＩＣ５０で抗ＨＢＶ活性を示した。一方、ヒト細胞に対する細胞傷害作用のＣＣ５０は１００μＭ超であった。また、ｉｎｖｉｔｒｏでＨＢＶ‐ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬のエンテカビル、ラミブジン及びｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（国内未発売）、ならびにＨＩＶ‐１逆転写酵素阻害薬エムトリシタビンによる抗ＨＢＶ活性に対して、相加作用を示し拮抗作用は認められなかった。１８．３薬剤耐性海外臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２、０１０３、０１０６、０１０８及び０１２１試験）において、毎年の最終検査時（又は治療中止時）にウイルス血症（ＨＢＶ‐ＤＮＡ≧４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）を示した患者のＨＢＶのテノホビル感受性を検討した結果、最長２４０週間、本剤に耐性を示す特異的な遺伝子変異は認められていない。１８．４交差耐性１８．４．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験ラミブジン及びｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ耐性変異（ｒｔＶ１７３Ｌ、ｒｔＬ１８０Ｍ及びｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）ＨＢＶに対するテノホビルのＩＣ５０は野生型の０．７～３．４倍であり、そのうち２重変異（ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）ＨＢＶに対するＩＣ５０は野生型の３．４倍であった。エンテカビル耐性変異（ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＴ１８４Ｇ、ｒｔＳ２０２Ｇ／Ｉ、ｒｔＭ２０４Ｖ及びｒｔＭ２５０Ｖ）ＨＢＶに対するＩＣ５０は野生型の０．６～６．９倍であり、アデホビル耐性変異（ｒｔＡ１８１Ｖ及びｒｔＮ２３６Ｔ）ＨＢＶでは２．９～１０倍であった。また、アデホビル耐性変異（ｒｔＡ１８１Ｔ）ＨＢＶに対するテノホビルのＩＣ５０は野生型の０．９～１．５倍であった。１８．４．２Ｉｎｖｉｖｏ試験（臨床試験成績）国内臨床試験（ＬＯＣ１１５９１２試験）において、投与開始時に核酸アナログ製剤に対する既知の耐性関連変異ＨＢＶを認めるＢ型慢性肝疾患患者２９例［アデホビル耐性関連変異（ｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ、ｒｔＮ２３６Ｔ又はｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ＋ｒｔＮ２３６Ｔ）：１例、ラミブジン耐性関連変異（ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ±ｒｔＬ１８０Ｍ）：５例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異：１例、エンテカビル耐性関連変異（ｒｔＴ１８４Ｉ／Ｌ／Ｆ／Ｍ、ｒｔＳ２０２Ｉ／Ｇ又はｒｔＭ２５０Ｖ／Ｌ）：２０例、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異：２例］が、最長４８週間のラミブジン又はエンテカビルと本剤の併用投与を受けた。その結果、４８週時までに持続的なＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化（２．１ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた患者は、ラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める５例中４例、エンテカビル耐性関連変異ＨＢＶを認める２０例中１２例、ならびにラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異ＨＢＶを認める２例中２例であった。なお、アデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１例では、４８週時までにＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化は認められなかった。海外臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２、０１０３、０１０６、０１０８及び０１２１試験）では、投与開始時に既知の耐性関連変異ＨＢＶを認めるＢ型慢性肝疾患患者１５２例［アデホビル耐性関連変異（ｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ、ｒｔＮ２３６Ｔ又はｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ＋ｒｔＮ２３６Ｔ）：１４例、ラミブジン耐性関連変異（ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ）：１３５例、アデホビル及びラミブジン耐性関連変異：３例］が本剤の投与を受けた。最長２４０週間の本剤の治療において、アデホビル耐性関連変異ＨＢＶを認める１４例中１１例、ラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める１３５例中１２４例、ならびにアデホビル及びラミブジン耐性関連変異ＨＢＶを認める３例中２例で、持続的なＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化（４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた。なお、アデホビル耐性関連変異であるｒｔＡ１８１Ｓ／Ｔ／Ｖ及びｒｔＮ２３６Ｔの両変異ＨＢＶを認める５例中３例では、ＨＢＶ‐ＤＮＡの陰性化は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（ＬＯＣ１１５４０９試験）核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、実薬対照、二重盲検、並行群間比較試験並びにオープンラベル試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はエンテカビル０．５ｍｇを１日１回、２４週時まで投与し、引き続き非盲検下でそれぞれ４８週時まで投与した。２４週時及び４８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表１に示す。なお、４８週時までにＨＢｓ抗原の消失は認められなかったが、４８週時のＨＢｓ抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－０．２０８（０．４６２５）ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。表１ＬＯＣ１１５４０９試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＬＯＣ１１５４０９（１０９例）評価時点２４週時４８週時投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）７．００±１．４９８（１０９例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－４．５７±１．１２２（１０９例）－４．８６±１．３５３（１０９例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）５４％（５９／１０９）７７％（８４／１０９）ＡＬＴ正常化率注２）７０％（５８／８３）７５％（６２／８３）セロコンバージョン率注３）０％（０／４３）９％（４／４３）注１）２．１ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（コバスＴａｑＭａｎＨＢＶ「オート」ｖ２．０の定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時までの副作用発現頻度は２０％（２２／１０９例）であった。主な副作用は、血中クレアチニン増加３％（３／１０９例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アミラーゼ増加、リパーゼ増加、傾眠及び悪心各２％（２／１０９例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２試験）主に核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はアデホビル１０ｍｇを１日１回、４８週間投与した後、非盲検下で全例に本剤３００ｍｇを１９２週間投与した。４８週時及び２４０週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表２に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は２４０週時点で認められていない。また、肝生検結果において、投与前に肝硬変（Ｉｓｈａｋ線維化スコアが５以上）であった患者の７３．４％（６９／９４例）が２４０週時に肝硬変の病期ステージから回復（Ｉｓｈａｋ線維化スコアが４以下に改善）した（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２及び０１０３試験の併合データ）。表２ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０２注４）評価時点４８週時（２５０例）２４０週時（３７５例）投与前ＨＢｅ抗原陰性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）６．８６±１．３０８（２５０例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－４．５７±１．３４７（２４１例）－４．６５±１．２９４（２９５例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）９１．２％（２２８／２５０）９８．６％（２９１／２９５）ＡＬＴ正常化率注２）７６．３％（１８０／２３６）８５．２％（２３６／２７７）セロコンバージョン率注３）－－注１）１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（ＲｏｃｈｅＣＯＢＡＳＴａｑＭａｎＨＢＶＴｅｓｔの定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現注４）ラミブジン又はエムトリシタビン前治療例を１７．２％含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時までの副作用発現頻度は１６．８％（４２／２５０例）であった。主な副作用は、悪心３．２％（８／２５０例）、頭痛２．８％（７／２５０例）及び疲労２．０％（５／２５０例）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０３試験）主に核酸アナログ製剤未治療の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤３００ｍｇ又はアデホビル１０ｍｇを１日１回、４８週間投与した後、非盲検下で全例に本剤３００ｍｇを１９２週間投与した。４８週時及び２４０週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表３に示す。２４０週時までにＨＢｓ抗原の消失及びセロコンバージョンがそれぞれ２３例及び１８例に認められ、それらのカプラン・マイヤー推定に基づく割合は１０．８％及び８．９％であった。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は２４０週時点で認められていない。表３ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０３試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０３注４）評価時点４８週時（１７６例）２４０週時（２６６例）投与前ＨＢｅ抗原陽性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）８．６４±１．０７６（１７６例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－６．１７±１．０６７（１６０例）－６．３０±１．１４１（１６５例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）６８．８％（１２１／１７６）９６．６％（１６９／１７５）ＡＬＴ正常化率注２）６８．０％（１１５／１６９）７３．４％（１２４／１６９）セロコンバージョン率注３）２０．９％（３２／１５３）４０．２％（６６／１６４）注１）１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（ＲｏｃｈｅＣＯＢＡＳＴａｑＭａｎＨＢＶＴｅｓｔの定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現注４）ラミブジン又はエムトリシタビン前治療例を４．５％含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時までの副作用発現頻度は３０．７％（５４／１７６例）であった。主な副作用は、悪心８．５％（１５／１７６例）及び疲労５．１％（９／１７６例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（ＬＯＣ１１５９１２試験）ラミブジン＋アデホビル、エンテカビル、エンテカビル＋アデホビルに効果不良の代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、オープンラベル試験で、前治療薬がラミブジン＋アデホビルの患者にはラミブジン１００ｍｇと本剤３００ｍｇを、エンテカビル又はエンテカビル＋アデホビルの患者にはエンテカビル０．５ｍｇと本剤３００ｍｇを１日１回併用投与した。２４週時及び４８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表４に示す。４８週時までにＨＢｓ抗原の消失は認められなかったが、４８週時のＨＢｓ抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－０．３１３（０．３４０２）ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。なお、４８週時におけるＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量（標準偏差）は、前治療がラミブジン＋アデホビルでは－２．８８（１．３５７）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、エンテカビルでは－４．３３（２．０７９）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、エンテカビル＋アデホビルでは－２．６６（０．５０５）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであり、４８週時におけるＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率は、前治療がラミブジン＋アデホビルでは６９％（９／１３例）、エンテカビルでは４０％（４／１０例）、エンテカビル＋アデホビルでは７３％（８／１１例）であった。表４ＬＯＣ１１５９１２試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＬＯＣ１１５９１２（３４例）評価時点２４週時４８週時投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）５．５７±１．７３９（３４例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－３．０９±１．４３２（３４例）－３．２６±１．５８６（３４例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）５９％（２０／３４）６２％（２１／３４）ＡＬＴ正常化率注２）６０％（９／１５）５３％（８／１５）セロコンバージョン率注３）０％（０／２８）０％（０／２８）注１）２．１ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（コバスＴａｑＭａｎＨＢＶ「オート」ｖ２．０の定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時までの副作用発現頻度は３２％（１１／３４例）であった。主な副作用は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加９％（３／３４例）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加６％（２／３４例）であった。１７．１．５海外第ＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０６試験）アデホビル投与中に持続的なウイルス増殖を認めた代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤３００ｍｇを１日１回、１６８週間単独投与した。４８週時及び１６８週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表５に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は１６８週時点で認められていない。表５ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０６試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０６（５３例）評価時点４８週時１６８週時投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）６．０６±１．４３０（５３例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－３．５８±１．２９０（５２例）－３．７９±１．３０５（４４例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）７５．５％（４０／５３）８０．４％（４１／５１）ＡＬＴ正常化率注２）４０．７％（１１／２７）６８．０％（１７／２５）セロコンバージョン率注３）５．３％（２／３８）１３．５％（５／３７）注１）１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（ＲｏｃｈｅＣＯＢＡＳＴａｑＭａｎＨＢＶＴｅｓｔの定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６８週時までの副作用発現頻度は２８．３％（１５／５３例）であった。主な副作用は、頭痛及び無力症各５．７％（３／５３例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１２１試験）核酸アナログ製剤既治療のラミブジン耐性を有する代償性Ｂ型慢性肝疾患患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤３００ｍｇを１日１回、２４０週間単独投与した。９６週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表６に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は９６週時点で認められていない。表６ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１２１試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１２１（１４１例）評価時点９６週時投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶ‐ＤＮＡ値±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）６．４０±１．８２６（１４１例）ＨＢＶ‐ＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準偏差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－４．１６±１．７８５（１３２例）ＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率注１）８５．８％（１２１／１４１）ＡＬＴ正常化率注２）６２．０％（４９／７９）セロコンバージョン率注３）１０．８％（７／６５）注１）１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（ＲｏｃｈｅＣＯＢＡＳＴａｑＭａｎＨＢＶＴｅｓｔの定量下限）未満注２）投与前にＡＬＴ値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象注３）ＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－９６週時までの副作用発現頻度は１８．４％（２６／１４１例）であった。主な副作用は、疲労３．５％（５／１４１例）、悪心２．８％（４／１４１例）及び下痢２．１％（３／１４１例）であった。１７．１．７海外第ＩＩ相試験（ＧＳ‐ＵＳ‐１７４‐０１０８試験）非代償性Ｂ型慢性肝疾患患者に対する本剤の臨床効果を評価した第ＩＩ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、１１２例を組み入れ、本剤３００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ・本剤３００ｍｇ配合剤又はエンテカビル０．５ｍｇを１日１回、最大１６８週間投与した。４８週時のＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率（１６９ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は６２．８％（２７／４３例）、ＡＬＴ正常化率は４８．０％（１２／２５例）であった。１６８週時までの副作用発現頻度は２２．２％（１０／４５例）であった。主な副作用は、悪心及び発疹各６．７％（３／４５例）であった。