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インテレンス錠１００ｍｇ
| 一般名 | エトラビリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250033F1020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 648.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の効能・効果は、３クラスの抗ＨＩＶ薬［ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）］の各々で１剤以上に耐性が証明されている治療経験患者を対象に実施された試験結果に基づいており、次の点に注意すること。５．１．本剤は、ＮＮＲＴＩを含む他の抗ＨＩＶ薬に耐性が認められる場合等に使用すること。５．２．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。５．３．抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症及び小児ＨＩＶ感染症に対しては、本剤投与による有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはエトラビリンとして１回２００ｍｇを１日２回食後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。７．２．本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。７．３．ＮＮＲＴＩ及びＮＲＴＩを含む併用療法によりウイルス学的効果不十分となった患者には、本剤とＮＲＴＩのみの併用はしないこと〔１７．１．１参照〕。７．４．ＮＮＲＴＩを２剤併用したときの有用性が示されていないので、他のＮＮＲＴＩとの併用は避けることが望ましい。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．アスナプレビル投与中、ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．本剤を処方どおりに毎日服用すること。また、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．４．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．１．５．本剤の主な副作用は発疹であること。また、発疹の兆候がみられた場合には担当医に報告すること。８．２．本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。８．３．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（エトラビリンの動物試験（ラット、ウサギ）では催奇形性は認められていないが、類薬（エファビレンツ）の動物試験（サル）で催奇形性が報告されている）。９．５．２．妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較しエトラビリンの血中濃度上昇が認められている〔１６．６．５参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（ヒトで母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現等に注意して慎重に投与すること（合併症及び併用薬の頻度が増える、一般的に、肝臓、腎臓及び心臓の機能が低下している）。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される。また本剤は、ＣＹＰ３Ａ４に対して弱い誘導作用を示し、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９並びにＰ糖蛋白に対して弱い阻害作用を示す。１０．１．併用禁忌：アスナプレビル＜スンベプラ＞、ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩＜ジメンシー配合錠＞〔２．２参照〕［アスナプレビルの血中濃度が低下し治療効果を減弱させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、アスナプレビルの代謝が促進される）］。１０．２．併用注意：１）．アミオダロン、ベプリジル、ジソピラミド、フレカイニド、リドカイン＜全身投与＞、メキシレチン、プロパフェノン、キニジン、エルバスビル、グラゾプレビル、シメプレビル［これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性があるため、注意して投与すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。２）．シルデナフィル［シルデナフィル５０ｍｇ（単回）を併用したとき、シルデナフィルのＡＵＣが５７％減少及びＮ－脱メチルシルデナフィルのＡＵＣが４１％減少し、これらの薬剤の血中濃度を低下させることがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。３）．バルデナフィル、タダラフィル［これらの薬剤の血中濃度を低下させることがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。４）．クロピドグレル［クロピドグレルの活性代謝物が減少する可能性があるので、他の薬剤による治療を考慮すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、クロピドグレルの代謝が阻害される）］。５）．ジアゼパム［ジアゼパムの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。６）．経口避妊剤（エチニルエストラジオール、ノルエチステロン等）［エチニルエストラジオール／ノルエチステロン３５μｇ／１ｍｇ１日１回を併用したとき、エチニルエストラジオールのＡＵＣが２２％増加したが、これらの薬剤と併用するとき、用量を調節する必要はない（本剤のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。７）．ジゴキシン［ジゴキシン０．５ｍｇ（単回）を併用したとき、ジゴキシンのＡＵＣが１８％増加したので、ジゴキシンと併用する場合には、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うことが望ましい（本剤のＰ糖蛋白阻害作用により、ジゴキシンの血中濃度が上昇する）］。８）．カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、リファンピシン［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用はなるべく避けること（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。９）．リファブチン［リファブチン３００ｍｇ１日１回を併用したとき、それぞれ本剤のＡＵＣが３７％減少及びリファブチンのＡＵＣが１７％減少したが、リファブチンと併用するとき、用量を調節する必要はない（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。１０）．デキサメタゾン［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用するときには注意して投与し、特に長期間使用するとき、他の薬剤を使用することを考慮すること（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。１１）．ラニチジン［ラニチジン１５０ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが１４％減少したが、ラニチジンと併用するとき、用量を調節する必要はない］。１２）．オメプラゾール［オメプラゾール４０ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤のＡＵＣが４１％増加したが、オメプラゾールと併用するとき、用量を調節する必要はない（オメプラゾールのＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。１３）．フルコナゾール［フルコナゾール２００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤のＡＵＣが８６％増加し、また、臨床試験の結果より、フルコナゾール併用時と非併用時で有害事象の発現率に差がみられなかったため、フルコナゾールと併用するとき、用量を調節する必要はない（フルコナゾールのＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。１４）．クラリスロマイシン［クラリスロマイシン５００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが４２％増加し、また、クラリスロマイシンのＡＵＣが３９％減少し、１４－水酸化クラリスロマイシンのＡＵＣが２１％増加し、１４－水酸化クラリスロマイシンの抗Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）活性が弱いため、ＭＡＣ感染症の治療にはクラリスロマイシンの代替としてアジスロマイシン等を考慮すること（クラリスロマイシンのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、また、本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、クラリスロマイシンの代謝が促進される）］。１５）．イトラコナゾール、ケトコナゾール（国内では外用剤のみ発売）［本剤の血中濃度が上昇し、イトラコナゾール又はケトコナゾールの血中濃度が低下する可能性があるが、これらの薬剤と併用するとき、用量を調節する必要はない（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、また、本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。１６）．ボリコナゾール［ボリコナゾール２００ｍｇ１日２回を併用したとき、それぞれ本剤のＡＵＣが３６％増加及びボリコナゾールのＡＵＣが１４％増加したが、ボリコナゾールと併用するとき、用量を調節する必要はない（ボリコナゾールのＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、また、本剤のＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、ボリコナゾールの代謝が阻害される）］。１７）．アトルバスタチン［アトルバスタチン４０ｍｇ１日１回を併用したとき、アトルバスタチンのＡＵＣが３７％減少し、２－水酸化アトルバスタチンのＡＵＣが２７％増加し、相互の血中濃度に影響を及ぼすことがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又は併用薬剤の投与量を調節するなど注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。１８）．シンバスタチン［相互の血中濃度に影響を及ぼすことがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又は併用薬剤の投与量を調節するなど注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。１９）．フルバスタチン［フルバスタチンの血中濃度が上昇する可能性があるので、フルバスタチンの臨床効果を評価し投与量を調節するなど注意すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、フルバスタチンの代謝が阻害される）］。２０）．ワルファリン［ワルファリンの血中濃度に影響を与える可能性があるので、併用する場合には、ＩＮＲのモニタリングを行うことが望ましい（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度に変化がおこることがある）］。２１）．シクロスポリン、タクロリムス［これらの薬剤の血中濃度に影響を与える可能性があるため、注意して投与すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度に変化がおこることがある）］。２２）．ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ）：①．ジダノシン［本剤（食直後投与）とジダノシン４００ｍｇ１日１回（空腹時投与）を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった。本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないが、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用の１時間前又は２時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないこと］。②．テノホビル［テノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシル３００ｍｇ１日１回）を併用したとき、本剤のＡＵＣが１９％減少したが、本剤とテノホビルを併用するとき、用量を調節する必要はない］。２３）．プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）：①．アタザナビル［アタザナビル４００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤のＡＵＣが５０％増加し、アタザナビルのＡＵＣが１７％減少したので、ブーストしないアタザナビルとの併用は推奨されない（アタザナビルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、また、本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、アタザナビルの代謝が促進される）］。②．アタザナビル／リトナビル［アタザナビル／リトナビル３００／１００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤のＡＵＣが３０％増加し、アタザナビルのＡＵＣが１４％減少したが、アタザナビル／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（アタザナビルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、また、本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、アタザナビルの代謝が促進される）］。③．ホスアンプレナビル［活性代謝物であるアンプレナビルの血中濃度が上昇する可能性がある（機序不明）］。④．ホスアンプレナビル／リトナビル［ホスアンプレナビル／リトナビル７００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、活性代謝物であるアンプレナビルのＡＵＣが６９％増加したので、投与量を調節するなど注意すること（機序不明）］。⑤．ロピナビル・リトナビル配合剤［ロピナビル・リトナビル（錠剤）４００・１００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが３５％低下したが、ロピナビル・リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（リトナビルの肝代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。⑥．ダルナビル・コビシスタット配合剤［これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される）］。⑦．ダルナビル／リトナビル［ダルナビル／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが３７％減少したが、併用する場合には、用量を調節する必要はない］。⑧．サキナビル／リトナビル［サキナビル／リトナビル１０００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが３３％減少したが、併用する場合には、用量を調節する必要はない］。⑨．ネルフィナビル［ネルフィナビルの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤のＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、ネルフィナビルの代謝が阻害される）］。⑩．リトナビル［リトナビル６００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが４６％減少したことから、本剤の効果が減弱するおそれがあるので、リトナビル６００ｍｇ１日２回との併用は推奨されない（リトナビルの肝代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。⑪．ロピナビル／サキナビル／リトナビル［ロピナビル／サキナビル／リトナビル４００／８００－１０００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、ロピナビルのＡＵＣが１８％減少し、サキナビルのＡＵＣが１３％減少したが、これらを併用する場合には、用量を調節する必要はない］。⑫．Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ（国内未発売）／リトナビル［Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ／リトナビル５００／２００ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣが７６％減少したことから、本剤の効果が減弱するおそれがあり、また、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒのＡＵＣが１８％増加したので、Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ／リトナビルとの併用は推奨されない（Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ／リトナビルのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。２４）．インテグラーゼ阻害剤：①．ラルテグラビル［ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回を併用したとき、ラルテグラビルのＡＵＣが１０％減少したが、併用する場合には、用量を調節する必要はない］。②．エルビテグラビル／リトナビル［エルビテグラビル／リトナビル１５０／１００ｍｇ１日１回を併用したとき、本剤及びエルビテグラビルのＡＵＣに影響を及ぼさなかった。本剤とエルビテグラビル／リトナビルを併用しても相互作用を示さないと推察される］。③．ドルテグラビル［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回を併用したとき、ドルテグラビルのＡＵＣ及びＣｍｉｎがそれぞれ７１％及び８８％減少したので、本剤とドルテグラビルのみでの併用は推奨されない（機序不明）］。④．ドルテグラビル／ダルナビル／リトナビル［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回及びダルナビル／リトナビル６００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、ドルテグラビルのＡＵＣ及びＣｍｉｎがそれぞれ２５％及び３７％減少したが、ドルテグラビル／ダルナビル／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。⑤．ドルテグラビル／ロピナビル／リトナビル［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回及びロピナビル／リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回を併用したとき、ドルテグラビルのＡＵＣには影響を及ぼさなかったがＣｍｉｎは２８％上昇したが、ドルテグラビル／ロピナビル／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。２５）．その他の抗ＨＩＶ薬：①．マラビロク：ａ．マラビロク［＜ＣＹＰ３Ａ阻害剤非併用時＞マラビロク３００ｍｇ１日２回を併用したとき、マラビロクのＡＵＣが５３％減少したので、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤非存在下でマラビロクを併用するとき、マラビロクの用量を６００ｍｇ１日２回とすることが推奨される（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、マラビロクの代謝が促進される）］。ｂ．マラビロク［＜ＣＹＰ３Ａ阻害剤併用時＞ダルナビル／リトナビル（６００／１００ｍｇ１日２回）存在下で本剤とマラビロク１５０ｍｇ１日２回を併用したとき、マラビロクのＡＵＣが３．１倍に増加した（ＣＹＰ３Ａ阻害作用によりマラビロクの代謝が阻害される）］。②．Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ（国内未発売）［Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ９０ｍｇ１日２回を併用したとき、本剤のＡＵＣに影響を及ぼさなかった。本剤とｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅを併用しても相互作用を示さないと推察される］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は透析により除去されない。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットにおいて、種特異的な甲状腺ホルモン低下が認められた。１５．２．２．マウス及びラットを用いたがん原性試験において、雌マウスで肝酵素誘導に関連した肝腫瘍の発現率増加が認められたが、雄マウス及びラットでは認められなかった。本所見は、げっ歯類特異的な変化であると考えられる。１５．２．３．遺伝毒性試験（ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ）においてエトラビリンは陰性であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（０．０１％未満）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）、多形紅斑（０．５％未満）及び全身症状を伴う発疹を特徴とする過敏反応（薬剤性過敏症症候群を含む）（頻度不明）が報告されているので、重度発疹及び発熱を伴う発疹、リンパ節腫脹を伴う発疹、肝機能障害を伴う発疹、好酸球増加を伴う発疹等があらわれた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．２．肝炎（０．２％）。１１．１．３．腎不全（１．８％）、急性腎不全（０．５％）。１１．１．４．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％以上）貧血、血小板減少症。２）．免疫系障害：（１％未満）過敏症、薬物過敏症、免疫再構築症候群。３）．代謝及び栄養障害：（１％以上）高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、食欲不振、高脂血症、糖尿病、異脂肪血症、食欲亢進、（１％未満）食欲減退、高血糖、コントロール不良の糖尿病、高クレアチニン血症。４）．精神障害：（１％以上）不眠症（５．５％）、不安、睡眠障害、（１％未満）異常な夢、悪夢、錯乱状態、失見当識、神経過敏。５）．神経系障害：（１％以上）頭痛、末梢性ニューロパシー、錯感覚、ニューロパシー、傾眠、（１％未満）感覚鈍麻、振戦、健忘、記憶障害、味覚異常、失神、痙攣、灼熱感、注意力障害、過眠症。６）．眼障害：（１％未満）霧視、視力低下、視覚障害、複視。７）．耳及び迷路障害：（１％未満）回転性めまい。８）．心臓障害：（１％未満）急性心筋梗塞、心筋梗塞、狭心症、頻脈、心房細動。９）．血管障害：（１％以上）高血圧。１０）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）労作性呼吸困難、気管支痙攣。１１）．胃腸障害：（１％以上）下痢（１５．０％）、悪心（１３．９％）、嘔吐（６．８％）、腹痛、鼓腸、上腹部痛、腹部膨満、胃炎、胃食道逆流性疾患、便秘、口内乾燥、口内炎、（１％未満）下腹部痛、膵炎、吐血、レッチング。１２）．肝胆道系障害：（１％未満）肝腫大、肝細胞融解性肝炎、脂肪肝。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１％以上）発疹（１６．９％）、寝汗、体脂肪再分布／体脂肪蓄積、皮膚乾燥、痒疹、（１％未満）多汗症、顔面腫脹、皮膚灼熱感。１４）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）女性化乳房。１５）．全身障害及び投与局所様態：（１％以上）疲労（７．０％）、（１％未満）熱感、易刺激性、倦怠感、不活発。１６）．臨床検査：（１％以上）血中アミラーゼ増加、血中トリグリセリド増加、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中クレアチニン増加、リパーゼ増加、ＬＤＬ増加、血中コレステロール増加、（１％未満）血中ブドウ糖増加、血中尿酸増加、ヘモグロビン減少、ＬＤＨ増加、ＣＫ増加、血圧上昇、振動検査異常、Ａｌ－Ｐ増加、脂質増加、トランスアミナーゼ上昇、肝酵素上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エトラビリンはヒト免疫不全ウイルス・タイプ１（ＨＩＶ‐１）に対するＮＮＲＴＩである。エトラビリンは逆転写酵素（ＲＴ）と直接結合し、ＤＮＡポリメラーゼの触媒部位を失活させることでＲＮＡ依存性及びＤＮＡ依存性のＤＮＡポリメラーゼ作用を阻害する。エトラビリンは少なくとも２つの異なる立体配座でＲＴと結合する。エトラビリンはねじれやすく、複数の立体配座をとることが可能であり、また、構造がコンパクトであることから結合ポケット内での大幅な再配置及び再配向が可能である。エトラビリンはヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。１８．２抗ウイルス作用エトラビリンは、Ｔ細胞株、ヒト末梢血単核球細胞、ヒト単球／マクロファージに急性感染させた野生型ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対して活性を示し、そのＥＣ５０値は０．９～５．５ｎＭ（０．４～２．４ｎｇ／ｍＬ）である。エトラビリンは、ＨＩＶ‐１の広範なグループＭ分離株（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯ初代分離株に対してｉｎｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性を示し、ＥＣ５０値は０．７～２１．７ｎＭである。これらＥＣ５０値は、細胞毒性濃度である１５～＞１００μＭより十分に低かった。ＨＩＶ‐１に対するエトラビリンのＥＣ５０値は、ヒト血清存在下で５．８倍上昇した。エトラビリンはＰＩ（アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ及びサキナビル）、Ｎ（ｔ）ＲＴＩ（ザルシタビン、ジダノシン、サニルブジン、アバカビル及びテノホビル）、ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ、デラビルジン及びネビラピン）及び融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）と相加作用を、ＮＲＴＩ（ジドブジン、ラミブジン及びエムトリシタビン）と相乗作用を示した。エトラビリンは検討した抗レトロウイルス剤との間に拮抗作用を示さなかった。１８．３薬剤耐性エトラビリンは、逆転写酵素に単一のＮＮＲＴＩ耐性関連アミノ酸変異（出現頻度の最も高いＫ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ変異を含む）を導入した６５種類のＨＩＶ‐１株のうち、５６株に対して抗ウイルス活性を示した。最も顕著な低下を認めた変異はＹ１８１Ｉ［表現型耐性の指標であるＥＣ５０値の比ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ（ＦＣ）＝１３］及びＹ１８１Ｖ（ＦＣ＝１７）であった。複数のＮ（ｔ）ＲＴＩ及び／又はＰＩ耐性関連変異を有する２４種類のＨＩＶ‐１株に対するエトラビリンの抗ウイルス作用は、野生型ＨＩＶ‐１株に対する活性と同程度であった。エトラビリン耐性株は、異なる起源及びサブタイプの野生型ＨＩＶ‐１に加え、ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ‐１株より分離した。エトラビリンに対する感受性の低下には、通常、逆転写酵素内に複数の変異の出現を要し、そのうちＬ１００Ｉ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ及びＭ２３０Ｉが高頻度で認められた。ＤＵＥＴ‐１／ＤＵＥＴ‐２試験において、本剤を含む併用療法でウイルス学的に治療効果不十分となった患者によくみられた変異はＶ１７９Ｆ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｉであるが、これらは他の複数のＮＮＲＴＩ耐性関連変異と共に出現することが多かった。ＨＩＶ‐１感染患者を対象として実施した試験で本剤を服用した患者に最もよく出現した変異は、Ｌ１００Ｉ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｆ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ、Ｈ２２１Ｙであった。ウイルス学的効果不十分であった患者由来の分離株の１０％未満で、エトラビリン投与により出現した他のＮＮＲＴＩ耐性関連変異は、Ｋ１０１Ｅ、Ｋ１０３Ｎ、Ｖ１０６Ｉ／Ｍ、Ｖ１０８Ｉ、Ｙ１８８Ｌ、Ｖ１８９Ｉ、Ｇ１９０Ｓ／Ｃ及びＲ３５６Ｋであった。エトラビリン投与により発現したＮＮＲＴＩ変異はエトラビリン感受性の低下に関与し、エトラビリンＦＣ値は参考値から４０倍、ベースライン時から６倍に上昇した。１８．４交叉耐性ＮＮＲＴＩ耐性関連アミノ酸変異を導入した６５種類のＨＩＶ‐１株のうち、３株でエトラビリンとエファビレンツの間に交叉耐性を示したが、残りの株においてエトラビリン及びエファビレンツへの感受性がそれぞれ低下する変異は異なっていた。デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピンに耐性を有する６１７１株の臨床分離株の８３％に対し、エトラビリンのＥＣ５０値は１０ｎＭより低かった。ＤＵＥＴ‐１／ＤＵＥＴ‐２試験ではベースライン時に分離された細胞株の３５％にエトラビリンに対する感受性低下（ＦＣ＞３）がみられ、同様に分離株の６１％、７１％及び７９％にデラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンに対する感受性低下がみられた。エトラビリンを含む併用治療にて治療効果不十分となった患者から分離された細胞株に対し、デラビルジン、エファビレンツ若しくはネビラピンとの交叉耐性が生じることが予想された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１抗ＨＩＶ薬の治療歴がある治療抵抗性の患者を対象とした海外臨床試験（第ＩＩＩ相試験）：ＤＵＥＴ‐１（ＴＭＣ１２５‐Ｃ２０６）及びＤＵＥＴ‐２（ＴＭＣ１２５‐Ｃ２１６）試験抗ＨＩＶ薬の治療歴がある治療抵抗性の患者を対象として、プラセボを対照とした臨床第ＩＩＩ相二重盲検比較試験を２試験実施した。投与２４週時点の併合中間解析において、本剤群５９９例及びプラセボ群６０４例を比較した。両群ともベースライン時のＨＩＶＲＮＡ量の中央値は４．８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、本剤群とプラセボ群のＣＤ４陽性細胞数の中央値はそれぞれ９９及び１０９×１０の６乗／Ｌであった。また両群ともＮＮＲＴＩ耐性関連変異（ＲＡＭ）数の中央値は２、ＰＩ一次変異数の中央値は４であった。投与２４週時における中間成績を表１に示す。［７．３参照］表１臨床成績の概要（ＤＵＥＴ‐１／ＤＵＥＴ‐２試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼本剤群注１）（ｎ＝５９９）プラセボ群注１）（ｎ＝６０４）ウイルス学的効果ＨＩＶＲＮＡ量が＜５０コピー／ｍＬ５８．９％４１．１％ＨＩＶＲＮＡ量が＜４００コピー／ｍＬ７４．３％５２．５％ＨＩＶＲＮＡのｌｏｇ１０平均減少量注２）、注３）－２．３７－１．６９ＣＤ４＋細胞数の平均増加量（×１０の６乗／Ｌ）８５．６６６．８エイズ関連疾患の発症及び死亡３．７％６．８％投与２４週までの投与中止ウイルス学的治療失敗３２．７％５３．１％有害事象５．０％１．８％その他の理由２．０％２．２％注１）背景治療にはダルナビル／リトナビル＋ＮＲＴＩｓ±ＥＮＦを用いた注２）早期中止例はｌｏｇ１０減少量を０として集計した注３）単位：ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＤＵＥＴ‐１／ＤＵＥＴ‐２試験でウイルス学的効果が不十分（治療失敗）である患者の本剤投与前後のＲＡＭとして、Ｖ１７９Ｄ／Ｆ／Ｔ、Ｙ１８１Ｖ又はＧ１９０Ｓが確認された。ベースライン時に最も多くみられたＫ１０３Ｎは本剤の効果に影響はなく、ＩＡＳ‐ＵＳＡ（２００７）のＮＮＲＴＩＲＡＭを３つ以上有する場合に本剤のウイルス学的効果に減弱がみられた。ＮＮＲＴＩＲＡＭ数別のウイルス学的効果を表２に、また薬剤耐性検査（表現型解析）別のウイルス学的効果を表３に示す。表２ＩＡＳ‐ＵＳＡ（２００７）ＮＮＲＴＩＲＡＭ数別のウイルス学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼本剤群（ｎ＝５６５）ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ初回投与群全体６０％（２５１／４２０例）７０％（１０２／１４５例）ＮＮＲＴＩＲＡＭ０－２６６％（２１３／３２２例）７６％（８０／１０５例）ＮＮＲＴＩＲＡＭ≧３３９％（３８／９８例）５５％（２２／４０例）プラセボ群（ｎ＝５９３）ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ初回投与群全体３４％（１４９／４３４例）６２％（９９／１５９例）注）２００７ＩＡＳ‐ＵＳＡＮＮＲＴＩＲＡＭ：Ｖ９０Ｉ、Ａ９８Ｇ、Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ／Ｐ、Ｋ１０３Ｎ、Ｖ１０６Ａ／Ｉ／Ｍ、Ｖ１０８Ｉ、Ｖ１７９Ｄ／Ｆ、Ｙ１８１Ｃ／Ｉ／Ｖ、Ｙ１８８Ｃ／Ｈ／Ｌ、Ｇ１９０Ａ／Ｓ、Ｐ２２５Ｈ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表３薬剤耐性検査（表現型解析）別のウイルス学的効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦｏｌｄＣｈａｎｇｅ本剤群（ｎ＝５６１）ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ初回投与群全体６０％（２４９／４１６例）７０％（１０２／１４５例）０－３７０％（１９０／２７３例）８２％（７５／９２例）＞３－１３４７％（３７／７８例）５０％（１９／３８例）＞１３３４％（２２／６５例）５３％（８／１５例）プラセボ群（ｎ＝５９３）ＥＮＦ未投与／再投与群ＥＮＦ初回投与群全体３４％（１４９／４３４例）６２％（９９／１５９例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２ＮＮＲＴＩに耐性を示すＰＩ投与経験がないＨＩＶ‐１感染症患者を対象とした海外臨床試験：Ｃ２２７試験ＮＮＲＴＩ耐性を有するＰＩ未治療患者に対しては、本剤＋２ＮＲＴＩ投与群よりもＰＩ＋２ＮＲＴＩ投与群のウイルス学的効果が高いことが報告されている。臨床第ＩＩｂ相非盲検群間比較試験の結果、１１６例のうち本剤群には５９例、対照ＰＩ群には５７例が登録されたが、本剤群のウイルス学的効果は対照ＰＩ群に比し低かった。これは、本剤＋２ＮＲＴＩ投与群では、ＰＩ＋２ＮＲＴＩ投与群に比し本剤及びＮＲＴＩに対する感受性が低かったことによると考えられた。