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プレジコビックス配合錠
| 一般名 | ダルナビルエタノール付加物・コビシスタット錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250110F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 1935.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．次のいずれかのＨＩＶ感染患者に使用すること。・抗ＨＩＶ薬の治療経験がない患者に使用すること。・ダルナビル耐性関連変異を持たない抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること。５．２．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。５．３．小児ＨＩＶ感染症に対しては、本剤投与による有効性及び安全性が確立していない〔９．７．２参照〕。
用法・用量
通常、成人には１回１錠（ダルナビルとして８００ｍｇ、コビシスタットとして１５０ｍｇを含有）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、ウイルス学的抑制が得られていない患者には薬剤耐性遺伝子型検査の実施が推奨されるが、薬剤耐性遺伝子型検査が行えない場合には、次のとおりとする。・ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療経験がありウイルス学的抑制が得られていない患者で薬剤耐性遺伝子型検査が行えない場合には、本剤を使用すべきでない。・ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療経験がなくウイルス学的抑制が得られていない患者で薬剤耐性遺伝子型検査が行えない場合には本剤の使用が可能である。７．２．本剤は、ダルナビルエタノール付加物及びコビシスタットを含有する配合剤であるので、ダルナビルエタノール付加物を含有する製剤及びコビシスタットを含有する製剤と併用しないこと。また、コビシスタットと同じ薬物動態学的増強因子であるリトナビルを含有する製剤とも併用しないこと。７．３．本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．リファンピシン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、カルバマゼピン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ピモジド投与中、シンバスタチン投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミン投与中、エルゴメトリン投与中、メチルエルゴメトリン投与中、バルデナフィル投与中、シルデナフィル＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、ブロナンセリン投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル投与中、ルラシドン投与中、ロミタピド投与中、フィネレノン投与中、イバブラジン投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、イサブコナゾニウム硫酸塩投与中、グラゾプレビル投与中、リバーロキサバン投与中、チカグレロル投与中の患者〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害あるいは肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。２．４．低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児〔９．７．１、１５．２．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．４．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．２．本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。８．３．本剤に含まれるコビシスタットは、尿細管からのクレアチニン分泌を阻害することによりクレアチニンクリアランスを低下させる場合があるので、本剤の投与開始時及び投与中はクレアチニンクリアランスを測定するなど、腎機能のモニタリングを行うこと。８．４．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で、糖尿病の発症又は糖尿病増悪、高血糖が発現し、その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている。８．５．ダルナビルの海外臨床試験において、発疹は因果関係の不明なものも含め１０．３％の患者に認められ、投与中止を要する発疹は０．５％、発熱を伴う重度発疹及び肝酵素値上昇を伴う重度発疹は０．４％、皮膚粘膜眼症候群は０．１％未満に認められた。また、発疹の多くは軽度から中等度であり、ダルナビルの投与開始４週以内に発現したが投与継続中に寛解した。なお、治療経験のある患者を対象としたダルナビルの海外臨床試験において、ダルナビル及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合、ダルナビル又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して、薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった。しかし、薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく、発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった。８．６．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．７．ダルナビルによる治療中に浮動性めまいが報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には注意すること。８．８．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象増加が報告されている。９．１．２．スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：交叉過敏症があらわれる可能性がある（ダルナビルはスルホンアミド基を有する）。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。９．３．３．慢性活動性Ｂ型及び／又はＣ型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあり、また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある（ダルナビルの海外第２ｂ／３相試験において、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった））。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤投与中に妊娠が判明した場合の代替薬への変更は、変更によるリスクを考慮した上で適切な時期に実施すること。妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較しダルナビル血中濃度低下及びコビシスタット血中濃度低下が認められている〔１６．６．３参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（ダルナビル及びコビシスタットは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児には投与しないこと〔２．４、１５．２．２参照〕。９．７．２．３歳以上の幼児、小児における臨床試験は実施していない〔５．３参照〕。（高齢者）副作用の発現に注意し慎重に投与すること（本剤の有効成分であるダルナビル及びコビシスタットは、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある）。（相互作用）ダルナビル：ＣＹＰ３Ａで代謝され、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、またＰ糖蛋白を阻害する。コビシスタット：ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝され、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、またＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する〔１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．リファンピシン＜リファジン＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン等＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞〔２．２、１６．７．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．２参照〕［ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される）］。２）．トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ、ブコラム＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、過度の鎮静や呼吸抑制等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。３）．ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［ピモジドの血中濃度上昇により、不整脈等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。４）．シンバスタチン＜リポバス＞〔２．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。５）．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、ジヒドロエルゴタミン＜ジヒデルゴット＞、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン＜パルタンＭ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、末梢血管痙縮・虚血等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。６）．バルデナフィル＜レビトラ＞、シルデナフィル＜レバチオ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。７）．ブロナンセリン＜ロナセン＞〔２．２参照〕［ブロナンセリンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。８）．アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル＜レザルタス配合錠＞〔２．２参照〕［アゼルニジピンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。９）．ルラシドン＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［ルラシドンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１０）．ロミタピド＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドの血中濃度が著しく上昇するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１１）．フィネレノン＜ケレンディア＞〔２．２参照〕［フィネレノンの血中濃度が著しく上昇するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１２）．イバブラジン＜コララン＞〔２．２参照〕［イバブラジンの血中濃度が上昇し過度の徐脈があらわれることがある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１３）．ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期）＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの血中濃度が上昇し腫瘍崩壊症候群の発現が増強する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１４）．イサブコナゾニウム硫酸塩＜クレセンバ＞〔２．２参照〕［イサブコナゾールの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。１５）．グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの血中濃度が上昇する可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ及びＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇することがある）］。１６）．リバーロキサバン＜イグザレルト＞、チカグレロル＜ブリリンタ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用又はＰ糖蛋白阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。１０．２．併用注意：１）．デキサメタゾン＜全身投与＞［ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には注意して投与すること（デキサメタゾンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される）］。２）．アトルバスタチン〔１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてアトルバスタチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。３）．サルメテロール［サルメテロールの血中濃度上昇でＱＴ延長・動悸・洞性頻脈などの心血管系事象の発現リスク増大する可能性があるので、併用する場合には必要に応じてサルメテロールの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。４）．シルデナフィル＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞〔１６．７．２参照〕、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ゾルピデム、アミオダロン、ベプリジル、ジソピラミド、リドカイン＜全身投与＞、キニジン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、テムシロリムス、クロナゼパム、エトスクシミド、Ｃａ拮抗剤＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等）、フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、ダサチニブ、エベロリムス、ニロチニブ、ラパチニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ボセンタン、アピキサバン、エプレレノン、トルバプタン、エレトリプタン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。５）．ダビガトランエテキシラート〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白阻害作用による）］。６）．アミトリプチリン、イミプラミン、パロキセチン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン〔１６．７．２参照〕、リスペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、プロパフェノン、トルテロジン、デキストロメトルファン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ又はＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。７）．ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病）［ベネトクラクスの血中濃度が上昇し副作用が増強するおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに患者の状態を慎重に観察すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。８）．カルベジロール、メトプロロール、チモロール、フレカイニド、メキシレチン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（コビシスタットのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。９）．ロスバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて併用薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（機序不明）］。１０）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてジゴキシンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白阻害作用による）］。１１）．コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてコルヒチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用又はＰ糖蛋白阻害作用による）］。１２）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［グレカプレビルの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてグレカプレビル・ピブレンタスビルの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ又はＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。１３）．ドロスピレノン［ドロスピレノンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてドロスピレノンの投与量を減量するなど注意して投与すること（機序不明）］。１４）．経口避妊剤（エチニルエストラジオール、ノルエチステロン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性があるので、本剤を投与する場合は、別の避妊方法を行うことが望ましい（機序不明）］。１５）．メサドン〔１６．７．２参照〕［メサドンの血中濃度を低下させる可能性があるので、併用する場合には注意して投与すること（機序不明）］。１６）．リファブチン〔１６．７．２参照〕［ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあり、また、リファブチンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はリファブチンの投与量を調節するなど注意して投与すること（リファブチンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進され、また、ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、リファブチンの代謝が阻害される）］。１７）．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．２参照〕、イトラコナゾール、ケトコナゾール（国内では外用剤のみ発売）、ボリコナゾール、フルコナゾール〔１６．７．２参照〕［ダルナビル・コビシスタット又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又は併用薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットとこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、相互に代謝が阻害される）］。１８）．ワルファリン〔１６．７．２参照〕［ワルファリンの血中濃度に影響を与えることがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はワルファリンの投与量を調節するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットの薬物代謝酵素阻害作用により、血中濃度に変化がおこることがある）］。１９）．ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ）：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩〔１６．７．２参照〕［テノホビルの血中濃度を上昇させる可能性があるが、用量を調節する必要はない、また、本剤と併用する場合には、定期的にクレアチニンクリアランスを測定するなど観察を十分に行い、腎機能のモニタリングを行うこと（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白阻害作用による）］。２０）．非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）：①．エトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン〔１６．７．２参照〕［ダルナビル及び／又はコビシスタットの血中濃度が低下する可能性があるので、本剤とこれらの薬剤との併用は避けることが望ましい（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される）］。②．リルピビリン〔１６．７．２参照〕［リルピビリンの血中濃度を上昇させる可能性があるが、本剤とリルピビリンを併用する場合には、用量を調節する必要はない（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される）］。２１）．インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル〔１６．７．２参照〕［ダルナビルの血中濃度を減少させる可能性があるが、本剤とラルテグラビルを併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。２２）．その他のＨＩＶ薬：マラビロク〔１６．７．２参照〕［マラビロクの血中濃度を上昇させる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、マラビロクの代謝が阻害される）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、ダルナビル及びコビシスタットは血漿蛋白結合率が高いため、透析により除去されないと考えられる。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能（ＧＦＲ）に及ぼすコビシスタットの影響を検討した。イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが、血清クレアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び２４時間内因性クレアチニンクリアランスはプラセボに比べ最大で約２８％低下した。なお、健康被験者で腎血漿流量を測定したところ、変化はなかった。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ダルナビルの動物実験（ラット）では、造血系に影響、血液凝固系に影響、肝に影響、腎に影響、膵臓に影響及び甲状腺に影響が認められ、活性化部分トロンボプラスチン時間延長とともに、わずかな赤血球パラメータ減少がみられた。１５．２．２．生後２３から２６日（ヒトの３歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを２０ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した結果、死亡例が認められた〔２．４、９．７．１参照〕。１５．２．３．マウス及びラットを用いたダルナビルのがん原性試験の結果、雌雄に用量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、ダルナビルで雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた。（取扱い上の注意）小児の手の届かない所に保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）：重度発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。１１．１．２．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．８参照〕。１１．１．３．急性膵炎（０．３％）。１１．２．その他の副作用１）．免疫系障害：（５％未満）過敏症、免疫再構築症候群。２）．代謝及び栄養障害：（５％未満）高トリグリセリド血症、食欲減退、高コレステロール血症、糖尿病、高脂血症。３）．精神障害：（５％未満）異常な夢。４）．神経系障害：（５％以上）頭痛。５）．胃腸障害：（５％以上）下痢、悪心、嘔吐、腹痛、鼓腸、（５％未満）腹部膨満、消化不良、膵酵素増加。６）．肝胆道系障害：（５％未満）肝酵素増加、（頻度不明）急性肝炎。７）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹、（５％未満）皮膚そう痒症、血管浮腫、蕁麻疹、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋肉痛、（頻度不明）骨壊死。９）．生殖系及び乳房障害：（頻度不明）女性化乳房。１０）．全身障害及び投与局所様態：（５％以上）疲労、（５％未満）無力症。１１）．臨床検査：（５％以上）膵型アミラーゼ増加、リパーゼ増加、血中クレアチニン増加、総コレステロール増加、血中ブドウ糖増加、ＬＤＬコレステロール増加、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（５％未満）トリグリセリド増加、ＡＬＰ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ダルナビルダルナビルはＨＩＶ‐１プロテアーゼの２量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はＨＩＶ‐１感染細胞においてウイルスのコードするＧａｇ‐Ｐｏｌポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はＫＤ４．５×１０の－１２乗ｍｏｌ／ＬでＨＩＶ‐１プロテアーゼに強い親和性を有しており、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な１３種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。１８．１．２コビシスタットコビシスタットは、ＣＹＰ３Ａの選択的な阻害薬である。１８．２抗ウイルス作用１８．２．１ダルナビルダルナビルはヒトＴ細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球／マクロファージに急性感染させたＨＩＶ‐１実験室株及び臨床分離株、並びにＨＩＶ‐２実験室株に対し抑制作用（ＥＣ５０値：１．２～８．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。ダルナビルはＨＩＶ‐１グループＭ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯの臨床分離株群及び初代分離株群にｉｎｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性（ＥＣ５０値：＜０．１～４．３ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。Ｉｎｖｉｔｒｏにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、５０％細胞毒性作用を示す濃度（８７～＞１００μｍｏｌ／Ｌ）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのＥＣ５０値はヒト血清存在下では中央値で５．４倍高い。ダルナビルはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及び融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。１８．２．２コビシスタットコビシスタットは、ＨＩＶ‐１に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。１８．３薬剤耐性ダルナビル存在下で培養した野生型ＨＩＶ‐１から耐性ウイルスを得るために、３年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは４００ｎｍｏｌ／Ｌを超える濃度で増殖抑制を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が２３～５０倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に２～４個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する９株のＨＩＶ‐１からダルナビルの耐性株（ＥＣ５０値が５３～６４１倍変化）をｉｎｖｉｔｒｏで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に２２個のアミノ酸変異が出現し、このうちＬ１０Ｆ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｓ３７Ｎ、Ｍ４６Ｉ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ及びＩ８４Ｖの変異は耐性分離株の５０％超に認められた。ダルナビル耐性（ＥＣ５０値の比；ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ［ＦＣ］＞１０）となるには、これらの変異のうち最低８個のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち２個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはｔｉｐｒａｎａｖｉｒに耐性の臨床分離株１，１１３株、並びに海外臨床試験Ｃ２０２／Ｃ２１３試験及びＣ２０８／Ｃ２１５試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株８８６株において、ダルナビルに対するＦＣ＞１０（中央値）を示したのは、１０個を超えるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。１８．４交叉耐性ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はｔｉｐｒａｎａｖｉｒに対する感受性が低下した臨床分離株３，３０９株の９０％に対して、ダルナビルの感受性低下は１０倍未満であり、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す９株のうち７株について、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒに関する耐性が検討され、７株のうち６株ではｔｉｐｒａｎａｖｉｒに対する感受性低下が小さかった（ＦＣ＜３）ことから、ダルナビルとｔｉｐｒａｎａｖｉｒとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩｂ相臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐２１６‐０１３０試験）抗ＨＩＶ薬治療経験がない成人ＨＩＶ感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗ＨＩＶ薬既治療のＨＩＶ感染患者３１３例（未治療２９５例、既治療１８例）を対象とし、２剤のＮＲＴＩを併用してダルナビル８００ｍｇ及びコビシスタット１５０ｍｇの１日１回投与（ＤＲＶ／ＣＯＢＩ８００／１５０ｍｇＱＤ）の安全性、忍容性及び有効性を評価する非盲検、単群、第ＩＩＩ相試験を実施した。４８週時の臨床成績を表１に示す。表１臨床成績の概要（ＧＳ‐ＵＳ‐２１６‐０１３０試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数（％）未治療ＤＲＶ／ＣＯＢＩ８００／１５０ｍｇＱＤ＋ＯＢＲ２９５例既治療ＤＲＶ／ＣＯＢＩ８００／１５０ｍｇＱＤ＋ＯＢＲ１８例全体ＤＲＶ／ＣＯＢＩ８００／１５０ｍｇＱＤ＋ＯＢＲ３１３例ウイルス学的効果（ＨＩＶＲＮＡ量）＜５０コピー／ｍＬ注１）２４５（８３．１％）８（４４．４％）２５３（８０．８％）投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）－３．０１－２．３９－２．９７ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（平均値）注２）＋１７４＋１０２＋１７０ウイルス学的治療失敗注３）１１（３．７％）６（３３．３％）１７（５．４％）リバウンド５（１．７％）１（５．６％）６（１．９％）ウイルス量の抑制なし６（２．０％）５（２７．８％）１１（３．５％）死亡又は有害事象による投与中止１５（５．１％）０１５（４．８％）他の理由による投与中止２４（８．１％）４（２２．２％）２８（８．９％）ＯＢＲ（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｇｉｍｅｎ）：至適化された背景治療の組合せ注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムで補完注２）ＬＯＣＦ（ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ）補完注３）４８週時までにＨＩＶＲＮＡ量が５０コピー／ｍＬ以上の患者、有効性の欠如又は消失のために試験を中止した患者、有害事象、死亡及び有効性の欠如又は消失以外の理由で試験を中止し中止時点のウイルス量が５０コピー／ｍＬ以上であった患者を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は３１３例中２０８例（６６．５％）に認められた。主な副作用は、下痢８７例（２７．８％）、悪心７２例（２３．０％）、発疹４９例（１５．７％）、頭痛３８例（１２．１％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ２１１試験（ＡＲＴＥＭＩＳ試験））抗ＨＩＶ薬治療経験がないＨＩＶ感染患者６８９例を対象としたダルナビル８００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日１回投与（ＤＲＶ／ｒ８００／１００ｍｇＱＤ）とロピナビル・リトナビルの１日投与量８００／２００ｍｇ（ＬＰＶ・ｒ８００・２００ｍｇ／日）の無作為割付けによる非盲検第ＩＩＩ相比較試験を実施した。両群ともテノホビル（ＴＤＦ）３００ｍｇ及びエムトリシタビン（ＦＴＣ）２００ｍｇを背景治療とした。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、ＤＲＶ／ｒ群３４３例の年齢中央値は３４歳（範囲１８－７０）、男性が７０％、人種は白人４０％、黒人２３％、ヒスパニック２３％、アジア人１３％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２２８／ｍｍ３（範囲４－７５０）であった。１９２週時の臨床成績を表２及び表３に示す。表２臨床成績の概要（Ｃ２１１試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＴＤＦ／ＦＴＣ３４３例ＬＰＶ・ｒ群８００・２００ｍｇ／日＋ＴＤＦ／ＦＴＣ３４６例ウイルス学的効果（ＨＩＶＲＮＡ量）＜５０コピー／ｍＬ注１）６８．８％５７．２％＜４００コピー／ｍＬ注１）７５．２％６５．０％投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）注２）－２．３５－２．０３ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；／ｍｍ３）注２）＋２５８＋２６３ウイルス学的治療失敗１６．０％２０．５％リバウンド注３）１１．４％１４．２％ウイルス量の抑制なし注４）４．７％６．４％死亡又は有害事象による投与中止注５）４．７％１２．７％他の理由による投与中止注５）１４．３％１２．４％注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムにより補完注２）非完遂例（投与中止例）の変化は０として補完注３）１９２週時までにウイルス量が＜５０コピー／ｍＬに至ったが、１９２週時は＜５０コピー／ｍＬではなかった例注４）１９２週時までにウイルス量が＜５０コピー／ｍＬに至らなかった例注５）ＦＤＡガイダンスに基づく１９２週時の集計（ウイルス学的検査が無い例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表３投与前ＨＩＶＲＮＡ量別のウイルス学的効果（＜５０コピー／ｍＬの患者の割合）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＴＤＦ／ＦＴＣＬＰＶ・ｒ群８００・２００ｍｇ／日＋ＴＤＦ／ＦＴＣ＜１００，０００コピー／ｍＬ６９．５％（１５７／２２６例）６０．２％（１３６／２２６例）≧１００，０００コピー／ｍＬ６７．５％（７９／１１７例）５１．７％（６２／１２０例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、６５．６％（２２５／３４３例）であった。主な副作用は、下痢１１６例（３３．８％）、頭痛６０例（１７．５％）、悪心５５例（１６．０％）、発疹３５例（１０．２％）、腹痛３２例（９．３％）、嘔吐２１例（６．１％）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ２２９試験（ＯＤＩＮ試験））抗ＨＩＶ薬既治療のＨＩＶ感染患者５９０例を対象としたダルナビル８００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日１回投与（ＤＲＶ／ｒ８００／１００ｍｇＱＤ）とダルナビル６００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇの１日２回投与（ＤＲＶ／ｒ６００／１００ｍｇＢＩＤ）の無作為割り付けによる非盲検第ＩＩＩ相比較試験を実施した。両群ともに、２剤以上のＮＲＴＩｓによる治療背景があり、ダルナビル耐性関連変異（Ｖ１１Ｉ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｉ５４Ｍ、Ｉ５４Ｌ、Ｔ７４Ｐ、Ｌ７６Ｖ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ８９Ｖ）をもたない患者であった。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢中央値は４０歳（範囲１８－７７）、男性が６４％、人種は白人３６％、黒人２６％、ヒスパニック１８％、アジア人１５％であった。投与前の血中ＨＩＶＲＮＡ量平均値は４．１６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、ＣＤ４陽性リンパ球数の中央値は２２８／ｍｍ３（範囲２４－１３０６）であった。４８週時の臨床成績を表４に示す。表４臨床成績の概要（Ｃ２２９試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼ＤＲＶ／ｒ群８００／１００ｍｇＱＤ＋ＯＢＲ注４）２９４例ＤＲＶ／ｒ群６００／１００ｍｇＢＩＤ＋ＯＢＲ２９６例群間比較（９５％信頼区間）ウイルス学的効果ＨＩＶＲＮＡ量＜５０コピー／ｍＬ注１）２１２（７２．１％）２１０（７０．９％）１．２％（－６．１；８．５）注５）ＨＩＶＲＮＡ量の投与前からの変化（平均値；ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）注２）－１．８４－１．８０－０．０４注６）（－０．２４；０．１６）ＣＤ４陽性リンパ球数の投与前からの変化（中央値；／ｍｍ３）注３）１０８１１２－５注６）（－２５；１６）注１）ＴＬＯＶＲアルゴリズムにより補完注２）ＮＣ＝Ｆで補完注３）ＬＯＣＦ（ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ）補完注４）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｇｉｍｅｎ：至適化された背景治療の組合せ注５）反応率（％）の差の正規近似に基づく注６）平均差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、４２．５％（１２５／２９４例）であった。主な副作用は、下痢４２例（１４．３％）、悪心３８例（１２．９％）、頭痛２０例（６．８％）、発疹２０例（６．８％）、腹痛１４例（４．８％）、嘔吐１３例（４．４％）であった。