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ベムリディ錠２５ｍｇ
| 一般名 | テノホビルアラフェナミドフマル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250045F1023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 923.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤投与開始に先立ち、ＨＢＶ－ＤＮＡ定量により、ウイルスの増殖を確認すること。５．２．本剤の投与開始時期、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはテノホビルアラフェナミドとして１回２５ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与期間、併用薬等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。７．２．本剤の有効成分であるテノホビルアラフェナミドを含む製剤の他、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。７．３．本剤投与後、クレアチニン・クリアランスが１５ｍＬ／分未満に低下した場合は、投与の中止を考慮すること〔８．３、９．１．３、１１．１．１、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）Ｂ型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の重度急性増悪が報告されているため、Ｂ型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと（経過に応じて、Ｂ型肝炎に対する再治療が必要となることもある）〔８．１、８．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤によるＢ型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、Ｂ型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで開始すること〔１．警告の項、８．２参照〕。８．２．本剤は、投与中止により肝機能の悪化又は肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること〔１．警告の項、８．１参照〕。８．３．投与開始時に、クレアチニン・クリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。クレアチニン・クリアランスが１５ｍＬ／分以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く確認すること〔７．３、９．１．３、１０．２、１１．１．１、１６．６．２参照〕。８．４．本剤の投与を開始する前にＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ヒト免疫不全ウイルス／Ｂ型肝炎ウイルス重複感染（ＨＩＶ／ＨＢＶ重複感染）患者：本剤のみの投与は避けること（薬剤耐性ＨＩＶが出現する可能性がある）〔８．４参照〕。９．１．２．病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者：観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。成人Ｂ型慢性肝疾患患者に対する本剤の４８週間投与により、腰椎と寛骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎骨密度低下と寛骨骨密度低下で投与開始後２４週時にかけて発現した。９．１．３．腎機能障害のリスクを有する患者：血清リンの検査も実施すること〔７．３、８．３、１０．２、１１．１．１、１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．非代償性肝硬変患者：非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験でテノホビルの乳汁への移行が報告されており、テノホビルアラフェナミドのヒト乳汁への移行の有無については不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、合併症や併用薬の使用が多くみられる）。（相互作用）本剤はＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質である〔１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔２．２参照〕［テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（強力なＰ－ｇｐの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン〔１６．７．２参照〕［テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（Ｐ－ｇｐの誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。２）．アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ガンシクロビル、バルガンシクロビル塩酸塩〔８．３、９．１．３、１１．１．１、１６．６．２参照〕［これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇し有害事象を増強する可能性がある（尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延するため）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、テノホビルは血液透析により約５４％が除去される。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）開栓後は容器を密閉し、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）：腎機能不全、腎不全、急性腎不全、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症、腎炎等の重度腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤投与中の患者では注意すること）〔７．３、８．３、９．１．３、１０．２、１６．６．２参照〕。１１．１．２．乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１％以上）悪心、腹部膨満、（０．５％以上１％未満）消化不良、下痢、放屁、上腹部痛、便秘。２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％以上）疲労。３）．臨床検査：（０．５％以上１％未満）ＡＬＴ増加。４）．筋・骨格系：（０．５％以上１％未満）関節痛。５）．神経系：（１％以上）頭痛、（０．５％以上１％未満）浮動性めまい。６）．精神系：（０．５％以上１％未満）不眠症。７）．皮膚及び皮下組織：（０．５％以上１％未満）皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）血管性浮腫、蕁麻疹。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序テノホビルアラフェナミドはテノホビル（２’‐デオキシアデノシン一リン酸アナログ）をホスホンアミデートで修飾したプロドラッグである。テノホビルアラフェナミドは、受動輸送及び肝取込みトランスポーターであるＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３により初代肝細胞に取り込まれる。テノホビルアラフェナミドは、初代肝細胞内では主にカルボキシルエステラーゼ１により、ＰＢＭＣやその他のＨＩＶ標的細胞内では主にカテプシンＡによる加水分解を受ける。細胞内のテノホビルはリン酸化されて活性代謝物であるテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、ＨＢＶの逆転写酵素によりウイルスＤＮＡ鎖へと取り込まれ、ＨＢＶの複製を阻害し、ウイルスＤＮＡ鎖の伸長は停止する。テノホビルはＨＢＶに特異的に作用する。テノホビル二リン酸のミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγを含むほ乳類のＤＮＡポリメラーゼに対する阻害作用は非常に弱く、ミトコンドリアＤＮＡアッセイを含む複数のｉｎｖｉｔｒｏ試験成績では、ミトコンドリアに対する毒性は認められていない。１８．２抗ウイルス活性ジェノタイプＡ～ＨのＨＢＶ臨床分離株に対するテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性を、ＨｅｐＧ２細胞を用いて評価した。テノホビルアラフェナミドの分離株に対する５０％効果濃度（ＥＣ５０値）は３４．７～１３４．４ｎｍｏｌ／Ｌの範囲であり、全株での平均ＥＣ５０値は８６．６ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨｅｐＧ２細胞に対する５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０値）は４４４００ｎｍｏｌ／Ｌ超であった。Ｉｎｖｉｔｒｏ相互作用試験において、テノホビルは核酸系逆転写酵素阻害剤であるアデホビル、エムトリシタビン、エンテカビル、ラミブジン及びｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（国内未承認）との併用により、拮抗作用を示さなかった。１８．３薬剤耐性ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１０８試験及びＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１１０試験で本剤を投与された未治療及び既治療患者の併合解析では、４８週時までにウイルス学的ブレイクスルー（ＨＢＶＤＮＡ量が一度６９ＩＵ／ｍＬ未満となった後、２回の来院時に連続して６９ＩＵ／ｍＬ以上、又はＨＢＶＤＮＡ量がナディア値から１．０ｌｏｇ１０以上増加）に至った患者、又は２４週時以降に早期中止し、中止時のＨＢＶＤＮＡ量が６９ＩＵ／ｍＬ以上であった患者を対象に、ベースライン及び投与後のＨＢＶ分離株を用いてＨＢＶＤＮＡの塩基配列を解析した。日本人患者２例を含む、２４例中２０例でＨＢＶＤＮＡの塩基配列が決定された。これらの分離株から、本剤への耐性と関連するアミノ酸の置換は検出されなかった。１８．４交差耐性既に知られている核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異を含む、一連の臨床分離株に対するテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性を、ＨｅｐＧ２細胞を用いて評価した。ラミブジン耐性変異（ｒｔＶ１７３Ｌ＋ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ及びｒｔＭ２０４Ｉ）ウイルスは、テノホビルアラフェナミドに対して感受性を示した（耐性変異株におけるＥＣ５０値の野生型に対する平均変化倍率：２倍未満）。エンテカビル耐性変異（ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ＋ｒｔＴ１８４Ｇ、ｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ＋ｒｔＳ２０２Ｇ及びｒｔＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｖ＋ｒｔＭ２５０Ｖ）ウイルスは、テノホビルアラフェナミドに対して感受性を示した。アデホビルピボキシル耐性変異ｒｔＡ１８１Ｔ、ｒｔＡ１８１Ｖ又はｒｔＮ２３６Ｔの一残基の置換では、テノホビルアラフェナミドに対する感受性を示したが、ｒｔＡ１８１Ｖ＋ｒｔＮ２３６Ｔ変異ウイルスでは、テノホビルアラフェナミドに対する感受性の低下が認められた（ＥＣ５０値の平均変化倍率：３．７倍）。これら変異の臨床的意義は不明である。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第３相臨床試験Ｂ型慢性肝疾患（肝代償期）患者における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（３００ｍｇ１日１回投与）を対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１０８試験、未治療及び既治療のＨＢｅ抗原陰性患者対象。４２５例〈日本人患者２７例〉）を実施した結果を表１に示す。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（３００ｍｇ１日１回投与）に対する非劣性が示された（非劣性マージン１０％）。なお、その他の有効性パラメータ（４８週時）を表２に示す。表１Ｂ型慢性肝疾患患者の投与４８週時のＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨＢｅ抗原陰性（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１０８試験）本剤群ＴＤＦ群全体９４．０％（２６８／２８５例）９２．９％（１３０／１４０例）群間差［９５％信頼区間］ａ１．８％［－３．６％、７．２％］核酸アナログによる治療歴の有無ｂ無（未治療例）９４．３％（２１６／２２９例）９３．６％（１０２／１０９例）有（既治療例）９５．２％（４０／４２例）９５．８％（２３／２４例）日本人９５．２％（２０／２１例）１００％（６／６例）外国人９３．９％（２４８／２６４例）９２．５％（１２４／１３４例）ＴＤＦ：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＡＦ：テノホビルアラフェナミドａ．ベースライン時のＨＢＶＤＮＡ量及び核酸アナログ治療歴の有無を層としたｂ．過去に少なくとも１種類の核酸アナログを１２週間以上使用した経験の有無（ただし、過去にＴＤＦ又はＴＡＦを使用していた被験者は解析対象から除外）欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Ｍｉｓｓｉｎｇ＝ｆａｉｌｕｒｅａｎａｌｙｓｉｓ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２その他の有効性パラメータ（４８週時）ａ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨＢｅ抗原陰性（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１０８試験）本剤群（２８５例）ＴＤＦ群（１４０例）ＡＬＴＡＬＴ正常化（中央検査機関）ｂ８３％７５％ＡＬＴ正常化（ＡＡＳＬＤ）ｃ５０％３２％血清学的解析ＨＢｅ抗原消失／セロコンバージョンｄＮ／ＡＮ／ＡＨＢｓ抗原消失／セロコンバージョン０／００／０Ｎ／Ａ＝該当なしａ．欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Ｍｉｓｓｉｎｇ＝ｆａｉｌｕｒｅａｎａｌｙｓｉｓ）ｂ．本解析はベースラインのＡＬＴ値が中央検査機関の基準範囲上限（ＵＬＮ）を超えていた患者のみを対象としたｃ．本解析はベースラインのＡＬＴ値がＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）のＵＬＮ（男性＞３０Ｕ／Ｌ、女性＞１９Ｕ／Ｌ）を超えていた患者のみを対象としたｄ．本解析はベースラインのＨＢｅ抗原陽性かつＨＢｅ抗体陰性又は欠測の患者のみを対象とした－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現率は本剤群１３．７％（３９／２８５例）であった。本剤群で発現率が１％以上の副作用は、表３のとおりであった。表３本剤群で発現率が１％以上であった副作用－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（２８５例）事象名腹部膨満５例（１．８％）頭痛５例（１．８％）悪心４例（１．４％）疲労４例（１．４％）関節痛３例（１．１％）不眠３例（１．１％）そう痒症３例（１．１％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国際共同第３相臨床試験Ｂ型慢性肝疾患（肝代償期）患者における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（３００ｍｇ１日１回投与）を対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１１０試験、未治療及び既治療のＨＢｅ抗原陽性患者対象。８７３例〈日本人患者４６例〉）を実施した結果を表４に示す。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（３００ｍｇ１日１回投与）に対する非劣性が示された（非劣性マージン１０％）。なお、その他の有効性パラメータ（４８週時）を表５に示す。表４Ｂ型慢性肝疾患患者の投与４８週時のＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨＢｅ抗原陽性（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１１０試験）本剤群ＴＤＦ群全体６３．９％（３７１／５８１例）６６．８％（１９５／２９２例）群間差［９５％信頼区間］ａ－３．６％［－９．８％、２．６％］核酸アナログによる治療歴の有無ｂ無（未治療例）６８．１％（３０１／４４２例）７１．０％（１５７／２２１例）有（既治療例）５２．１％（４９／９４例）５８．１％（２５／４３例）日本人６２．９％（２２／３５例）８１．８％（９／１１例）外国人６３．９％（３４９／５４６例）６６．２％（１８６／２８１例）ＴＤＦ：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＡＦ：テノホビルアラフェナミドａ．ベースライン時のＨＢＶＤＮＡ量及び核酸アナログ治療歴の有無を層としたｂ．過去に少なくとも１種類の核酸アナログを１２週間以上使用した経験の有無（ただし、過去にＴＤＦ又はＴＡＦを使用していた被験者は解析対象から除外）欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Ｍｉｓｓｉｎｇ＝ｆａｉｌｕｒｅａｎａｌｙｓｉｓ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表５その他の有効性パラメータ（４８週時）ａ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨＢｅ抗原陽性（ＧＳ‐ＵＳ‐３２０‐０１１０試験）本剤群（５８１例）ＴＤＦ群（２９２例）ＡＬＴＡＬＴ正常化（中央検査機関）ｂ７２％６７％ＡＬＴ正常化（ＡＡＳＬＤ）ｃ４５％３６％血清学的解析ＨＢｅ抗原消失／セロコンバージョンｄ１４％／１０％１２％／８％ＨＢｓ抗原消失／セロコンバージョン１％／１％＜１％／０ａ．欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Ｍｉｓｓｉｎｇ＝ｆａｉｌｕｒｅａｎａｌｙｓｉｓ）ｂ．本解析はベースラインのＡＬＴ値が中央検査機関の基準範囲上限（ＵＬＮ）を超えていた患者のみを対象としたｃ．本解析はベースラインのＡＬＴ値がＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）のＵＬＮ（男性＞３０Ｕ／Ｌ、女性＞１９Ｕ／Ｌ）を超えていた患者のみを対象としたｄ．本解析はベースラインのＨＢｅ抗原陽性かつＨＢｅ抗体陰性又は欠測の患者のみを対象とした－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現率は本剤群１４．５％（８４／５８１例）であった。本剤群で発現率が１％以上の副作用は、表６のとおりであった。表６本剤群で発現率が１％以上であった副作用－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（５８１例）事象名悪心１３（２．２％）疲労８（１．４％）頭痛７（１．２％）消化不良６（１．０％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響健康被験者４８例を対象として心電図に対する影響を評価したとき、本剤２５ｍｇ及び高用量（承認用量の５倍の１２５ｍｇ）のテノホビルアラフェナミドはＱＴ／ＱＴｃ間隔に影響を与えず、ＰＲ間隔を延長させなかった。（外国人のデータ）