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ゲンボイヤ配合錠
| 一般名 | エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250109F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 7040.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．次のいずれかのＨＩＶ－１感染症患者に使用すること。５．１．１．抗ＨＩＶ薬による治療経験がない患者に使用すること。５．１．２．ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、エルビテグラビル、エムトリシタビン又はテノホビルに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること（ウイルス学的抑制：ＨＩＶ－１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。５．２．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
用法・用量
通常、成人及び体重２５ｋｇ以上の小児には、１回１錠（エルビテグラビルとして１５０ｍｇ、コビシスタットとして１５０ｍｇ、エムトリシタビンとして２００ｍｇ及びテノホビルアラフェナミドとして１０ｍｇを含有）を１日１回食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、ＨＩＶ－１感染症に対して１剤で治療を行うものであるため、他の抗ＨＩＶ薬と併用しないこと。７．２．本剤はエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩の４成分を含有した配合錠であるので、エルビテグラビルを含む製剤、コビシスタットを含む製剤、エムトリシタビンを含む製剤及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと（また、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤についても併用しないこと）。７．３．コビシスタットと類似の薬理作用を有しているリトナビルを含む製剤、及びエムトリシタビンと類似の薬剤耐性、ウイルス学的特性を有しているラミブジンを含む製剤と併用しないこと。７．４．本剤投与後、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満に低下した場合は、投与の中止を考慮すること〔８．３、９．２．２、１０．２、１１．１．１、１５．１、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、アスナプレビル投与中、シンバスタチン投与中、ピモジド投与中、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、ブロナンセリン投与中、アゼルニジピン投与中、リバーロキサバン投与中、トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、テラプレビル投与中〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害又は肝機能障害がありコルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化についてはすべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。８．１．３．担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．４．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．２．抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．３．本剤投与前にクレアチニンクリアランス、尿糖及び尿蛋白の検査を実施し、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く観察すること〔７．４、９．２．２、１０．２、１１．１．１、１５．１、１６．６．１参照〕。８．４．アジア系人種におけるエムトリシタビンの薬物動態は十分に検討されていないが、少数例の健康成人及びＢ型慢性肝炎のアジア系人種において、Ｃｍａｘ上昇を示唆する成績が得られているので、ＨＢＶ感染症合併患者を含め、副作用の発現に注意すること。８．５．エムトリシタビン製剤の臨床試験において皮膚変色が発現し、その発現頻度は有色人種で高いことが示唆されている。その原因は現在のところ不明である。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．警告の項参照〕。９．１．２．腎機能障害のリスクを有する患者：血清リンの検査を実施すること。９．１．３．病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者：十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと（非臨床試験及び臨床試験において、骨密度低下と骨代謝生化学マーカー上昇が認められ、骨代謝亢進が示唆された。また、抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ－１感染症患者を対象とした第３相臨床試験において、骨密度が低下した症例が認められた）。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害がありコルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇する可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。９．２．２．重度腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：エムトリシタビンの血中濃度が上昇する〔７．４、８．３、１０．２、１１．１．１、１５．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害がありコルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇する可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．重度肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：エルビテグラビルの血中濃度が上昇する可能性がある〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（本剤投与中に妊娠が判明した場合の代替薬への変更は、変更によるリスクを考慮した上で適切な時期に実施すること）。妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較しエルビテグラビル血中濃度低下及びコビシスタット血中濃度低下が認められている〔１６．６．３参照〕（動物試験（サル）においてテノホビルの胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）授乳を避けさせること（テノホビル及びエムトリシタビンのヒト乳汁への移行が報告されており、なお、エルビテグラビル、コビシスタット及びテノホビルアラフェナミドのヒト乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）においてエルビテグラビル及びコビシスタットの乳汁への移行が報告されており、また、女性のＨＩＶ感染症患者は、乳児のＨＩＶ感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は体重２５ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．１．３参照〕。（高齢者）患者の肝、腎及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分に考慮すること。（相互作用）エルビテグラビル：ＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．７．１参照〕。コビシスタット：ＣＹＰ３Ａ及び一部がＣＹＰ２Ｄ６で代謝され、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害する。また、ＯＣＴ２の基質であり、Ｐ－ｇｐを阻害する〔１６．７．１参照〕。テノホビル及びエムトリシタビン：糸球体ろ過と能動的な尿細管分泌により腎排泄される〔１６．７．１参照〕。テノホビルアラフェナミド：カテプシンＡ、ＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐの基質である〔１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞、リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．２参照〕［エルビテグラビル及びコビシスタットの血中濃度が著しく低下する可能性があり、また、テノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下する可能性がある（これら薬剤のＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐの誘導作用によるため）］。２）．ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、エルゴメトリンマレイン酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜メテルギン＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇し重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象（末梢血管攣縮・四肢及びその他組織の虚血等）が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。３）．アスナプレビル＜スンベプラ＞〔２．２参照〕［アスナプレビルの血中濃度が上昇し肝臓に関連した有害事象が発現しまた重症化する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。４）．シンバスタチン＜リポバス＞〔２．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度が上昇し、重篤な有害事象＜横紋筋融解症を含むミオパチー等＞が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。５）．ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［ピモジドの血中濃度が上昇し、重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象＜不整脈等＞が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。６）．シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇し視覚障害・低血圧・持続勃起及び失神等の有害事象が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。７）．ブロナンセリン＜ロナセン＞、アゼルニジピン＜カルブロック＞、リバーロキサバン＜イグザレルト＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇し重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。８）．トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇し重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象（鎮静作用の延長や増強又は呼吸抑制等）が起こる可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。９）．ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドの血中濃度が著しく上昇する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。１０）．テラプレビル＜テラビック＞〔２．２参照〕［テノホビルアラフェナミドの抗ＨＩＶ－１活性が低下するため、本剤の効果が減弱する可能性がある（テラプレビルのカテプシンＡ活性阻害作用によるため）］。１０．２．併用注意：１）．アミオダロン塩酸塩、ベプリジル塩酸塩水和物、ジソピラミド、リドカイン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、シクロスポリン、タクロリムス水和物、テムシロリムス〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、併用薬剤の血中濃度をモニタリングすることが望ましい（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。２）．クロナゼパム、エトスクシミド、アムロジピンベシル酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、フェロジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ベラパミル塩酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、患者の状態を注意して観察することが望ましい（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。３）．パロキセチン塩酸塩水和物、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用時にこれら薬剤を増量する場合は慎重に行い、患者の状態を注意して観察することが望ましい（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。４）．コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［コルヒチンの血中濃度が上昇する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。５）．アトルバスタチンカルシウム水和物〔１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血中濃度が上昇する可能性があるので、アトルバスタチンカルシウム水和物と併用する場合は、最少量から投与し、安全性を観察しながら増量すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。６）．サルメテロールキシナホ酸塩［サルメテロールの血中濃度が上昇し、ＱＴ延長・動悸及び洞性頻脈等の心血管系有害事象の発現リスクが上昇する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。７）．シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞［これら薬剤の血中濃度が上昇し低血圧・失神・視覚障害及び持続勃起等の有害事象が増加する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。８）．クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、これら薬剤の減量を考慮し、また、患者の状態を注意して観察することが望ましい（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。９）．ボセンタン水和物［ボセンタン水和物の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ボセンタン水和物の減量を考慮すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。１０）．ダサチニブ水和物、ラパチニブトシル酸塩水和物、エベロリムス、ブデソニド、エプレレノン、トルバプタン、エレトリプタン臭化水素酸塩、クエチアピンフマル酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。１１）．フルチカゾン［フルチカゾンの血中濃度が上昇し内因性の血清コルチゾール濃度が低下する可能性があるので、特に長期間併用する場合は、他剤への変更を考慮すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。１２）．デキサメタゾン［エルビテグラビル及びコビシスタットの血中濃度が著しく低下する可能性がある（デキサメタゾンのＣＹＰ３Ａ誘導作用によるため）］。１３）．クラリスロマイシン［クラリスロマイシン及びコビシスタットの血中濃度が上昇する可能性がある（クラリスロマイシン及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。１４）．イトラコナゾール、ボリコナゾール［エルビテグラビル・コビシスタット及びこれら薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（これら薬剤及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ等阻害作用によるため）］。１５）．フレカイニド酢酸塩、メキシレチン塩酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、併用薬剤の血中濃度をモニタリングすることが望ましい（コビシスタットのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用によるため）］。１６）．ペルフェナジン、メトプロロール酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、これら薬剤と併用する場合は、患者の状態を注意して観察し、減量等の措置を考慮すること（コビシスタットのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用によるため）］。１７）．リスペリドン［リスペリドンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、リスペリドンの減量を考慮すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６阻害作用によるため）］。１８）．酒石酸トルテロジン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物［これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６阻害作用によるため）］。１９）．多価陽イオン含有経口製剤（Ｍｇイオン含有経口製剤、Ａｌイオン含有経口製剤、Ｃａイオン含有経口製剤、Ｆｅイオン含有経口製剤、Ｚｎイオン含有経口製剤等）（マグネシウム・アルミニウム含有制酸剤＜経口＞、マグネシウム含有下剤＜経口＞、スクラルファート水和物＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［エルビテグラビルの血中濃度が低下する可能性があるため、２時間以上間隔をあけて投与することが望ましい（エルビテグラビルが多価陽イオンと錯体（キレート）を形成し吸収が抑制されるため）］。２０）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、血中濃度のモニタリングを行うことが望ましい（コビシスタットが消化管においてＰ－ｇｐを阻害するため）］。２１）．リファブチン〔１６．７．２参照〕［エルビテグラビル及びコビシスタットの血中濃度が著しく低下し、テノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下する可能性があり、また、リファブチンの活性代謝物である２５－脱アセチル体の血中濃度が上昇する可能性がある（リファブチンのＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ誘導作用、及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用によるため）］。２２）．アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ガンシクロビル、バルガンシクロビル塩酸塩［これら薬剤・テノホビル又はエムトリシタビンの血中濃度が上昇し、これら薬剤又は本剤による有害事象を増強する可能性がある（尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延するため）］。２３）．エチニルエストラジオール〔１６．７．２参照〕［エチニルエストラジオールの血中濃度が低下する可能性がある（機序不明）］。２４）．ワルファリンカリウム［ワルファリンの血中濃度が変動する可能性があるためＩＮＲのモニタリングを行うことが望ましい（機序不明）］。２５）．腎毒性を有する薬剤〔７．４、８．３、９．２．２、１１．１．１、１５．１、１６．６．１参照〕［併用は避けることが望ましい（腎毒性を有する薬剤は腎機能障害の危険因子となる）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、エムトリシタビン及びテノホビルは血液透析により一部除去される（エルビテグラビル及びコビシスタットは血漿蛋白との結合率が高いため、血液透析又は腹膜透析による除去は有用ではないと考えられる）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意粉砕時の安定性データは得られていないため、本剤を粉砕して使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能（ＧＦＲ）に及ぼすコビシスタットの影響を検討した。イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが、血清クレアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び２４時間内因性クレアチニンクリアランスはプラセボに比べ最大で約２８％低下した。なお、健康被験者で腎血漿流量を測定したところ、変化はなかった〔７．４、８．３、９．２．２、１０．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。（取扱い上の注意）開栓後は、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腎不全又は重度の腎機能障害（１％未満）：腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度腎機能障害が現れることがあるので、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと（特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤投与中の患者では注意すること）〔７．４、８．３、９．２．２、１０．２、１５．１、１６．６．１参照〕。１１．１．２．乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝細胞毒性が疑われる臨床症状又は肝細胞毒性が疑われる検査値異常（アミノトランスフェラーゼの急激な上昇等）が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。エムトリシタビン又はテノホビルを含む核酸系逆転写酵素阻害薬の単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）が、女性に多く報告されている。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（２％未満）食欲減退、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積。２）．精神障害：（２％未満）不眠症、異常な夢。３）．神経系障害：（２％以上）頭痛、浮動性めまい、（２％未満）傾眠。４）．胃腸障害：（２％以上）悪心、下痢、放屁、（２％未満）腹部膨満、嘔吐、腹痛、上腹部痛、便秘、消化不良。５）．皮膚及び皮下組織障害：（２％未満）発疹、（頻度不明）血管性浮腫、蕁麻疹。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（２％未満）骨減少症、骨粗鬆症。７）．腎及び尿路障害：（２％未満）蛋白尿。８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（２％以上）疲労。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エルビテグラビル：エルビテグラビルは、ＨＩＶ‐１インテグラーゼの阻害薬である。インテグラーゼの阻害により、ＨＩＶ‐ＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組み込みを抑え、ＨＩＶ‐１プロウイルスの形成及びウイルス増殖を阻止する。エルビテグラビルは、ヒトトポイソメラーゼＩ及びＩＩのいずれも阻害しない。コビシスタット：コビシスタットは、ＣＹＰ３Ａの選択的な阻害薬である。エムトリシタビン：エムトリシタビンは、シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン５’‐三リン酸となる。エムトリシタビン５’‐三リン酸はＨＩＶ‐１逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン５’‐三リン酸と競合すること及び新生ウイルスＤＮＡに取り込まれた後にＤＮＡ鎖伸長を停止させることにより、ＨＩＶ‐１逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のＤＮＡポリメラーゼα、β、ε及びミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγに対するエムトリシタビン５’‐三リン酸の阻害作用は弱い。テノホビルアラフェナミド：テノホビルアラフェナミドは、テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ（２’‐デオキシアデノシン一リン酸誘導体）である。テノホビルアラフェナミドは、血漿中の安定性が高く、細胞内透過性を有し、末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンＡにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後、細胞内酵素によってリン酸化を受け、テノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、ＨＩＶ‐１逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン５’‐三リン酸と競合すること及びＤＮＡに取り込まれた後にＤＮＡ鎖伸長を停止させることにより、ＨＩＶ‐１逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のＤＮＡポリメラーゼα、β及びミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。１８．２抗ウイルス作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）エルビテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミドを細胞培養系で評価した結果、相乗的な抗ウイルス活性が認められた。また、コビシスタットを加えてもエルビテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性は維持された。エルビテグラビル：ヒトＴリンパ芽球様細胞、単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて、ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するエルビテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。エルビテグラビルの５０％阻害濃度（ＥＣ５０値）は０．０２～１．７ｎＭの範囲であった。コビシスタット：コビシスタットは、ＨＩＶ‐１、ＨＢＶ及びＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有さず、また、エルビテグラビル、エムトリシタビンあるいはテノホビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。エムトリシタビン：ヒトＴリンパ芽球様細胞株、ＭＡＧＩ‐ＣＣＲ５細胞株及び末梢血単核球初代培養細胞を用いて、ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのＥＣ５０値は、０．００１３～０．６４μＭの範囲であった。テノホビルアラフェナミド：ヒトＴリンパ芽球様細胞株、単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて、ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビルアラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビルアラフェナミドのＥＣ５０値は、０．１～１５．７ｎＭの範囲であった。１８．３薬剤耐性１８．３．１ｉｎｖｉｔｒｏ試験エルビテグラビル：ｉｎｖｉｔｒｏ試験で誘導されたエルビテグラビルに対する感受性が低下したＨＩＶ‐１分離株には、インテグラーゼのＴ６６Ａ／Ｉ、Ｅ９２Ｇ／Ｑ、Ｓ１４７Ｇ及びＱ１４８Ｒが主要変異として認められた。また、主要変異が認められたＨＩＶ‐１分離株には、Ｄ１０Ｅ、Ｓ１７Ｎ、Ｈ５１Ｙ、Ｆ１２１Ｙ、Ｓ１５３Ｆ／Ｙ、Ｅ１５７Ｑ、Ｄ２３２Ｎ、Ｒ２６３Ｋ及びＶ２８１Ｍも認められた。エムトリシタビン：エムトリシタビンに対する感受性低下は、ＨＩＶ‐１逆転写酵素のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異と関連が認められた。テノホビルアラフェナミド：テノホビルアラフェナミドに対する感受性が低下したＨＩＶ‐１分離株では、Ｋ６５Ｒ変異が発現しており、Ｋ７０Ｅ変異も一過性に認められた。１８．３．２臨床試験（１）抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ‐１感染症患者２９２‐０１０４試験及び２９２‐０１１１試験において、ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち、投与９６週後又は早期に試験中止となった時点の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを超えた被験者から分離したＨＩＶ‐１を解析し、１９例（２．２％、１９／８６６例）の遺伝子型及び表現型解析結果が得られた。遺伝子型解析結果から、エルビテグラビル、エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が一つ以上認められたのは、１０例（１．２％、１０／８６６例）であった。認められた変異は、逆転写酵素領域のＭ１８４Ｖ／Ｉ（９例）、Ｋ６５Ｒ／Ｎ（２例）及びＫ７０Ｒ（１例）、インテグラーゼ領域のＴ６６Ａ／Ｉ／Ｖ（２例）、Ｅ９２Ｑ（４例）、Ｑ１４８Ｒ（１例）及びＮ１５５Ｈ／Ｓ（２例）であった。また、表現型解析結果から、エルビテグラビルに対する感受性が野生株に対して１０．９倍から１０１倍低下したＨＩＶ‐１分離株が７例（０．８％、７／８６６例）に、エムトリシタビンに対する感受性が野生株に対して２８倍から１１７倍超低下したＨＩＶ‐１分離株が８例（０．９％、８／８６６例）に、テノホビルに対する感受性が野生株に対して３倍低下したＨＩＶ‐１分離株が１例（０．１％、１／８６６例）に認められた。（２）抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているＨＩＶ‐１感染症患者２９２‐０１０９試験において、投与４８週時点で遺伝子型及び表現型解析の対象となった被験者に耐性変異は認められなかった。１８．４交差耐性エルビテグラビル耐性のＨＩＶ‐１分離株はエムトリシタビン又はテノホビルに対して交差耐性を示さず、エムトリシタビン又はテノホビル耐性のＨＩＶ‐１分離株はエルビテグラビルに対して交差耐性を示さなかった。エルビテグラビル：エルビテグラビル耐性ウイルスは、変異の種類及び数に応じて、インテグラーゼ阻害薬であるラルテグラビルに対して様々な程度の交差耐性を示す。Ｔ６６Ｉ／Ａ変異を持つウイルスはラルテグラビルに対する感受性を維持しているが、その他のほとんどのエルビテグラビル耐性ウイルスはラルテグラビルに対する感受性が低下した。エルビテグラビル又はラルテグラビル耐性変異を持つウイルスはドルテグラビルに対する感受性を維持した。エムトリシタビン：核酸系逆転写酵素阻害薬の間で交差耐性が認められた。エムトリシタビン耐性のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異を有するＨＩＶ‐１株は、ラミブジンに対して交差耐性を示した。また、アバカビル、ジダノシン及びテノホビルの投与によりｉｎｖｉｖｏで出現したＫ６５Ｒ変異を有するＨＩＶ‐１株では、エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された。テノホビルアラフェナミド：Ｋ６５Ｒ及びＫ７０Ｅ変異を持つＨＩＶ‐１株は、アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示すが、ジドブジンに対する感受性を維持する。Ｔ６９Ｓ二重挿入変異又はＫ６５Ｒを含むＱ１５１Ｍ複合変異を持ち、核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を示すＨＩＶ‐１は、テノホビルに対する感受性の低下を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（２９２‐０１０４試験）抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ‐１感染症患者を対象とし、スタリビルド配合錠（エルビテグラビルとして１５０ｍｇ、コビシスタットとして１５０ｍｇ、エムトリシタビンとして２００ｍｇ及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩として３００ｍｇを含有する抗ＨＩＶ薬）を対照とした無作為化二重盲検並行比較試験の結果を表１に示す（投与後４８週時及び９６週時）。なお、国内において組み入れられた被験者１０例（本剤投与群４例、スタリビルド配合錠投与群６例）における投与後４８週時のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の被験者の割合は、本剤投与群及びスタリビルド配合錠投与群ともに１００％であった。表１２９２‐０１０４試験の結果（投与後４８週時及び９６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群（４３５例）スタリビルド配合錠投与群（４３２例）４８週時ウイルス学的効果ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満４０５（９３．１％）４０１（９２．８％）群間差（９５．００２％信頼区間）０．５％（－３．０％、４．０％）ウイルス学的失敗例注１）１３（３．０％）１１（２．５％）９６週時ウイルス学的効果ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満３８８（８９．２％）３８１（８８．２％）群間差（９５％信頼区間）１．３％（－２．９％、５．５％）ウイルス学的失敗例注１）１６（３．７％）１１（２．５％）例数（％）注１）投与後４８週又は９６週時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の症例、治療効果の欠如及び減弱により早期に中止した症例、有害事象、死亡、治療効果の欠如又は減弱以外の理由で中止した症例のうち、中止時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で４４．８％（１９５／４３５例）であった。主な副作用は、悪心１１．０％（４８／４３５例）、下痢８．７％（３８／４３５例）、頭痛６．４％（２８／４３５例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（２９２‐０１１１試験）抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ‐１感染症患者を対象とし、スタリビルド配合錠を対照とした無作為化二重盲検並行比較試験の結果を表２に示す（投与後４８週時及び９６週時）。表２２９２‐０１１１試験の結果（投与後４８週時及び９６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群（４３１例）スタリビルド配合錠投与群（４３５例）４８週時ウイルス学的効果ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満３９６（９１．９％）３８６（８８．７％）群間差（９５．００２％信頼区間）３．１％（－０．９％、７．１％）ウイルス学的失敗例注２）１８（４．２％）２３（５．３％）９６週時ウイルス学的効果ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満３６２（８４．０％）３５８（８２．３％）群間差（９５％信頼区間）１．７％（－３．３％、６．８％）ウイルス学的失敗例注２）２３（５．３％）２４（５．５％）例数（％）注２）投与後４８週又は９６週時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の症例、治療効果の欠如及び減弱により早期に中止した症例、有害事象、死亡、治療効果の欠如又は減弱以外の理由で中止した症例のうち、中止時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で３９．９％（１７２／４３１例）であった。主な副作用は、悪心９．７％（４２／４３１例）、下痢５．８％（２５／４３１例）、頭痛５．８％（２５／４３１例）、疲労４．４％（１９／４３１例）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（２９２‐０１０９試験）抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているＨＩＶ‐１感染症患者を対象とし、エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含むレジメンから本剤に切り替えた際の、本剤の有効性及び安全性を検討するために実施した、エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含むレジメン継続投与を対照とした無作為化非盲検並行比較試験の結果を表３に示す（投与後４８週時）。表３２９２‐０１０９試験の結果（投与後４８週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群（９５９例）エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含むレジメンの継続投与群（４７７例）ウイルス学的効果ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満９３２（９７．２％）４４４（９３．１％）群間差（９５％信頼区間）４．１％（１．６％、６．７％）ウイルス学的失敗例注３）１０（１．０％）６（１．３％）例数（％）注３）投与後４８週時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の症例、治療効果の欠如及び減弱により早期に中止した症例、有害事象、死亡、治療効果の欠如又は減弱以外の理由で中止した症例のうち、中止時の血漿中ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で２１．３％（２０４／９５９例）であった。主な副作用は、下痢２．５％（２４／９５９例）、悪心２．３％（２２／９５９例）であった。