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トリーメク配合錠
| 一般名 | ドルテグラビルナトリウム・アバカビル硫酸塩・ラミブジン錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250106F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 6865.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の使用にあたっては、患者のＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を確認すること。５．２．次のいずれかのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症患者に使用すること。５．２．１．抗ＨＩＶ薬による治療経験のない患者に使用すること。５．２．２．インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）以外の抗ＨＩＶ薬による治療でウイルス学的抑制が得られていない患者に使用すること。５．２．３．ウイルス学的抑制が得られている次のいずれかの患者・ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジンの組み合わせにより治療中のウイルス学的抑制が得られている患者に使用すること。・ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること。５．３．ＩＮＳＴＩに耐性を有する患者に対して、本剤の使用は推奨されない（ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジンの３成分で治療された経験はない）。５．４．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）による治療経験がある場合には、ＮＲＴＩに対する耐性変異を有している可能性がある）。５．５．本剤はドルテグラビル、アバカビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、次のアバカビル又はラミブジンの用量調節が必要な患者には個別のドルテグラビル製剤（テビケイ錠）、アバカビル製剤（ザイアジェン錠）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること［１）腎機能障害＜クレアチニンクリアランス＜Ｃｃｒ＞が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕、２）軽度肝障害又は中等度肝障害患者〔９．３．２、１６．６．２参照〕］。
用法・用量
通常、成人には１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ、アバカビルとして６００ｍｇ及びラミブジンとして３００ｍｇを含有）を食事の有無にかかわらず１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、ＨＩＶ感染症に対して１剤で治療を行うものであるため、他の抗ＨＩＶ薬＜ドルテグラビルを追加投与する必要がある場合を除く＞と併用しないこと（ただし、ドルテグラビルを追加投与する必要がある場合を除く）〔７．２、１０．２参照〕。７．２．本剤とカルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品を併用する場合は、ドルテグラビルとして５０ｍｇを本剤投与の約１２時間後に投与する〔７．１、１０．２、１６．７．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．過敏症１．１．１．海外の臨床試験において、アバカビル投与患者の約５％に過敏症の発現を認めており、まれに致死的となることが示されているので、アバカビルによる過敏症は、通常、アバカビル含有製剤による治療開始６週以内（中央値１１日）に発現するが、その後も継続して観察を十分に行うこと〔１．１．２－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．１．２．アバカビルによる過敏症では皮疹、発熱、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）、疲労感、倦怠感、呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等の症状が多臓器及び全身に発現するので、このような症状が発現した場合は、直ちに担当医に報告させ、アバカビルによる過敏症が疑われたときは本剤の投与を直ちに中止すること〔１．１．１、１．１．３－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．１．３．アバカビルによる過敏症が発現した場合には、決してアバカビル含有製剤を再投与しないこと（本製剤のアバカビルによる過敏症発現後の再投与により数時間以内にさらに重篤な症状が発現し、重篤な血圧低下が発現する可能性及び生命を脅かす可能性がある）〔１．１．１、１．１．２、１．１．４、１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．１．４．呼吸器疾患（肺炎、気管支炎、咽頭炎）、インフルエンザ様症候群、胃腸炎、又は併用薬による副作用と考えられる症状が発現した場合あるいは胸部Ｘ線像異常（主に浸潤影を呈し、限局する場合もある）が認められた場合でも、アバカビルによる過敏症の可能性を考慮し、過敏症が否定できない場合は本剤の投与を直ちに中止し、決して再投与しないこと〔１．１．１－１．１．３、１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．１．５．患者に過敏症について必ず説明し、過敏症を注意するカードを常に携帯するよう指示すること。また、過敏症を発現した患者には、アバカビル含有製剤を二度と服用しないよう十分指導すること〔１．１．１－１．１．４、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。１．２．Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、ラミブジンの投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．３参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔１．１．１－１．１．５、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。２．２．重度肝障害患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。８．２．本剤の再投与を考慮する際は、次のことに注意すること〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。・アバカビルによる過敏症に関連する症状は、アバカビルによる過敏症後の再投与により初回より重篤な再発が認められ、重篤な血圧低下をきたし死に至る可能性があるので、アバカビルによる過敏症が疑われた患者には、決して再投与しないこと。・アバカビル含有製剤を中止した理由を再度検討し、アバカビルと過敏症との関連性が否定できない場合は再投与しないこと。・投与中止前に過敏症の主な症状（皮疹、発熱、胃腸症状等）の１つのみが発現していた患者には、本剤の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、必要に応じて入院のもとで投与を行うこと。・過敏症の症状又は徴候が認められていなかった患者に対しても、直ちに医療施設に連絡できることを確認した上で投与を行うこと。８．３．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・本剤は併用薬と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。・担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。・アバカビルの投与後過敏症が発現し、まれに致死的となることが報告されているので、過敏症を注意するカードに記載されている徴候又は症状である発熱、皮疹、疲労感、倦怠感、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）及び呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等が発現した場合は、直ちに担当医に報告し、本剤の服用を中止すべきか否か指示を受けること。また、過敏症を注意するカードは常に携帯すること〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、１１．１．１、１５．１．１参照〕。・アバカビル含有製剤の再投与により重症又は致死的な過敏症が数時間以内に発現する可能性があり、したがって、本剤の服用を中断した後に再びアバカビル含有製剤を服用する際には、必ず担当医に相談する（担当医又は医療施設を変わる場合には本剤の服用歴がある旨を新しい担当医に伝える）〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、１１．１．１、１５．１．１参照〕。・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．４．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．５．膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと〔９．１．１、１１．１．５参照〕。８．６．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔９．１．２、１１．１．１０参照〕。８．７．重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパチー、錯乱状態、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔９．２．２、１１．１．４、１１．１．６－１１．１．９参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）：膵炎を再発又は発症する可能性があるので、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔８．５、１１．１．５参照〕。９．１．２．Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス感染患者：肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある（臨床試験において、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者では、ドルテグラビルの投与によりトランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった）〔８．６、１１．１．１０参照〕。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害＜Ｃｃｒが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者：ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある〔５．５、１６．６．１参照〕。９．２．２．腎機能障害＜Ｃｃｒが３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ＞を有する患者：より頻回に血液検査等を行うなど、慎重に患者の状態を観察し、ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のドルテグラビル製剤、アバカビル製剤又はラミブジン製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること（ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある）〔５．５、８．７、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害患者：投与しないこと（アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある）〔２．２参照〕。９．３．２．軽度肝障害又は中等度肝障害患者：アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある〔５．５、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児３５９１例中７例（０．１９％、９５％信頼区間０．０９－０．４０）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗ＨＩＶ薬を服用していた妊婦から生まれた児１９３６１例中２１例（０．１１％、９５％信頼区間０．０７－０．１７）、ＨＩＶ陰性の妊婦から生まれた児１１９６３０例中８７例（０．０７％、９５％信頼区間０．０６－０．０９）に報告されている。ドルテグラビル、アバカビル及びラミブジンに関して次のことが報告されている。９．５．１．ドルテグラビル：ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、１．２８［１．２１－１．２８］であることが報告されている（外国人データ）。９．５．２．アバカビル：動物において、アバカビル又はその代謝物は胎盤を通過することが示されており、また、動物（ラットのみ）において、アバカビルの５００ｍｇ／ｋｇ／日又はそれ以上の投与量（臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の約２８倍）で、胚に対する毒性又は胎仔に対する毒性（胎仔浮腫、胎仔変異及び胎仔奇形、吸収胚、胎仔体重減少、胎仔死産増加）が認められたとの報告がある。９．５．３．ラミブジン：ラミブジンはヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。９．５．４．アバカビル／ラミブジン共通：ＮＲＴＩを子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とＮＲＴＩの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。（授乳婦）授乳を避けさせること（一般に、ＨＩＶの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳すべきでない）。９．６．１．ドルテグラビル：ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、０．０３３［０．０２１－０．０５０］であることが報告されている（外国人データ）。９．６．２．アバカビル：アバカビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．９であることが報告されている（外国人データ）。９．６．３．ラミブジン：経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５－８．２μｇ／ｍＬ）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．６～３．３であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い）。（相互作用）ドルテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１の基質であり、一部ＣＹＰ３Ａ４でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）及びＭｕｌｔｉｄｒｕｇａｎｄＴｏｘｉｎＥｘｔｒｕｓｉｏｎ１（ＭＡＴＥ１）を阻害する〔１６．４．１、１６．７．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．ピルシカイニド塩酸塩水和物［ピルシカイニドの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍・洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがあるので、併用中は注意深く観察すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある）］。２）．カルバマゼピン〔７．２、１６．７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで３３％・Ｃτで７３％低下させたとの報告がある（カルバマゼピンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。３）．フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔７．１、７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度を低下させる可能性がある（これらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。４）．リファンピシン〔７．２、１６．７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで４３％・Ｃτで７２％低下させたとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。５）．多価カチオン含有製剤＜経口＞（Ｍｇ含有製剤＜経口＞、Ａｌ含有製剤＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで７２％・Ｃ２４で７４％低下させるので、本剤は多価カチオン含有製剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（これらの多価カチオンと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。６）．鉄剤＜経口＞、カルシウム含有製剤＜経口＞（鉄サプリメント＜経口＞、カルシウム含有サプリメント＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで３５％・Ｃ２４で３２％低下させるので、食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。７）．メトホルミン塩酸塩：①．メトホルミン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回投与時にメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで６６％上昇させるので、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。②．メトホルミン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日２回投与時にメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで１１１％上昇させるので、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。８）．アルコール（飲酒）〔１６．４．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕［アバカビルの代謝はエタノールによる影響を受ける；アバカビルのＡＵＣが約４１％増加したが、エタノールの代謝は影響を受けなかったとの報告がある（アバカビルがアルコールデヒドロゲナーゼの代謝基質として競合すると考えられている）］。９）．メサドン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［メサドンのクリアランスが２２％増加したことから、併用する際にはメサドンの増量が必要となる場合があると考えられ、なお、アバカビルの血中動態は臨床的意義のある影響を受けなかった（Ｃｍａｘが３５％減少しｔｍａｘが１時間延長したが、ＡＵＣは変化しなかったとの報告がある）（機序不明）］。１０）．スルファメトキサゾール・トリメトプリム〔１６．７．２参照〕［ラミブジンのＡＵＣが４３％増加し、ラミブジンの全身クリアランスが３０％・腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（腎臓における排泄がラミブジンとトリメトプリムで競合すると考えられている）］。１１）．ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。１２）．リオシグアト〔１６．７．２参照〕［本剤とリオシグアトの併用により、リオシグアトのＡＵＣが増加するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（アバカビルのＣＹＰ１Ａ１阻害作用によりリオシグアトの代謝が阻害される）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、ドルテグラビルは血液透析により除去される可能性は低いことが報告されている（ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン３００ｍｇ投与時に、投与約２時間後から４時間血液透析したとき、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２４％低下することが報告されている））。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施されたプロスペクティブ試験（１９５６例）において、アバカビルの投与開始前にＨＬＡ－Ｂ＊５７０１のスクリーニングを実施しない群と、スクリーニングを実施しＨＬＡ－Ｂ＊５７０１保有者を除外した群における臨床症状から疑われる過敏症の発現頻度が、それぞれ７．８％（６６／８４７）、３．４％（２７／８０３）、皮膚パッチテストにより確認された過敏症の発現頻度が、それぞれ２．７％（２３／８４２）、０．０％（０／８０２）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊５７０１のスクリーニングの実施により過敏症の発現頻度が統計学的に有意に低下する（ｐ＜０．０００１）ことが示され、また、本試験結果ではＨＬＡ－Ｂ＊５７０１をスクリーニングしない群において臨床症状から過敏症が疑われた６６例中３０例、皮膚パッチテストにて確認された過敏症症例２３例全例がＨＬＡ－Ｂ＊５７０１を保有していた。日本人における過敏症とＨＬＡ－Ｂ＊５７０１保有の関連性については不明であり、ＨＬＡ－Ｂ＊５７０１の保有率は白人では５～８％、日本人では０．１％との報告がある〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１参照〕。１５．１．２．抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を受けている患者を対象に心筋梗塞の発現頻度を調査したプロスペクティブ観察疫学研究において、アバカビルの使用開始から６ヵ月以内の患者で心筋梗塞のリスクが増加するとの報告があるが、臨床試験の統合解析を実施した結果、対照群と比較してアバカビル投与群の過度な心筋梗塞のリスクは認められなかった。アバカビルと心筋梗塞の関連については、現在のところ結論は出ていない。予防措置として、アバカビルを含む抗ＨＩＶ療法を開始する場合には、冠動脈性心疾患の潜在的リスクを考慮し、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙等の改善可能なすべてのリスク因子を最小化させるための措置をとること。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラミブジン：遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告があり、また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある（ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では３００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１０倍（マウス）及び５８倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった）。１５．２．２．アバカビル（１）．アバカビル：細菌を用いた試験では変異原性を認めなかったが、ヒトリンパ球を用いたｉｎｖｉｔｒｏ染色体異常試験陽性、マウスリンフォーマ試験陽性及びｉｎｖｉｖｏ小核試験陽性を認め、これらの結果は、ｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏにおいて、本剤の高濃度を用いた場合に弱い染色体異常誘発作用を有することを示している。（２）．アバカビル：マウス及びラットにおける長期がん原性試験において、包皮腺悪性腫瘍、陰核腺悪性腫瘍、肝臓悪性腫瘍、膀胱悪性腫瘍、リンパ節悪性腫瘍、皮下組織悪性腫瘍等の悪性腫瘍がみられたとの報告がある（臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の２１～２８倍。ただし包皮腺（ヒトにおいて該当する器官は存在しない）の腫瘍については約５倍）ので、ヒトに対する潜在的危険性と治療上の有益性を十分に検討すること。（３）．アバカビル：アバカビルを２年間投与したマウス及びラットにおいて、軽度心筋変性が認められた（臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の７～２１倍の用量）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症（頻度不明）：アバカビルの投与により発熱又は皮疹を伴う多臓器過敏症及び全身性過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、次に示すような徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１５．１．１参照〕［１）皮膚：＊皮疹（通常、＊斑状丘疹性皮疹又は＊蕁麻疹）、多形紅斑、２）消化器：＊嘔気、＊嘔吐、＊下痢、＊腹痛、口腔潰瘍、３）呼吸器：＊呼吸困難、＊咳、咽頭痛、急性呼吸促迫症候群、呼吸不全、４）精神神経系：＊頭痛、感覚異常、５）血液：リンパ球減少、６）肝臓：＊肝機能検査値異常（＊ＡＳＴ上昇、＊ＡＬＴ上昇等）、肝不全、７）筋骨格：＊筋痛、筋変性（横紋筋融解、筋萎縮等）、関節痛、ＣＫ上昇、８）泌尿器：クレアチニン上昇、腎不全、９）眼：結膜炎、１０）その他：＊発熱、＊嗜眠、＊倦怠感、＊疲労感、浮腫、リンパ節腫脹、血圧低下、粘膜障害、アナフィラキシー］。＊）アバカビルによる過敏症発現患者のうち１０％以上にみられた症状。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅延性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）及び皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（頻度不明）：発熱、眼充血、顔面腫脹、口唇びらん・口腔粘膜びらんや陰部びらん、皮膚水疱や粘膜水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．重篤な血液障害（１％未満）：赤芽球癆、汎血球減少、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少〔８．７参照〕。１１．１．５．膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと〔８．５、９．１．１参照〕。１１．１．６．乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。アバカビル及びラミブジンを含むＮＲＴＩの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている〔８．７参照〕。１１．１．７．横紋筋融解症（頻度不明）〔８．７参照〕。１１．１．８．ニューロパチー（頻度不明）、錯乱状態（１％未満）、痙攣（頻度不明）〔８．７参照〕。１１．１．９．心不全（１％未満）〔８．７参照〕。１１．１．１０．肝機能障害（１％未満）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．６、９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．免疫系：（１％未満）免疫再構築炎症反応症候群。２）．精神・神経系：（１％以上）不眠症、頭痛、浮動性めまい、異常な夢、うつ病、傾眠、睡眠障害、（１％未満）錯感覚、不安、嗜眠、自殺企図、（頻度不明）末梢性ニューロパチー、感情障害、自殺念慮。３）．消化器：（１％以上）悪心、下痢、嘔吐、鼓腸、腹部膨満、消化不良、腹部不快感、胃食道逆流性疾患、（１％未満）上腹部痛、腹痛、胃炎、（頻度不明）痔核、腹部硬直。４）．肝臓：（１％未満）肝炎。５）．皮膚：（１％以上）皮膚そう痒症、脱毛症、（１％未満）発疹、ざ瘡、多汗症、皮膚炎、（頻度不明）湿疹、毛包炎。６）．全身症状：（１％以上）疲労、無力症、（１％未満）異常感、熱感、インフルエンザ様疾患、酩酊感、易刺激性、乳頭炎、（頻度不明）発熱、体温調節障害、疼痛、倦怠感。７）．代謝及び栄養障害：（１％未満）食欲減退、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、アミラーゼ増加、高乳酸血症、脱水。８）．耳及び迷路障害：（頻度不明）耳管炎。９）．筋骨格：（１％未満）関節痛、筋肉痛、筋痙直、（頻度不明）筋障害、骨痛。１０）．感染症：（１％未満）鼻炎、（頻度不明）敗血症。１１）．呼吸器：（１％未満）咳嗽、（頻度不明）呼吸困難、口腔咽頭痛、肺炎、気管支炎、副鼻腔炎、呼吸障害、上気道炎症。１２）．血液：（頻度不明）リンパ球減少症、リンパ節症。１３）．心臓：（頻度不明）心筋症。１４）．臨床検査：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ビリルビン増加、血中クレアチニン増加、肝機能検査異常、血中ブドウ糖増加、体重増加、（頻度不明）体重減少、血中ブドウ糖減少、総蛋白増加、総蛋白減少、血中重炭酸塩増加、血中重炭酸塩減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中トリグリセリド増加、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、平均赤血球容積増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ドルテグラビルドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるＨＩＶインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みを抑制する。１８．１．２アバカビルアバカビルは細胞内で活性化型のカルボビル三リン酸に変換される。カルボビル三リン酸は天然基質デオキシグアノシン三リン酸に代わってウイルスＤＮＡ鎖に取りまれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、カルボビル三リン酸はＨＩＶ逆転写酵素を競合的に阻害する。１８．１．３ラミブジンラミブジンは細胞内でリン酸化され、ＨＩＶを感染させた細胞内での半減期が約１２時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、ｉｎｖｉｔｒｏで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球－マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。１８．２抗ウイルス作用１８．２．１ドルテグラビルＨＩＶ‐１ＢａＬ株及びＨＩＶ‐１ＮＬ４３２株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ０．５１及び０．５３ｎＭであり、ＨＩＶ‐１ＩＩＩＢ株に感染させたＭＴ‐４細胞を用いた時のＩＣ５０は２．１ｎＭであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１３種のＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのＩＣ５０（平均値）は０．５２ｎＭであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。２４種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯ］並びに３種のＨＩＶ‐２臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのＩＣ５０（幾何平均）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ０．２０ｎＭ（範囲は０．０２～２．１４ｎＭ）及び０．１８ｎＭ（範囲は０．０９～０．６１ｎＭ）であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２アバカビルアバカビルのＨＩＶ‐１に対するＩＣ５０はＨＩＶ‐１ＩＩＩＢ株に対して３．７～５．８μＭ、臨床分離株に対して０．２６±０．１８μＭ（８例）、ＨＩＶ‐１ＢａＬ株に対して０．０７～１．０μＭであった。また、ＨＩＶ‐２に対するＩＣ５０はＨＩＶ‐２（Ｚｙ）株に対して４．１μＭ、ＨＩＶ‐２ＬＡＶ‐２株に対して７．５μＭであった。ＩｎｖｉｔｒｏでＮＲＴＩのジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル、ザルシタビン及びジドブジン、ＮＮＲＴＩのネビラピン、及びプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビルとの相加又は相乗作用が認められた。また、ヒト末梢血単核球から活性化リンパ球を除いた場合に、より強い抗ＨＩＶ作用を示したことから、アバカビルは静止細胞でより強く抗ウイルス作用を示すものと考えられる。１８．２．３ラミブジンＩｎｖｉｔｒｏでのラミブジンのＨＩＶ‐１（ＲＦ、ＧＢ８、Ｕ４５５及びＩＩＩＢ株）に対するＩＣ５０は６７０ｎＭ以下、ＨＩＶ‐２ＲＯＤ株に対するＩＣ５０は４０ｎＭであった。Ｉｎｖｉｔｒｏでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加又は相乗作用が認められた。また、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均ｐ２４抗原量を薬物無処置群に比べ６６～８０％低下させた。Ｉｎｖｉｔｒｏでの２６種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）］並びに３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するラミブジンのＩＣ５０（平均値）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ４０ｎＭ（範囲は１～１２０ｎＭ）及び４２ｎＭ（範囲は２～１２０ｎＭ）であった。１８．３薬剤耐性１８．３．１ドルテグラビル抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、かつＩＮＳＴＩの投与経験のない患者を対象としたＳＡＩＬＩＮＧ試験（ドルテグラビル投与群３５４例）において、投与４８週後にウイルス学的な治療失敗例の１７例中４例でＩＮＳＴＩに耐性が認められた。これら４例中２例に特有のＲ２６３Ｋインテグラーゼ変異が認められ、ＦＣの最大値は１．９３であった。もう１例には、多型のＶ１５１Ｖ／Ｉインテグラーゼ変異が認められＦＣの最大値は０．９２であり、残り１例には試験前からインテグラーゼ変異の存在が認められており、既にＩＮＳＴＩの投与経験があるか、又はインテグラーゼ耐性ウイルスに感染したものと推定された。ＨＩＶ‐１ＩＩＩＢ株及びＨＩＶ‐１ＮＬ４３２株をそれぞれ１１２及び５６日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はＳ１５３Ｙ、Ｓ１５３Ｆ、Ｅ９２Ｑ及びＧ１９３Ｅであり、ＦＣ（各種分離株に対するＩＣ５０／野生型ＨＩＶ‐１株に対するＩＣ５０）の最大値は４．１であった。また、ＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ、Ｃ及びＡ／Ｇ）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はＧ１１８Ｒ（ＦＣ＝１０）、Ｓ１５３Ｔ及びＲ２６３Ｋ（ＦＣ＝１．５）であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３．２アバカビルアバカビルに対して低感受性のＨＩＶ‐１分離株がｉｎｖｉｔｒｏ及びアバカビル投与患者から分離されており、いずれも逆転写酵素にＭ１８４Ｖ、Ｋ６５Ｒ、Ｌ７４Ｖ及びＹ１１５Ｆの変異が確認された。これらの変異を２種以上含むことにより、アバカビル感受性は１／１０に低下した。臨床分離株ではＭ１８４Ｖ及びＬ７４Ｖの変異が頻回に観察された。１８．３．３ラミブジンラミブジンを含む抗ＨＩＶ薬で治療を受けたＨＩＶ‐１感染症患者で発現するラミブジン耐性ＨＩＶ‐１には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性部位に近い１８４番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（Ｍ１８４Ｖ）がみられる。このＭ１８４Ｖ変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、ｉｎｖｉｔｒｏでのウイルスの複製能力は低下する。Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する。さらに、抗ＨＩＶ薬（ラミブジンを含む）の多剤併用療法はＭ１８４Ｖ変異ウイルスを有する患者と同様、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている。１８．４交差耐性１８．４．１ドルテグラビルラルテグラビル［ＦｏｌｄＣｈａｎｇｅ（ＦＣ）＞８１］に対する遺伝子型及び表現型の耐性を有する３０種の臨床分離株について、ドルテグラビル（ＦＣ＝１．５）に対する感受性を調べた。Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｈ分離株では、ドルテグラビルのＦＣ値は３．７５であり、Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｒ分離株では１３．３、Ｔ９７Ａ＋Ｙ１４３Ｒ分離株では１．０５、Ｎ１５５Ｈ分離株では１．３７であった。ラルテグラビルの投与経験のある患者から分離した７０５種のラルテグラビル耐性株について、ドルテグラビルに対する感受性を調べたところ、９３．９％の分離株に対してＦＣが１０以下であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。部位特異的変異を有する６０種のＩＮＳＴＩ耐性ＨＩＶ‐１ウイルスパネル株（２８種は単一アミノ酸変異、３２種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のＩＮＳＴＩ耐性変異（Ｔ６６Ｋ、Ｉ１５１Ｌ及びＳ１５３Ｙ）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．３～３．６倍）低下した。複数の変異（Ｔ６６Ｋ／Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｇ１４０Ｃ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ／Ｎ１５５Ｈ、Ｔ９７Ａ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８及びＥ１３８／Ｇ１４０／Ｑ１４８）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．５～２１倍）低下した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。ＩＮＳＴＩに耐性を有する患者を対象としたＶＩＫＩＮＧ‐３試験では、投与２４週後までに１８３例中３６例でウイルス学的な治療失敗が認められた。このうち３１例については、試験開始時及びウイルス学的な治療失敗時の両時点で解析用耐性データがあり、３１例中１６例（５２％）で投与に伴う変異が認められた。確認された治療下での変異又は混合変異はＬ７４Ｌ／Ｍ（１例）、Ｅ９２Ｑ（２例）、Ｔ９７Ａ（８例）、Ｅ１３８Ｋ／Ａ（７例）、Ｇ１４０Ｓ（２例）、Ｙ１４３Ｈ（１例）、Ｓ１４７Ｇ（１例）、Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ（４例）、Ｎ１５５Ｈ（１例）及びＥ１５７Ｅ／Ｑ（１例）であった。また、治療下で変異の出現が認められた１６例中１４例において、試験開始時又はそれ以前からＱ１４８の変異を有していた。１８．４．２アバカビル２種以上のアバカビル関連耐性変異を獲得したＨＩＶ‐１株のうち数種は、ｉｎｖｉｔｒｏでラミブジン、ジダノシン及びザルシタビンに対して交差耐性を示し、一方、ジドブジン及びサニルブジンには感受性を示した。アバカビルとＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とは標的酵素が異なることから、両者間で交差耐性を示す可能性は低く、ＮＮＲＴＩも逆転写酵素の結合部位が異なることから、交差耐性を示す可能性は低いものと考えられる。１８．４．３ラミブジンジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性ＨＩＶ‐１に対し抗ウイルス活性を維持する。アバカビルはＭ１８４Ｖ変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。また、ジダノシン及びザルシタビンは、Ｍ１８４Ｖ変異ウイルスに対して感受性が低下するというｉｎｖｉｔｒｏでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＩＮＧＬＥ：ＩＮＧ１１４４６７）抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者８３３例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇ（１日１回投与）とアバカビル・ラミブジン注１）の併用投与群（ドルテグラビル投与群）に４１４例、エファビレンツ・テノホビル・エムトリシタビン注２）投与群（対照群）に４１９例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の８１％に対して、ドルテグラビル投与群では８８％であった。ウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の５％及び対照群の６％で認められた。また、投与９６週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の７２％に対して、ドルテグラビル投与群では８０％であった。ウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の７％及び対照群の８％で認められた。さらに、投与９６週後以降に非盲検下で継続投与を行った結果、１４４週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ドルテグラビル投与群では７１％、対照群では６３％であった。ウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の１０％及び対照群の７％で認められた。副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で４３％（１８０／４１４例）であった。主な副作用は、悪心１０％（４２／４１４例）、不眠１０％（４１／４１４例）及び浮動性めまい７％（２８／４１４例）であった（９６週時）。なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に示した。表‐１試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回＋アバカビル・ラミブジン注１）（４１４例）エファビレンツ・テノホビル・エムトリシタビン注２）１日１回（４１９例）４８週９６週１４４週４８週９６週１４４週ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満３６４例（８８％）３３２例（８０％）２９６例（７１％）３３８例（８１％）３０３例（７２％）２６５例（６３％）両群間の差注３）（９５％信頼区間）７．４％（２．５％、１２．３％）８．０％（２．３％、１３．８％）８．３％（２．０％、１４．６％）－ウイルス学的な治療失敗注４）２１例（５％）３１例（７％）４３例（１０％）２６例（６％）３３例（８％）３０例（７％）注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与注２）エファビレンツ６００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇをＡｔｒｉｐｌａ配合錠として１日１回投与注３）ベースラインの層別因子により調整注４）ウイルス学的効果が不十分のため、投与４８週、９６週又は１４４週後までに試験薬剤の投与を中止した症例、若しくは４８週、９６週又は１４４週目にＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与注２）エファビレンツ６００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇをＡｔｒｉｐｌａ配合錠として１日１回投与１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＰＲＩＮＧ‐２：ＩＮＧ１１３０８６）抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者８２２例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇを１日１回投与した群（ドルテグラビル投与群）と、ラルテグラビル４００ｍｇを１日２回投与した群（ラルテグラビル投与群）に、それぞれ４１１例の患者が無作為に割り付けられた。このうちドルテグラビル投与群の１６９例及びラルテグラビル群の１６４例に、背景療法としてアバカビル・ラミブジン注１）が併用投与された。その結果、アバカビル・ラミブジンが併用投与された患者において、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ドルテグラビル投与群では８６％、ラルテグラビル投与群では８７％であった。治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の４％及びラルテグラビル投与群の５％で認められた。また、投与９６週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ドルテグラビル投与群では７４％、ラルテグラビル投与群では７６％であった。治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群及びラルテグラビル投与群の各５％で認められた。副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で３０％（１２４／４１１例）であった。主な副作用は、悪心１０％（４０／４１１例）及び頭痛５％（１９／４１１例）であった（９６週時）。なお、本試験における試験成績の要約を表‐２に示した。表‐２試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回＋アバカビル・ラミブジン注１）（１６９例）ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回＋アバカビル・ラミブジン注１）（１６４例）４８週９６週４８週９６週ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満１４５例（８６％）１２５例（７４％）１４２例（８７％）１２４例（７６％）両群間の差（未調整）（９５％信頼区間）－０．８％（－８．２％、６．６％）－１．６％（－１１．０％、７．７％）－治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗注２）７例（４％）９例（５％）８例（５％）８例（５％）注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与注２）投与２４週後以降の検査において２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与１７．１．３海外第ＩＩＩｂ相臨床試験（ＦＬＡＭＩＮＧＯ：ＩＮＧ１１４９１５）抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者４８５例を対象とした非盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇを１日１回投与した群（ドルテグラビル投与群）に２４３例、ダルナビル８００ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇを１日１回投与した群（対照群）に２４２例が無作為に割り付けられた。このうち４８４例が有効性・安全性解析対象となり、ドルテグラビル投与群の７９例及び対照群の８０例に、背景療法としてアバカビル・ラミブジン注１）が併用投与された。その結果、アバカビル・ラミブジンが併用投与された患者において、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の８５％に対して、ドルテグラビル投与群では９０％であった。治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗は、対照群の３％で認められたが、ドルテグラビル投与群では認められなかった。また、投与９６週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の７５％に対して、ドルテグラビル投与群では８２％であった。治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗は、対照群の４％で認められたが、ドルテグラビル投与群では認められなかった。副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で３３％（８０／２４２例）であった。主な副作用は、悪心１２％（２９／２４２例）、下痢９％（２１／２４２例）及び頭痛７％（１７／２４２例）であった（９６週時）。なお、本試験における試験成績の要約を表‐３に示した。表‐３試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回＋アバカビル・ラミブジン注１）（７９例）ダルナビル８００ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇ１日１回＋アバカビル・ラミブジン注１）（８０例）４８週９６週４８週９６週ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満７１例（９０％）６５例（８２％）６８例（８５％）６０例（７５％）両群間の差（未調整）（９５％信頼区間）４．９％（－５．４％、１５．１％）７．３％（－５．４％、２０．０％）－治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治療失敗注２）０例（０％）０例（０％）２例（３％）３例（４％）注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与注２）投与２４週後以降の検査において２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを上回った症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇをエプジコム配合錠として１日１回投与１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（ＳＡＩＬＩＮＧ：ＩＮＧ１１１７６２）抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、かつＩＮＳＴＩの投与経験のない成人ＨＩＶ感染症患者７１５例を対象とした二重盲検比較試験において、背景療法とドルテグラビル５０ｍｇ１日１回投与を併用した群（ドルテグラビル投与群）と、背景療法とラルテグラビル４００ｍｇ１日２回投与を併用した群（ラルテグラビル投与群）に、それぞれ３５４例及び３６１例の患者が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ラルテグラビル投与群の６４％に対して、ドルテグラビル投与群は７１％であり、群間差（９５％信頼区間）は、７．４％（０．７％、１４．２％）であり、ラルテグラビルに対するドルテグラビルの非劣性が示された（非劣性マージン１２％）。副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で２０％（７３／３５７例）であった。主な副作用は、下痢８％（２９／３５７例）及び悪心４％（１３／３５７例）であった。なお、本試験における試験成績の要約を表‐４に示した。表‐４試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回＋背景療法注１）（３５４例）注２）ラルテグラビル４００ｍｇ１日２回＋背景療法（３６１例）注２）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満２５１例（７１％）２３０例（６４％）両群間の差注３）（９５％信頼区間）７．４％（０．７％、１４．２％）ウイルス学的な治療失敗７１例（２０％）１００例（２８％）注１）アバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇ（エプジコム配合錠）併用は８例、そのうち１例はマラビロクも併用注２）１実施施設において、データ整合性のため４例が有効性解析から除外注３）ベースラインの層別因子により調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５海外第ＩＩＩｂ相臨床試験（ＳＴＲＩＩＶＩＮＧ：２０１１４７）プロテアーゼ阻害剤、ＩＮＳＴＩ又は非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）＋ＮＲＴＩ２剤の抗ＨＩＶ薬による治療によりウイルス学的抑制が得られている成人ＨＩＶ感染症患者５３３例を対象とした無作為化非盲検試験において、本剤１日１回投与群（本剤群）又は組入れ時の抗ＨＩＶ薬による治療を２４週間継続する群（治療継続群）にそれぞれ２６２例及び２７１例が割り付けられた。主要評価項目である投与後２４週時におけるＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の被験者の割合は、表‐５のとおりであり、両群間の差の９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を上回ったことから、治療継続群に対する本剤の非劣性が検証された。なお、本剤群で投与４８週後のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者の割合は８０％であった。副作用発現頻度は、本剤群で２２％（５７／２６２例）であった。主な副作用は悪心８％（２０／２６２例）、疲労３％（９／２６２例）、下痢３％（９／２６２例）及び頭痛３％（７／２６２例）であった（４８週時）。表‐５試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果本剤群注１）（２６２例）治療継続群注２）（２７１例）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満２２１例（８４％）２３８例（８８％）両群間の差（調整済み）注３）（９５％信頼区間）－３．５％（－９．４％、２．５％）ウイルス学的な治療失敗注４）３例（１％）４例（１％）注１）本剤１日１回投与注２）プロテアーゼ阻害剤、ＩＮＳＴＩ又はＮＮＲＴＩ＋ＮＲＴＩ２剤の継続注３）ベースラインの層別因子（プロテアーゼ阻害剤、ＩＮＳＴＩ又はＮＮＲＴＩ）を層としたＭａｎｔｅｌＨａｅｎｓｚｅｌ法により調整注４）投与後２４週時でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－