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アイセントレス錠６００ｍｇ
| 一般名 | ラルテグラビルカリウム錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250032F2022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1455.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は抗ＨＩＶ治療経験がないＨＩＶ感染患者、あるいはラルテグラビル４００ｍｇ１日２回と他の抗ＨＩＶ薬でウイルス学的抑制が得られているＨＩＶ感染患者に使用すること。５．２．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはラルテグラビルとして１２００ｍｇ（本剤を２錠）を１日１回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。・本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．２．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められており、また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている）。（授乳婦）授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明であるが、乳汁を介してＨＩＶ母児感染の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。（相互作用）ラルテグラビルは、主にＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ１によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤との併用により本剤の血漿中濃度が低下すると予測され、本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＵＧＴ１Ａ１誘導作用により本剤の代謝が促進すると予測される）］。２）．制酸剤（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム制酸剤＜経口＞、炭酸カルシウム制酸剤＜経口＞）〔１６．７．２参照〕［本剤投与後１２時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤又は炭酸カルシウム含有制酸剤を併用した場合、本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある）］。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１群あたり雌雄各５０匹のラットに、それぞれラルテグラビル５０（雌雄）、１５０（雄）、３００（雌雄）又は６００（雌）ｍｇ／ｋｇ／日を投与した長期（２年間）がん原性試験を実施したところ、３００及び６００ｍｇ／ｋｇ／日投与群で鼻腫瘍／鼻咽頭腫瘍（鼻扁平上皮癌／鼻咽頭扁平上皮癌）が認められたが、これらの腫瘍は種特異的であると考えられる。なお、マウスがん原性試験においては、ラルテグラビルの発がん性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．過敏症（頻度不明）。１１．１．４．横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあり、また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。１１．１．５．腎不全（０．２％）。１１．１．６．肝炎（頻度不明）：重篤な肝炎があらわれることがある。１１．１．７．胃炎（頻度不明）：重篤な胃炎があらわれることがある。１１．１．８．陰部ヘルペス（頻度不明）：重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（２％未満）貧血、（頻度不明）血小板減少症、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症。２）．心臓障害：（２％未満）動悸、（頻度不明）心室性期外収縮、洞性徐脈。３）．耳及び迷路障害：（頻度不明）回転性めまい、耳鳴。４）．胃腸障害：（２％以上）下痢、悪心（７．５％）、嘔吐、腹痛、（２％未満）腹部膨満、腹部不快感、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、（頻度不明）便秘、舌炎、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎。５）．肝胆道系障害：（頻度不明）脂肪肝。６）．全身障害及び投与局所様態：（２％未満）疲労、無力症、発熱、熱感、（頻度不明）悪寒、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛。７）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明）単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染。８）．代謝及び栄養障害：（２％未満）食欲減退、食欲亢進、（頻度不明）糖尿病、過食、多飲症、体脂肪再分布／体脂肪蓄積（脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔やせ、中心性肥満、異脂肪血症）。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（２％未満）関節痛、筋痛、（頻度不明）背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛。１０）．神経系障害：（２％以上）頭痛、浮動性めまい、（２％未満）錯感覚、傾眠、記憶障害、（頻度不明）ニューロパチー、緊張性頭痛、振戦、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛、小脳性運動失調。１１）．精神障害：（２％未満）不眠症、異常な夢、不安、睡眠障害、（頻度不明）うつ病、パニック発作、錯乱状態、気分変化、自殺企図。１２）．腎及び尿路障害：（頻度不明）腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞。１３）．生殖系及び乳房障害：（２％未満）勃起不全、（頻度不明）女性化乳房。１４）．皮膚及び皮下組織障害：（２％未満）発疹、多汗症、ざ瘡、脱毛症、皮膚そう痒症、（頻度不明）紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、じん麻疹。１５）．臨床検査：（２％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＣＫ上昇、（頻度不明）総ビリルビン上昇。１６）．その他：（頻度不明）視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＨＩＶインテグラーゼは、ＨＩＶ遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、ＨＩＶインテグラーゼの触媒活性を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼの阻害により、ＨＩＶ感染初期において、ＨＩＶゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったＨＩＶゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、ＤＮＡポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。１８．２抗ウイルス作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヒトＴリンパ球系細胞に、その細胞に適応したＨＩＶ‐１変異株Ｈ９ＩＩＩＢを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの９５％阻害濃度（ＩＣ９５）は３１±２０ｎＭであった（無処置感染細胞との比較）。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、５種のサブタイプＢ以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なＨＩＶ‐１初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのＩＣ９５値は、６～５０ｎＭであった。また、ｓｉｎｇｌｅｃｙｃｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｓｓａｙにおいて、ラルテグラビルは５種のサブタイプＢ以外及び５種の組換え型など２３種のＨＩＶ分離株の感染を５～１２ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、ＣＥＭｘ１７４細胞においてＨＩＶ‐２分離株の複製を阻害した（ＩＣ９５＝６ｎＭ）。ＨＩＶ‐１変異株Ｈ９ＩＩＩＢを感染させたヒトＴリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル）又は融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗ＨＩＶ活性が認められた。１８．３薬剤耐性Ｉｎｖｉｔｒｏ試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すＨＩＶ‐１インテグラーゼの変異は、概して、１４３番目のチロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）、ヒスチジン（Ｈ）又はアルギニン（Ｒ）への置換、１４８番目のグルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）、リシン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）への置換、あるいは１５５番目のアスパラギン（Ｎ）のヒスチジン（Ｈ）への置換に、さらに１つ以上の変異（Ｌ７４Ｉ／Ｍ、Ｅ９２Ｑ、Ｅ１３８Ａ／Ｋ、Ｇ１４０Ａ／Ｓ又はＶ１５１Ｉ等）が加わるものであった。単一の一次変異（Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、あるいはＮ１５５Ｈ）を含む組換えウイルスでは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１抗ＨＩＶ治療経験がない患者を対象にした海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＯＮＣＥＭＲＫ）ＨＩＶＲＮＡ量≧１，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの抗ＨＩＶ治療経験がない患者７９７例を対象とし、ラルテグラビル１，２００ｍｇ（６００ｍｇ錠×２）１日１回投与＋ＦＴＣ＋ＴＤＦの安全性及び有効性を検討するために、ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回投与＋ＦＴＣ＋ＴＤＦを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。結果の概要を次表に示す。表ＯＮＣＥＭＲＫ試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時９６週時ラルテグラビル１，２００ｍｇ１日１回ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回群間差†（９５％信頼区間）ラルテグラビル１，２００ｍｇ１日１回ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回群間差†（９５％信頼区間）ＨＩＶＲＮＡ量＜４０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者の割合‡８８．９％（４７２／５３１例）８８．３％（２３５／２６６例）０．５（－４．２、５．２）％∥８１．５％（４３３／５３１例）８０．１％（２１３／２６６例）１．４（－４．４、７．３）％ウイルス学的失敗例§７．０％（３７／５３１例）６．８％（１８／２６６例）／９．６％（５１／５３１例）９．８％（２６／２６６例）／†スクリーニング時のＨＩＶＲＮＡ量（ＨＩＶＲＮＡ量≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ又はＨＩＶＲＮＡ量＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により算出。‡ＦＤＡのｓｎａｐｓｈｏｔ法（未完了例＝失敗例）§ウイルス学的失敗は、ノンレスポンダー：２４週までに一度もＨＩＶＲＮＡ量４０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成しなかった患者、又は再上昇：最初にＨＩＶＲＮＡ量４０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成した後、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶＲＮＡ量４０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者と定義する。∥有効率の投与群間差の９５％信頼区間の下限が－１０％を上回る場合には、ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回投与に対するラルテグラビル１，２００ｍｇ１日１回投与の非劣性が示されたと結論付けられる。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ラルテグラビル１，２００ｍｇ（６００ｍｇ錠×２）１日１回投与群で２％以上に認められた主な副作用は、悪心（７．５％）、腹痛（３．０％）、頭痛（３．０％）、下痢（２．４％）、嘔吐（２．３％）、浮動性めまい（２．３％）であった。