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エムトリバカプセル２００ｍｇ
| 一般名 | エムトリシタビンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 6250028M1029 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・２００ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 1072.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。
用法・用量
通常、成人にはエムトリシタビンとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の有効成分であるエムトリシタビンを含む製剤と併用しないこと。７．２．腎機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するので、腎機能の低下に応じて、次の投与方法を目安とする〔９．２．１、１６．６．１参照〕［１）クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）５０ｍＬ／ｍｉｎ以上：本剤１カプセルを１日１回投与、２）クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：本剤１カプセルを２日間に１回投与、３）クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ：本剤１カプセルを３日間に１回投与、４）クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）１５ｍＬ／ｍｉｎ未満：本剤１カプセルを４日間に１回投与、５）血液透析患者：本剤１カプセルを４日間に１回投与、透析日に投与する場合は、透析後投与］。７．３．核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）３剤のみを用いる一部の治療は、ＮＲＴＩ２剤に非核酸系逆転写酵素阻害薬又はＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害薬を併用する３剤併用療法と比べて、概して効果が低いことが報告されているので、ＮＲＴＩ３剤のみによる治療で効果が認められない場合には他の組み合わせを考慮すること。７．４．本剤の薬剤耐性を含むウイルス学的特性はラミブジンと類似しているので、本剤とラミブジンを含む製剤を併用しないこと。また、ラミブジンを含む抗ＨＩＶ療法においてウイルス学的効果が得られず、ＨＩＶ－１逆転写酵素遺伝子のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異が認められた場合、ラミブジンを本剤に変更することのみで効果の改善は期待できない。
使用上の注意情報
（警告）Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化についてはすべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。８．２．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．３．アジア系人種における本剤の薬物動態は十分検討されていないが、少数例の健康成人及びＢ型慢性肝炎のアジア系人種において、Ｃｍａｘ上昇を示唆する成績が得られているので、ＨＢＶ感染症合併患者を含め、副作用の発現に注意すること。８．４．エムトリシタビン製剤の臨床試験において皮膚変色が発現し、その発現頻度は有色人種で高いことが示唆されている。その原因は現在のところ不明である。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．警告の項参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．中等度腎機能障害及び重度腎機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇する〔７．２、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）授乳を避けさせること（エムトリシタビンのヒト乳汁への移行が報告されており、また、女性のＨＩＶ感染症患者は、乳児のＨＩＶ感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の肝、腎及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分に考慮すること。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は血液透析により一部除去される〔１６．６．１参照〕。（取扱い上の注意）開栓後は、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝細胞毒性が疑われる臨床症状又は肝細胞毒性が疑われる検査値異常（アミノトランスフェラーゼの急激な上昇等）が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。本剤を含む核酸系逆転写酵素阻害薬の単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）が、女性に多く報告されている。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（２％以上）高脂血症（２．８％）、（２％未満）食欲減退、体脂肪再分布／体脂肪蓄積、高コレステロール血症、高血糖。２）．精神障害：（２％未満）神経過敏、不安、うつ病、リビドー減退、感情不安定。３）．神経系障害：（２％以上）浮動性めまい（９．３％）、頭痛（５．３％）、不眠症（５．０％）、異常な夢（３．１％）、錯感覚（２．２％）、（２％未満）前庭障害、ニューロパシー、傾眠、末梢性ニューロパシー、思考異常。４）．胃腸障害：（２％以上）下痢（１０．７％）、悪心（８．１％）、腹痛（６．０％）、消化不良（２．９％）、嘔吐（２．２％）、（２％未満）鼓腸、便秘、胃炎、腹部膨満、口臭、口内乾燥、胃腸障害。５）．皮膚及び皮下組織障害：（２％以上）発疹（３．８％）、（２％未満）皮膚変色、皮膚そう痒症、皮膚乾燥、多汗症、脂漏、帯状疱疹。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（２％未満）筋肉痛、関節痛、背部痛。７）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（２％以上）無力症（４．８％）、疼痛（２．１％）、（頻度不明）倦怠感、発熱。８）．臨床検査：（２％以上）ＡＳＴ増加（３．１％）、ＡＬＴ増加（２．９％）、血中アミラーゼ増加（２．４％）、ＣＫ増加（２．２％）、（２％未満）Ａｌ－Ｐ増加。９）．その他：（２％以上）白血球減少症（３．６％）、（２％未満）血管拡張、感染、インフルエンザ症候群。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エムトリシタビンは、シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン５’‐三リン酸となる。エムトリシタビン５’‐三リン酸はＨＩＶ‐１逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン５’‐三リン酸と競合すること、及び新生ウイルスＤＮＡに取り込まれた後に、ＤＮＡ鎖伸長を停止させることにより、ＨＩＶ‐１逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のＤＮＡポリメラーゼα、β、ε及びミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγに対するエムトリシタビン５’‐三リン酸の阻害作用は弱い。１８．２抗ウイルス作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヒトリンパ芽球様細胞株、ＭＡＧＩ‐ＣＣＲ５細胞株及び末梢血単核細胞を用いて、ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのＥＣ５０値は、０．００１３～０．６４μＭ（０．０００３～０．１５８μｇ／ｍＬ）の範囲であった。１８．３薬剤耐性Ｉｎｖｉｔｒｏにおいてエムトリシタビン耐性ＨＩＶ‐１株を得た。これらの分離株の遺伝子型解析により、エムトリシタビンに対する感受性の低下と、ＨＩＶ‐１逆転写酵素遺伝子のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異との間に関連性が認められた。エムトリシタビンを単独投与又は他の抗レトロウイルス薬と併用投与した患者より、エムトリシタビン耐性ＨＩＶ‐１株が検出されている。抗レトロウイルス薬による治療を未経験の患者を対象とした臨床試験では、ウイルス学的失敗が認められた患者の３５％から分離されたウイルスで、Ｍ１８４Ｖ／Ｉ変異が認められた。１８．４交差耐性これまでに一部の核酸系逆転写酵素阻害薬の間には交差耐性が認められている。エムトリシタビン耐性株（Ｍ１８４Ｖ／Ｉ）はラミブジン及びザルシタビンに対して交差耐性を示したが、ジダノシン、サニルブジン、テノホビル、ジドブジン及び非核酸系逆転写酵素阻害薬（デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピン）に対してはｉｎｖｉｔｒｏで感受性を維持した。アバカビル、ジダノシン、テノホビル及びザルシタビンによりｉｎｖｉｖｏで選択されるＫ６５Ｒ変異を有するＨＩＶ‐１分離株では、エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された。ジドブジン関連変異（Ｍ４１Ｌ、Ｄ６７Ｎ、Ｋ７０Ｒ、Ｌ２１０Ｗ、Ｔ２１５Ｙ／Ｆ、Ｋ２１９Ｑ／Ｅ）又はジダノシン関連変異（Ｌ７４Ｖ）を有するウイルスは、エムトリシタビンに対する感受性を維持した。非核酸系逆転写酵素阻害薬耐性と関連づけられるＫ１０３Ｎ変異を有するＨＩＶ‐１は、エムトリシタビンに対して感受性を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（３０１Ａ試験）抗レトロウイルス薬による治療を未経験の患者５７１例を対象に、本剤（２００ｍｇ１日１回投与）と共にジダノシン及びエファビレンツを併用する療法と、サニルブジンと共にジダノシン及びエファビレンツを併用する療法とを４８週間投与の多施設二重盲検試験で比較した。患者の平均年齢は３６歳（範囲１８～６９歳）、８５％が男性であり、白人は５２％、アフリカ系アメリカ人は１６％、ヒスパニックは２６％であった。試験開始時の平均ＣＤ４リンパ球数は３１８ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（範囲５～１，３１７ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）、血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の中央値は４．９ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（範囲２．６～７．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）、血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者は３８％、ＣＤ４リンパ球数が＜２００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３の患者は３１％であった。試験開始後４８週の結果を表１に示す。表１３０１Ａ試験臨床試験結果（４８週評価）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果本剤投与群（２８６例）サニルブジン投与群（２８５例）有効例注１）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ８１％６８％ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ７８％５９％無効例注２）３％１１％死亡例０％＜１％有害事象による中止例７％１３％その他の理由による中止例注３）９％８％注１）血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）に至り試験開始後４８週まで維持していた症例注２）血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに至らなかった症例及び至った後に再上昇した症例注３）患者追跡不能例、患者申出による脱落例、服薬不良例、プロトコール不遵守例等－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験開始後４８週のＣＤ４リンパ球数の平均増加量は、本剤投与群で１６８ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、サニルブジン投与群で１３４ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３であった。また、試験開始後４８週までにＣＤＣ分類Ｃ症状を新たに発現した症例は、本剤投与群で４例（１．４％）、サニルブジン投与群で７例（２．５％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（３０３試験）試験参加前にラミブジンを含む抗レトロウイルス薬の３剤併用療法（ラミブジン＋サニルブジン又はジドブジン＋プロテアーゼ阻害薬又は非核酸系逆転写酵素阻害薬）を１２週間以上受けており、血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者４４０例を対象に、ラミブジン（１５０ｍｇ１日２回投与）を継続する投与群、又はラミブジンを本剤（２００ｍｇ１日１回投与）へ変更する投与群のいずれかに１：２の比率で患者を無作為に割り付けて、４８週間投与の多施設非盲検試験で比較した。なお、すべての患者が各自の安定した基礎療法（ＳｔａｂｌｅＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＴｈｅｒａｐｙ：サニルブジン又はジドブジン＋プロテアーゼ阻害薬又は非核酸系逆転写酵素阻害薬）を継続した。患者の平均年齢は４２歳（範囲２２～８０歳）、８６％が男性であり、白人は６４％、アフリカ系アメリカ人は２１％、ヒスパニックは１３％であった。試験開始時の平均ＣＤ４リンパ球数は５２７ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（範囲３７～１，９０９ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）、血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の中央値は１．７ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（範囲１．７～４．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であった。抗レトロウイルス薬による前治療の継続期間の中央値は２７．６ヵ月であった。試験開始後４８週の結果を表２に示す。表２３０３試験臨床試験結果（４８週評価）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果本剤投与群（２９４例）ラミブジン投与群（１４６例）有効例注４）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ７７％８２％ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ６７％７２％無効例注５）７％８％死亡例０％＜１％有害事象による中止例４％０％その他の理由による中止例注６）１２％１０％注４）血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）に至り試験開始後４８週まで維持していた症例注５）血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに至らなかった症例及び至った後に再上昇した症例注６）患者追跡不能例、患者申出による脱落例、服薬不良例、プロトコール不遵守例等－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験開始後４８週のＣＤ４リンパ球数の平均増加量は、本剤投与群で２９ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、ラミブジン投与群で６１ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３であった。また、試験開始後４８週までにＣＤＣ分類Ｃ症状を新たに発現した症例は、本剤投与群で２例（０．７％）、ラミブジン投与群で２例（１．４％）であった。１７．１．３臨床薬理試験２つの臨床試験で１０１例の患者に１日あたり２５～４００ｍｇのエムトリシタビンを単独療法として１０～１４日間投与し、エムトリシタビンのｉｎｖｉｖｏ活性を評価した注７）。用量依存的な抗ウイルス作用が認められ、血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の試験開始時からの減少の中央値は、１日投与量２５ｍｇ（１日１回投与）～４００ｍｇ（２００ｍｇ１日２回投与）で１．３～１．９ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであり、２００ｍｇ１日１回投与で１．６～１．９ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであった。注７）本剤の承認された１日用量は２００ｍｇである。