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エジュラント錠２５ｍｇ
| 一般名 | リルピビリン塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250036F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2019.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈併用薬共通〉本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。５．２．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉抗ＨＩＶ薬の治療経験がなく、ＨＩＶ－１ＲＮＡ量１０００００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以下の患者に使用すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．３．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉海外臨床第３相試験の併合解析において本剤によるウイルス学的失敗例では、エファビレンツによるウイルス学的失敗例よりも、ラミブジン／エムトリシタビンへの耐性変異の発現割合が高かった（また、ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数少ない被験者［＜２００ｃｅｌｌｓ／μＬ］では、ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数が多い被験者（≧２００ｃｅｌｌｓ／μＬ）と比べてウイルス学的失敗例の割合が高かった）。本剤による治療開始時には、これらの情報について考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．４．〈カボテグラビル経口剤併用時〉本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、リルピビリン及びカボテグラビルに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．３－１７．１．５参照〕（ウイルス学的抑制：ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］－１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。５．５．〈カボテグラビル経口剤併用時〉本剤は次の場合に使用すること［１）長期作用型の薬剤であるリルピビリン注射剤の投与に先立って、経口導入としてリルピビリンへの忍容性を確認する、２）リルピビリン注射剤を予定するスケジュール通りに投与できない場合の代替薬として使用する］。
用法・用量
通常、成人にはリルピビリンとして１回２５ｍｇを１日１回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈併用薬共通〉本剤とリファブチンを併用する場合は、本剤を５０ｍｇ１日１回に増量すること（なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤を２５ｍｇ１日１回に減量すること）〔１０．２、１６．７参照〕。７．２．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を２剤併用したときの有用性が示されていないので、他のＮＮＲＴＩとの併用は避けることが望ましい。７．３．〈カボテグラビル経口剤併用時〉カボテグラビル経口剤併用時、リルピビリン注射剤及びカボテグラビル注射剤の併用療法の経口導入として用いる場合には、本剤をカボテグラビル経口剤との併用により１ヵ月間（少なくとも２８日間）を目安に経口投与し、リルピビリン及びカボテグラビルに対する忍容性を確認すること。７．４．〈カボテグラビル経口剤併用時〉カボテグラビル経口剤併用時、リルピビリン注射剤を投与予定日の７日後までに投与できない場合は、本剤による代替投与が可能であるが、次の点に留意すること［１）本剤による代替投与可能な期間は２ヵ月間までであること（本剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）、２）リルピビリン注射剤を再開する際にはリルピビリン注射剤の電子添文を参照すること］。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．リファンピシン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、プロトンポンプ阻害剤投与中（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザンフマル酸塩、アスピリン・ボノプラザンフマル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．本剤を処方どおりに毎日服用すること。また、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．４．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．２．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．不整脈を起こしやすい患者：低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群等の患者では、ＱＴ延長により不整脈が発現するおそれがある（本剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）〔１０．２、１７．３．１参照〕。９．１．２．Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者：定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（海外第３相試験において、これらの患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった［重複感染患者３３．３％（１８／５４例）、非重複感染患者４．９％（３１／６３２例）］）。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．２．妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている〔１６．６．４参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（リルピビリンは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある）。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。１０．１．併用禁忌：１）．リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。２）．カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン等＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞〔２．２参照〕、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞＜デカドロン等＞〔２．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。３）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール＜オメプラール、オメプラゾン＞、ランソプラゾール＜タケプロン＞、ラベプラゾール＜パリエット＞、エソメプラゾール＜ネキシウム＞、ボノプラザンフマル酸塩＜タケキャブ＞、アスピリン・ボノプラザンフマル酸塩＜キャブピリン＞）〔２．２、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。１０．２．併用注意：１）．リファブチン〔７．１、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。２）．Ｈ２遮断剤（ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン）〔１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤は、本剤投与の１２時間以上前又は４時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。３）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤は、本剤投与の２時間以上前又は４時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。４）．クラリスロマイシン、エリスロマイシン［本剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、代替としてアジスロマイシン等を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。５）．メサドン〔１６．７参照〕［メサドンの血中濃度が低下することがある（機序不明）］。６）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン、ソタロール等）〔９．１．１、１７．３．１参照〕［ＱＴ延長、心室性頻拍＜ＴｏｒｓａｄｅｄｅＰｏｉｎｔｅｓを含む＞が発現するおそれがある（本剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）］。７）．ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ）：①．ジダノシン［本剤（食直後投与）とジダノシン４００ｍｇ１日１回（空腹時投与）を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった（本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないが、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用（食事中又は食直後）の１時間前又は２時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないこと）］。②．テノホビル［テノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシル３００ｍｇ１日１回）を併用したとき、テノホビルのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１９％及び２３％増加したが、本剤とテノホビルを併用するとき、用量を調節する必要はない（機序不明）］。８）．プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）：①．ダルナビル／リトナビル［ダルナビル／リトナビル８００／１００ｍｇを１日１回併用したとき、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ７９％及び１３０％増加したが、ダルナビル／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（ダルナビル／リトナビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。②．ロピナビル・リトナビル配合剤［ロピナビル・リトナビル４００・１００ｍｇを１日２回併用したとき、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２９％及び５２％増加したが、ロピナビル・リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（ロピナビル・リトナビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。③．他のＰＩ＜ダルナビル・リトナビル・ロピナビル以外＞（アタザナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル／リトナビル）［ＰＩとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、本剤は、ＰＩの血中濃度に影響を与えないと推察される（ＰＩのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。９）．インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル［ラルテグラビル４００ｍｇを１日２回併用したとき、本剤の薬物動態に影響を与えなかったが、ラルテグラビルのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１０％及び９％増加したが、ラルテグラビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は透析により除去されない。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は遮光保存する必要があるため、服用直前にボトルから取り出すよう指導すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉①．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉免疫系障害：（５％未満）免疫再構築症候群。②．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積。③．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉精神障害：（５％以上）不眠症、異常な夢、うつ病、（５％未満）睡眠障害、抑うつ気分。④．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉神経系障害：（５％以上）頭痛、浮動性めまい、（５％未満）傾眠。⑤．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉胃腸障害：（５％以上）悪心、腹痛、嘔吐、（５％未満）腹部不快感、口内乾燥。⑥．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹。⑦．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）疲労。⑧．〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉臨床検査：（５％以上）低リン酸血症、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、白血球数減少、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、高ビリルビン血症、総コレステロール増加、低血糖、高血糖、ＬＤＬコレステロール増加、膵型アミラーゼ増加、リパーゼ増加、（５％未満）ＡＬＰ増加、ヘモグロビン減少、トリグリセリド増加。２）．〈カボテグラビル経口剤併用時〉①．〈カボテグラビル経口剤併用時〉精神・神経系：（１～１０％未満）頭痛、不安、異常な夢、不眠症、浮動性めまい、（１％未満）うつ病、傾眠。②．〈カボテグラビル経口剤併用時〉消化器：（１～１０％未満）悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、腹痛、鼓腸。③．〈カボテグラビル経口剤併用時〉皮膚：（１～１０％未満）発疹。④．〈カボテグラビル経口剤併用時〉筋骨格：（１～１０％未満）筋肉痛。⑤．〈カボテグラビル経口剤併用時〉全身症状：（１～１０％未満）発熱、疲労、無力症、倦怠感。⑥．〈カボテグラビル経口剤併用時〉肝臓：（頻度不明）肝機能障害。⑦．〈カボテグラビル経口剤併用時〉臨床検査：（１％未満）体重増加、トランスアミナーゼ上昇、リパーゼ増加、（頻度不明）総ビリルビン上昇。カボテグラビル製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、ＨＩＶ‐１に作用するＮＮＲＴＩである。リルピビリンは、ＨＩＶ‐１逆転写酵素（ＲＴ）を非競合的に阻害し、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。１８．２抗ウイルス作用Ｔ細胞株に急性感染させた野生型（ＷＴ）ＨＩＶ‐１実験室株のＩＩＩＢに対するリルピビリンの５０％有効濃度（ＥＣ５０）の中央値は、０．７３ｎｍｏｌ／Ｌ（０．２７ｎｇ／ｍＬ）であった。リルピビリンはＨＩＶ‐１臨床分離株のｇｒｏｕｐＭに対して０．０７～１．０１ｎｍｏｌ／Ｌ（０．０３～０．３７ｎｇ／ｍＬ）、ｇｒｏｕｐＯに対して２．８８～８．４５ｎｍｏｌ／Ｌ（１．０６～３．１０ｎｇ／ｍＬ）のＥＣ５０値を示した。リルピビリンは、ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、サニルブジン及びテノホビル）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ、エトラビリン及びネビラピン）、融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）及びＣＣＲ５阻害剤（マラビロク）との併用により相加作用を示した。ＮＲＴＩであるラミブジン及びジドブジン、インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルとは相加又は相乗作用を示した。１８．３薬剤耐性異なる由来及びサブタイプのＷＴ又はＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ‐１株を用いたｉｎｖｉｔｒｏ耐性獲得試験において、リルピビリン耐性株が出現した。この耐性株で最も高頻度で出現したアミノ酸変異はＬ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｖ１０８Ｉ、Ｅ１３８Ｋ、Ｖ１７９Ｆ、Ｙ１８１Ｃ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ及びＭ２３０Ｉであった。生物学的カットオフ値（ＢＣＯ）を超えるＦＣ値［表現型耐性の指標であるＥＣ５０値の比（各種分離株に対するＥＣ５０値／ＷＴＨＩＶ‐１株に対するＥＣ５０値）］を示した株を、リルピビリン耐性とした。第ＩＩＩ相試験の４８週時併合解析において、本剤投与群のウイルス学的失敗例７２例のうち６２例にベースライン時からの耐性変異が認められた。ＮＮＲＴＩ耐性を示すアミノ酸変異は主に、Ｖ９０Ｉ、Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ、Ｖ１８９Ｉ、Ｈ２２１Ｙ及びＦ２２７Ｃが認められた。４８週時に認められた変異は９６週時にも認められた。ベースライン時にみられたＶ９０Ｉ及びＶ１８９Ｉは本試験で効果に影響を及ぼさなかった。リルピビリン投与期間にＥ１３８Ｋのアミノ酸変異が最も高い頻度で発現し、多くがＭ１８４Ｉのアミノ酸変異を伴っていた。Ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでの検討結果から、ベースライン時にＫ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｐ、Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｇ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｒ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｌ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８１Ｖ、Ｙ１８８Ｌ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ、Ｍ２３０Ｉ及びＭ２３０Ｌのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス効果に影響を及ぼす可能性があると考えられた。１８．４交差耐性リルピビリンは、ＲＴにＫ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ等のＮＮＲＴＩ耐性関連アミノ酸変異を１個導入した６７株のうち６４株（９６％）に抗ウイルス作用を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はＫ１０１Ｐ、Ｙ１８１Ｉ及びＹ１８１Ｖであった。Ｋ１０３Ｎのアミノ酸変異は、単一でリルピビリンに対する感受性が低下しなかったが、Ｋ１０３Ｎ及びＬ１００Ｉの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が７倍低下した。エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方若しくは両方に耐性を示す４７８６株のＨＩＶ‐１組換え型臨床分離株のうち６２％の株は、リルピビリンに対して感受性を維持（ＦＣ値≦ＢＣＯ）していた。第ＩＩＩ相試験の４８週時併合解析において、ＲＰＶ＋ＢＲ群のウイルス学的失敗６２例中３１例が表現型耐性検査にて本剤に対する感受性が低下していた。これらのうち２８例はエトラビリン、２７例はエファビレンツ、１４例はネビラピンへの耐性を示した。４８週時に認められた交差耐性は９６週時にも認められた。第ＩＩＩ相試験の９６週時併合解析において、本剤に耐性を示したＲＰＶ＋ＢＲ群のウイルス学的失敗例の中では、ベースラインＨＩＶＲＮＡ量が＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者よりもベースラインＨＩＶＲＮＡ量が≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者の方が、表現型交差耐性を示した被験者数は少なかった。本剤に耐性を示すウイルス学的失敗例において、ベースラインのＨＩＶＲＮＡ量が≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者５例のうち、３例はエファビレンツ、４例はエトラビリン、１例はネビラピンへの耐性を示した。ベースラインのＨＩＶＲＮＡ量が＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者３０例のうち、２７例はエファビレンツ、２８例はエトラビリン、１５例はネビラピンへの耐性を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉１７．１．１抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ‐１感染患者を対象とした海外臨床試験（第ＩＩＩ相試験）：Ｃ２０９試験（ＥＣＨＯ試験）及びＣ２１５試験（ＴＨＲＩＶＥ試験）抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ‐１感染患者１３６８例を対象とし、リルピビリン（ＲＰＶ）２５ｍｇ及び背景治療（ＢＲ）の１日１回投与と、エファビレンツ（ＥＦＶ）６００ｍｇ及びＢＲの１日１回投与の無作為割付け、二重盲検の実薬対照による臨床第ＩＩＩ相比較試験を２試験実施した。両試験はＢＲを除き同一のデザインであり、ＥＣＨＯ試験のＢＲはＴＤＦ／ＦＴＣとし、ＴＨＲＩＶＥ試験ではＡＢＣ／３ＴＣ、ＡＺＴ／３ＴＣ、ＴＤＦ／ＦＴＣから医師がＢＲを選択した。両試験の併合解析において両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、ＲＰＶ＋ＢＲ群６８６例の年齢中央値は３６歳（範囲１８－７８）、男性が７６％、人種は白人が６１％、黒人又はアフリカ系アメリカ人２４％、アジア人１１％、その他が２％、規制により聴取不可が１％であった。ベースラインのＨＩＶＲＮＡ量中央値は５．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（範囲２－７）、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２４９ｃｅｌｌｓ／μＬ（範囲１－８８８）、ＢＲはＴＤＦ／ＦＴＣが８０．２％、ＡＺＴ／３ＴＣが１４．７％、ＡＢＣ／３ＴＣが５．１％であった。４８週及び９６週時の臨床成績を表１及び２に示す。［５．２、５．３参照］表１４８週及び９６週時の臨床成績の概要－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数（％）ＥＣＨＯ試験ＴＨＲＩＶＥ試験ＥＣＨＯ試験及びＴＨＲＩＶＥ試験の併合解析ＲＰＶ＋ＢＲ群Ｎ＝３４６ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝３４４ＲＰＶ＋ＢＲ群Ｎ＝３４０ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝３３８ＲＰＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８６ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８２４８週時ウイルス学的効果注１）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ２８５（８２．４）２８６（８３．１）２９０（８５．３）２７４（８１．１）５７５（８３．８）５６０（８２．１）ウイルス学的失敗注２）３８（１１．０）１５（４．４）２４（７．１）１８（５．３）６２（９．０）３３（４．８）死亡００１（０．３）３（０．９）１（０．１）３（０．４）有害事象による投与中止６（１．７）２５（７．３）８（２．４）２１（６．２）１４（２．０）４６（６．７）他の理由による投与中止１５（４．３）１９（５．５）１６（４．７）２０（５．９）３１（４．５）３９（５．７）９６週時ウイルス学的効果注１）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ２６３（７６．０）２７１（７８．８）２６９（７９．１）２５８（７６．３）５３２（７７．６）５２９（７７．６）ウイルス学的失敗注２）４５（１３．０）１６（４．７）３４（１０．０）２４（７．１）７９（１１．５）４０（５．９）死亡０３（０．９）１（０．３）３（０．９）１（０．１）６（０．９）有害事象による投与中止１０（２．９）２９（８．４）１６（４．７）２３（６．８）２６（３．８）５２（７．６）他の理由による投与中止２８（８．１）２５（７．３）２０（５．９）３０（８．９）４８（７．０）５５（８．１）注１）ＩＴＴ‐ＴＬＯＶＲ：ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが連続して認められ４８週又は９６週時まで持続注２）ウイルス学的再燃例（２回連続でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められ、その後４８週又は９６週までに２回連続でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量≧５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められた患者）又はウイルス学的非抑制例（４８週又は９６週までに２回連続したＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められなかった患者）を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２ベースラインＨＩＶＲＮＡ量別、ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数別、ＢＲ別４８週及び９６週時のウイルス学的効果注１）（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）及びウイルス学的失敗例注２）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼４８週時９６週時ＲＰＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８６ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８２ＲＰＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８６ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝６８２ベースラインＨＩＶＲＮＡ量（ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）別ウイルス学的効果≦１００，０００９０．２％（３３２／３６８例）８３．６％（２７６／３３０例）８４．０％（３０９／３６８例）７９．９％（２６３／３２９例）＞１００，０００７７．４％（２４６／３１８例）８１．０％（２８５／３５２例）７０．１％（２２３／３１８例）７５．４％（２６６／３５３例）ベースラインＨＩＶＲＮＡ量（ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）別ウイルス学的失敗≦１００，０００４．３％（１６／３６８例）３．３％（１１／３２９例）５．７％（２１／３６８例）３．６％（１２／３２９例）＞１００，０００１５．４％（４９／３１８例）６．８％（２４／３５２例）１８．２％（５８／３１８例）７．９％（２８／３５３例）ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／μＬ）別ウイルス学的効果＜５０５８．８％（２０／３４例）８０．６％（２９／３６例）５５．９％（１９／３４例）６９．４％（２５／３６例）≧５０、＜２００８０．４％（１５６／１９４例）８１．７％（１４３／１７５例）７１．１％（１３８／１９４例）７４．９％（１３１／１７５例）≧２００、＜３５０８６．９％（２７２／３１３例）８２．４％（２５３／３０７例）８０．５％（２５２／３１３例）７９．５％（２４４／３０７例）≧３５０９０．３％（１３０／１４４例）８２．９％（１３６／１６４例）８５．４％（１２３／１４４例）７８．７％（１２９／１６４例）ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／μＬ）別ウイルス学的失敗＜５０１７．６％（６／３４例）２．８％（１／３６例）１７．６％（６／３４例）１１．１％（４／３６例）≧５０、＜２００１３．９％（２７／１９４例）８．０％（１４／１７５例）１９．１％（３７／１９４例）８．０％（１４／１７５例）≧２００、＜３５０６．７％（２１／３１３例）４．６％（１４／３０７例）８．３％（２６／３１３例）４．９％（１５／３０７例）≧３５０５．６％（８／１４４例）２．４％（４／１６４例）６．９％（１０／１４４例）４．３％（７／１６４例）ＢＲ別ウイルス学的効果ＴＤＦ／ＦＴＣ８３．５％（４５９／５５０例）８２．４％（４５０／５４６例）７６．９％（４２３／５５０例）７７．３％（４２２／５４６例）ＡＺＴ／３ＴＣ８７．１％（８８／１０１例）８０．６％（８３／１０３例）８１．２％（８２／１０１例）７６．７％（７９／１０３例）ＡＢＣ／３ＴＣ８８．６％（３１／３５例）８４．８％（２８／３３例）７７．１％（２７／３５例）８４．８％（２８／３３例）注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズム注２）ウイルス学的再燃例（２回連続でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められ、その後４８週又は９６週までに２回連続でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量≧５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められた患者）又はウイルス学的非抑制例（４８週又は９６週までに２回連続したＨＩＶ‐１ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬが認められなかった患者）を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４８週時のＣＤ４陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はＲＰＶ＋ＢＲ群で１９２ｃｅｌｌｓ／μＬ、ＥＦＶ＋ＢＲ群で１７６ｃｅｌｌｓ／μＬであった［推定された投与群間差は１７．９（９５％信頼区間２．１～３３．６）］。また、９６週時のＣＤ４陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はＲＰＶ＋ＢＲ群で２２８ｃｅｌｌｓ／μＬ、ＥＦＶ＋ＢＲ群で２１９ｃｅｌｌｓ／μＬであった［推定された投与群間差は１１．３（９５％信頼区間－６．８～２９．４）］。１７．１．２抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ‐１感染患者を対象とした海外臨床試験（第ＩＩｂ相試験）：Ｃ２０４試験抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ‐１感染患者３６８例を対象とし、３用量のＲＰＶ（２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ）及びＢＲの１日１回投与とＥＦＶ６００ｍｇ及びＢＲの１日１回投与の無作為割付け、実薬対照による臨床第ＩＩｂ相比較試験を実施した。９６週時までを用量設定相（ＲＰＶ投与群のみ盲検化）、９６週以降を長期投与相（非盲検）とした。ＢＲはＡＺＴ／３ＴＣ、ＴＤＦ／ＦＴＣから医師がＢＲを選択した。９６週までのウイルス学的効果（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）を表３に、９６週以降２４０週までのウイルス学的効果を表４に示す。９６週時におけるウイルス学的効果が認められた被験者の割合はＲＰＶ２５ｍｇ＋ＢＲ群（Ｎ＝９３）で７６．３％、ＥＦＶ＋ＢＲ群（Ｎ＝８９）で７０．８％であった。ＣＤ４陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はＲＰＶ２５ｍｇ＋ＢＲ群で１４６ｃｅｌｌｓ／μＬ、ＥＦＶ＋ＢＲ群で１６０ｃｅｌｌｓ／μＬであった。９６週時においてウイルス学的効果が認められた被験者のうち、ＲＰＶ＋ＢＲ群では７４％、ＥＦＶ＋ＢＲ群では８１％が、２４０週時もウイルス学的効果を維持していた。［５．２、５．３参照］表３９６週まで（用量設定相）のウイルス学的効果注１）（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＲＰＶ２５ｍｇ＋ＢＲ群Ｎ＝９３ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝８９１６週６４例（６８．８％）７０例（７８．７％）３２週７３例（７８．５％）７６例（８５．４％）４８週７４例（７９．６％）７２例（８０．９％）６４週７２例（７７．４％）６９例（７７．５％）８０週７１例（７６．３％）６４例（７１．９％）９６週７１例（７６．３％）６３例（７０．８％）注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズム－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表４９６週以降２４０週まで（長期投与相）のウイルス学的効果注１）（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＲＰＶ＋ＢＲ群注２）Ｎ＝２７９ＥＦＶ＋ＢＲ群Ｎ＝８９９６週２０４例（７３．１％）６３例（７０．８％）１２０週１８７例（６７．０％）５９例（６６．３％）１４４週１８０例（６４．５％）５５例（６１．８％）１６８週１７３例（６２．０％）５４例（６０．７％）１９２週１６３例（５８．４％）５４例（６０．７％）２１６週１５６例（５５．９％）５３例（５９．６％）２４０週１５２例（５４．５％）５１例（５７．３％）注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズム注２）ＲＰＶ＋ＢＲを投与している被験者は９６週からＲＰＶの用量を７５ｍｇとした。更に１４４週前後の時点からＲＰＶの用量を２５ｍｇに変更した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２５ｍｇが投与された９３例の安全性評価を行った。本剤の有害事象は９０．３％（８４／９３例）に認められた。主な有害事象は、悪心３１例（３３．３％）、上気道感染１７例（１８．３％）、頭痛１６例（１７．２％）、浮動性めまい１２例（１２．９％）、単純ヘルペス１０例（１０．８％）等であった。〈カボテグラビル経口剤併用時〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＬＡＩＲ：２０１５８４試験）抗レトロウイルス療法による治療経験のない成人ＨＩＶ‐１感染症患者を対象にインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を含む１日１回１錠のレジメンからリルピビリンとカボテグラビルの併用療法に切り替えた後のウイルス学的抑制の維持の評価を目的としたランダム化非盲検比較試験に６２９例が組み入れられた。組み入れられた被験者にドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を１日１回、２０週間経口投与した。ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者５６６例（日本人患者２０例を含む）のうち、リルピビリンとカボテグラビルの併用投与群（ＲＰＶ＋ＣＡＢ群）に２８３例、ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を継続する群（継続投与群）に２８３例が割り付けられた。ＲＰＶ＋ＣＡＢ群に割り付けられた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＲＰＶ＋ＣＡＢ群の年齢中央値は３４歳（範囲１９－６８歳）、女性２２％、人種は白人７６％、黒人又はアフリカ系アメリカ人１７％、アジア人４％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の２．５％に対して、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で２．１％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．１％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＲＰＶ＋ＣＡＢ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．４％（４／２８３例）、継続投与群で１．１％（３／２８３例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群及び継続投与群で同程度であった。日本人集団における主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群（８例）及び継続投与群（１２例）両群ともに０例であった。［５．４参照］副作用発現頻度は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で８３％（２３６／２８３例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７８％（２２１／２８３例）、注射部位結節１５％（４３／２８３例）、注射部位硬結１３％（３７／２８３例）、注射部位腫脹８％（２２／２８３例）、注射部位そう痒感６％（１６／２８３例）、頭痛５％（１４／２８３例）、発熱５％（１３／２８３例）、注射部位紅斑４％（１２／２８３例）、注射部位熱感３％（８／２８３例）及び体温上昇３％（８／２８３例）であった。日本人集団において２例以上にみられた副作用は、注射部位疼痛８８％（７／８例）、倦怠感３８％（３／８例）であった。なお、本試験における試験成績の要約を表５に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表６に示した。表５試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＲＰＶ＋ＣＡＢ群２８３例継続投与群２８３例ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注１）６例（２．１％）７例（２．５％）両群間の差（９５％信頼区間）注２）－０．４％（－２．８％、２．１％）ウイルス学的失敗注３）４例（１．４％）注４）３例（１．１％）注１）有効性の欠如による中止及びウイルス学的抑制が得られていない期間中に中止した症例を含む注２）ベースラインの層別因子により調整注３）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注４）ＲＰＶ＋ＣＡＢ群の４例のうち３例は、サブタイプＡ１であり、残りの１例はＲＰＶ＋ＣＡＢの併用投与を受けていなかった－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表６ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＲＰＶ＋ＣＡＢ群２８３例継続投与群２８３例ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）＜３５００／１９１／２７（３．７％）≧３５０ｔｏ＜５００３／６４（４．７％）０／６０≧５００３／２００（１．５％）６／１９６（３．１％）性別男性３／２２０（１．４％）６／２１９（２．７％）女性３／６３（４．８％）１／６４（１．６％）人種白人６／２１６（２．８％）５／２０１（２．５％）黒人／アフリカ系米国人０／４７２／５６（３．６％）アジア人０／１２０／１５その他０／８０／９ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＜３０３／２４３（１．２％）７／２４６（２．８％）≧３０３／４０（７．５％）０／３７年齢（歳）＜５０５／２５０（２．０％）６／２５４（２．４％）≧５０１／３３（３．０％）１／２９（３．４％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ：２０１５８５試験）抗レトロウイルス療法により、少なくとも６ヵ月間ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者６１６例を対象としたランダム化非盲検試験において、リルピビリンとカボテグラビルの併用投与群（ＲＰＶ＋ＣＡＢ群）に３０８例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に３０８例が割り付けられた。ＲＰＶ＋ＣＡＢ群に割り付けられた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＲＰＶ＋ＣＡＢ群の年齢中央値は４０歳（範囲２１－７４歳）、女性３２％、人種は白人６９％、黒人又はアフリカ系アメリカ人２０％、アジア人７％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の１．０％に対して、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．６％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．５％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＲＰＶ＋ＣＡＢ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．０％（３／３０８例）、継続投与群で１．３％（４／３０８例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群及び継続投与群で同程度であった。［５．４参照］副作用発現頻度は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で８３％（２５５／３０８例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７４％（２２７／３０８例）、注射部位結節１２％（３６／３０８例）、注射部位硬結９％（２９／３０８例）、注射部位腫脹７％（２２／３０８例）、注射部位紅斑４％（１２／３０８例）、疲労４％（１１／３０８例）、発熱４％（１１／３０８例）、注射部位内出血３％（１０／３０８例）、悪心４％（１１／３０８例）、頭痛４％（１１／３０８例）及び不眠症３％（８／３０８例）であった。なお、本試験における試験成績の要約を表７に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表８に示した。表７試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＲＰＶ＋ＣＡＢ群３０８例継続投与群３０８例ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注１）５例（１．６％）３例（１．０％）両群間の差（９５％信頼区間）注２）０．６％（－１．２％、２．５％）ウイルス学的失敗注３）３例（１．０％）注４）４例（１．３％）注１）有効性の欠如による中止及びウイルス学的抑制が得られていない期間中に中止した症例を含む注２）ベースラインの層別因子により調整注３）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注４）ＲＰＶ＋ＣＡＢ群の３例は、サブタイプＡ、Ａ１及びＡＧであった－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表８ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＲＰＶ＋ＣＡＢ群３０８例継続投与群３０８例ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）＜３５００／２３１／２７（３．７％）≧３５０ｔｏ＜５００２／５６（３．６％）０／５７≧５００３／２２９（１．３％）２／２２４（０．９％）性別男性３／２０９（１．４％）３／２０４（１．５％）女性２／９９（２．０％）０／１０４人種白人３／２１４（１．４％）２／２０７（１．０％）黒人／アフリカ系米国人２／６２（３．２％）１／７７（１．３％）アジア人０／２２０／１３その他０／１００／１１ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＜３０３／２４８（１．２％）１／２４２（０．４％）≧３０２／６０（３．３％）２／６６（３．０％）年齢（歳）＜５０４／２４２（１．７％）２／２１２（０．９％）≧５０１／６６（１．５％）１／９６（１．０％）ランダム化時の継続投与ＰＩ１／５１（２．０％）０／５４ＩＮＳＴＩ０／１０２２／９９（２．０％）ＮＮＲＴＩ４／１５５（２．６％）１／１５５（０．６％）ＰＩ＝プロテアーゼ阻害剤、ＩＮＳＴＩ＝インテグラーゼ阻害剤、ＮＮＲＴＩ＝非核酸系逆転写酵素阻害剤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ‐２Ｍ：２０７９６６試験）抗レトロウイルス療法により、ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者１０４５例を対象としたランダム化非盲検試験において、リルピビリンとカボテグラビルを１ヵ月間隔で併用投与する群（１ヵ月間隔投与群）に５２３例、２ヵ月間隔で併用投与する群（２ヵ月間隔投与群）に５２２例が割り付けられた。割付け前にリルピビリンとカボテグラビルの併用療法以外の治療を受けていた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した。１ヵ月間隔投与群では、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で４００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。２ヵ月間隔投与群では、リルピビリン注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で９００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で６００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。１ヵ月間隔投与群及び２ヵ月間隔投与群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢の中央値はいずれも４２．０歳、性別は両群ともに男性が７０％以上で、人種も７０％以上が白人であり、ＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は、それぞれ５％及び７％であった。主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、１ヵ月間隔投与群の１．０％に対して、２ヵ月間隔投与群で１．７％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．２％）は、非劣性マージン（４％）より小さく、１ヵ月間隔投与群に対する２ヵ月間隔投与群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者は１ヵ月間隔投与群で０．４％（２／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で１．５％（８／５２２例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、両群で同程度であった。［５．４参照］副作用発現頻度は、１ヵ月間隔投与群で７６％（３９９／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で７７％（４００／５２２例）であった。１ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛６８％（３５８／５２３例）、注射部位結節１７％（８７／５２３例）、注射部位硬結７％（３７／５２３例）、注射部位不快感８％（４０／５２３例）、注射部位腫脹５％（２６／５２３例）、発熱５％（２５／５２３例）、注射部位そう痒感５％（２４／５２３例）、疲労４％（１９／５２３例）、注射部位紅斑３％（１５／５２３例）及び注射部位血腫３％（１４／５２３例）であり、２ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛７０％（３６４／５２２例）、注射部位結節１０％（５４／５２２例）、注射部位硬結８％（４０／５２２例）、注射部位不快感７％（３４／５２２例）、注射部位腫脹６％（３２／５２２例）、注射部位そう痒感５％（２６／５２２例）及び発熱４％（１９／５２２例）であった。なお、本試験における試験成績の要約を表９に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表１０に示した。表９試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１ヵ月間隔投与群５２３例２ヵ月間隔投与群５２２例ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注１）５例（１．０％）９例（１．７％）両群間の差（９５％信頼区間）注２）０．８％（－０．６％、２．２％）ウイルス学的失敗注３）２例（０．４％）注４）８例（１．５％）注４）注１）有効性の欠如による中止及びウイルス学的抑制が得られていない期間中に中止した症例を含む注２）ベースラインの層別因子により調整注３）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上注４）ウイルス学的失敗の基準を満たした１０例のＨＩＶ‐１サブタイプは、Ａ（２例）、Ａ１（２例）、Ｂ（４例）、Ｃ（１例）又はＣｏｍｐｌｅｘ（１例）であった－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表１０ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１ヵ月間隔投与群５２３例２ヵ月間隔投与群５２２例ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）＜３５０１／２７（３．７％）１／３５（２．９％）≧３５０ｔｏ＜５０００／８９１／９６（１．０％）≧５００４／４０７（１．０％）７／３９１（１．８％）性別男性５／３８０（１．３％）４／３８５（１．０％）女性０／１４３５／１３７（３．６％）人種白人５／３９３（１．３％）５／３７０（１．４％）非白人０／１３０４／１５２（２．６％）黒人／アフリカ系米国人０／９０４／１０１（４．０％）非黒人／アフリカ系米国人５／４３３（１．２％）５／４２１（１．２％）ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＜３０３／４２５（０．７％）３／４０９（０．７％）≧３０２／９８（２．０％）６／１１３（５．３％）年齢（歳）＜３５１／１４５（０．７％）４／１３７（２．９％）３５ｔｏ＜５０２／２３９（０．８％）３／２４２（１．２％）≧５０２／１３９（１．４％）２／１４３（１．４％）ＲＰＶ＋ＣＡＢ投与歴（週）Ｎｏｎｅ５／３２７（１．５％）５／３２７（１．５％）１－２４０／６８３／６９（４．３％）＞２４０／１２８１／１２６（０．８％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人６０例を対象に本剤２５ｍｇ（臨床用量）を１日１回反復経口投与し、本剤の定常状態時のＱＴｃＦ間隔に及ぼす影響を検討した結果、ＱＴｃＦ間隔に対し臨床的に有意な影響は認められなかった（プラセボとの差の最大値：２．２ｍｓ）［プラセボ及び陽性対照（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ４００ｍｇ１日１回）を用いた無作為割付クロスオーバー試験］。なお、健康成人におけるＱＴ／ＱＴｃ評価試験において、高用量のリルピビリン（７５ｍｇ及び３００ｍｇ）注）を１日１回反復経口投与したとき、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値（９５％信頼区間の上限）はそれぞれ１０．７（１５．３）ｍｓ及び２３．３（２８．４）ｍｓであった。（外国人データ）［９．１．１、１０．２参照］注）本剤の承認された１日用量は２５ｍｇである。