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マヴィレット配合顆粒小児用
| 一般名 | グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル顆粒 |
|---|---|
| YJコード | 6250113D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・１包 |
| 薬価 | 20313.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ｃ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。（効能又は効果に関連する注意）本剤の使用に際しては、ＨＣＶＲＮＡが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。
用法・用量
〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型慢性肝炎の場合〉通常、３歳以上１２歳未満かつ体重４５ｋｇ未満の小児には、グレカプレビル及びピブレンタスビルとして次記の体重別の用量を１回量とし、１日１回、食後又は食事とともに経口投与する。投与期間は８週間とする。なお、Ｃ型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は１２週間とすることができる。１２ｋｇ以上２０ｋｇ未満：３包（グレカプレビルとして１５０ｍｇ及びピブレンタスビルとして６０ｍｇ）。２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満：４包（グレカプレビルとして２００ｍｇ及びピブレンタスビルとして８０ｍｇ）。３０ｋｇ以上４５ｋｇ未満：５包（グレカプレビルとして２５０ｍｇ及びピブレンタスビルとして１００ｍｇ）。〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型代償性肝硬変の場合〉〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のいずれにも該当しないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変の場合〉通常、３歳以上１２歳未満かつ体重４５ｋｇ未満の小児には、グレカプレビル及びピブレンタスビルとして次記の体重別の用量を１回量とし、１日１回、食後又は食事とともに経口投与する。投与期間は１２週間とする。１２ｋｇ以上２０ｋｇ未満：３包（グレカプレビルとして１５０ｍｇ及びピブレンタスビルとして６０ｍｇ）。２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満：４包（グレカプレビルとして２００ｍｇ及びピブレンタスビルとして８０ｍｇ）。３０ｋｇ以上４５ｋｇ未満：５包（グレカプレビルとして２５０ｍｇ及びピブレンタスビルとして１００ｍｇ）。（用法及び用量に関連する注意）７．１．セログループ１又はセログループ２のＣ型慢性肝炎（セログループ１：ジェノタイプ１、セログループ２：ジェノタイプ２）患者に対しては、前治療の有無により投与期間を考慮すること（国内臨床試験において、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤又はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者に対するグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠の投与期間は１２週間であった）。７．２．本剤とグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠の生物学的同等性は示されていないため、互換使用を行わないこと。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。２．３．アタザナビル硫酸塩投与中、アトルバスタチンカルシウム水和物投与中、リファンピシン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。８．２．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１参照〕。８．３．Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にＰＴ－ＩＮＲや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）に本剤を投与する場合は、ＨＢＶＤＮＡ量等のＢ型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤の曝露量が増加するおそれがある）〔２．２、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊娠又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤成分が乳汁中へ移行することが確認されている）。（小児等）３歳未満の幼児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（相互作用）グレカプレビルはＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の基質であり、阻害剤である。ピブレンタスビルはＰ－ｇｐの基質であり、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害剤である〔１６．７．１、１６．７．２参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．アタザナビル硫酸塩：①．アタザナビル硫酸塩＜レイアタッツ＞〔２．３、１６．７．２参照〕［グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある（アタザナビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用によるものと考えられる）］。②．アタザナビル硫酸塩＜レイアタッツ＞〔２．３、１６．７．２参照〕［ＡＬＴ上昇のリスクが増加するおそれがある（ＡＬＴ上昇の機序は不明）］。２）．アトルバスタチンカルシウム水和物＜リピトール＞〔２．３、１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、アトルバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。３）．リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（リファンピシンのＰ－ｇｐ誘導作用による）］。１０．２．併用注意：１）．ジゴキシン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＰ－ｇｐ阻害作用による）］。２）．カルバマゼピン、エファビレンツ、フェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（これら薬剤のＰ－ｇｐ誘導作用による）］。３）．エチニルエストラジオール［ＡＬＴ上昇のリスクが増加するおそれがある（機序不明）］。４）．ロスバスタチンカルシウム〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、ロスバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。５）．シンバスタチン〔１６．７．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、シンバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。６）．プラバスタチンナトリウム〔１６．７．２参照〕［プラバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、プラバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。７）．フルバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム水和物［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これらスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。８）．シクロスポリン〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（シクロスポリンのＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。９）．ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。１０）．ダルナビルエタノール付加物／リトナビル、ダルナビルエタノール付加物・コビシスタット〔１６．７．２参照〕［グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、グレカプレビル及びピブレンタスビルは血液透析ではほとんど除去されない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．患者用説明文書を用いて、次の服用方法を説明すること。・本剤を低水分含量で軟らかい食品に混合し、混合後１５分以内に可能な限り速やかに噛まずに飲み込むこと。・苦みを呈すること、薬剤が急速に溶解して効果の減弱につながるおそれがあることから、液体又は液状の食品との混合は避けること。・薬剤の吸収に影響を与えるおそれがあることから、本剤を砕かないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）嘔吐、（５％未満）悪心、上腹部痛、腹痛、（頻度不明）腹部膨満。２）．代謝・栄養：（頻度不明）食欲減退。３）．精神神経：（５％以上）頭痛、（頻度不明）傾眠。４）．皮膚：（５％未満）皮膚そう痒、発疹、（頻度不明）薬疹、血管炎性皮疹、血管性浮腫。５）．泌尿器・生殖器：（頻度不明）蛋白尿。６）．全身症状：（５％未満）倦怠感、疲労、（頻度不明）悪寒、活動性低下、無力症。７）．臨床検査：（頻度不明）血中ビリルビン増加、ＡＬＴ増加、尿中結晶陽性。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序グレカプレビルは、ＨＣＶ遺伝子にコードされる複合タンパク質のプロセシング及びウイルス複製に必須なＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害する。ピブレンタスビルは、ウイルス複製に必須なＨＣＶＮＳ５Ａを阻害する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２抗ウイルス活性グレカプレビルは、遺伝子組換えＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ及び６ａのＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害した（ＩＣ５０値は３．５～１１．３ｎｍｏｌ／Ｌ）。グレカプレビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ及び６ａのＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．８５～４．６ｎｍｏｌ／Ｌ）。グレカプレビルは臨床分離株由来のＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、４ｄ及び５ａのＨＣＶＮＳ３領域含有ＨＣＶレプリコン細胞において、ＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．０５～３．８ｎｍｏｌ／Ｌ）。ピブレンタスビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び３ｂのＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は１．４～４．３及び１５．６ｐｍｏｌ／Ｌ）。ピブレンタスビルは、臨床分離株由来のＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、４ｂ、４ｄ、５ａ、６ａ、６ｅ及び６ｐのＨＣＶＮＳ５Ａ領域含有ＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．２７～３．５ｐｍｏｌ／Ｌ）。グレカプレビル及びピブレンタスビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ又は１ｂレプリコン細胞に対して、相加又は相乗的な抗ウイルス活性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３薬剤耐性ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだＨＣＶレプリコン細胞を用いた検討において、グレカプレビルの抗ウイルス活性が１／５以下となったアミノ酸変異は、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ及び４ａにおける１５６位の変異、ＨＣＶジェノタイプ３ａにおける８０位の変異、並びにＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、３ａ、４ａ及び６ａにおける１６８位の変異であった。ＨＣＶジェノタイプ５におけるグレカプレビルに対する耐性変異については、未検討である。ＮＳ５Ａ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだＨＣＶレプリコン細胞を用いた検討において、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が１／５以下となったアミノ酸変異は、ＨＣＶジェノタイプ１ａにおける２８位、３０位、６２位及び９３位の変異、及びＨＣＶジェノタイプ１ｂにおける３２位の欠損であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。国内第ＩＩＩ相試験でグレカプレビル・ピブレンタスビル配合錠を投与されたＤＡＡ未治療のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者（ＨＣＶジェノタイプ１又は２）において、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。ＤＡＡ未治療のＨＣＶジェノタイプ３のＣ型慢性肝炎患者において、ウイルス学的治療不成功例が２例認められ、ＮＳ３領域の解析はできなかったが、ＮＳ５Ａ領域の解析で、１例は、投与前後にＧ９２Ｅ、投与後にＬ２８Ｆ及びＹ９３Ｈが認められ、もう１例は、投与前後にＶ３１Ｍ、投与後にＹ９３Ｈが認められた。ＤＡＡ既治療のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者（ＨＣＶジェノタイプ１ｂ）において、ウイルス学的治療不成功例２例のうち１例は、投与前にＮＳ３領域のＹ５６Ｆ及びＳ１２２Ｇ、投与前後にＮＳ３領域のＤ１６８Ｖ及びＮＳ５Ａ領域のＰ３２Ｌ及びＰ３２欠損、投与後にＮＳ３領域のＡ１５６Ｄ／Ａ１５６Ｖが認められ、もう１例は、投与前後にＮＳ３領域のＹ５６Ｆ、Ｑ８０Ｌ及びＶ１７０Ｉ並びにＮＳ５Ａ領域のＬ３１Ｆ及びＰ３２欠損が認められた。海外試験の併合解析の結果、ＨＣＶジェノタイプ３の患者においてＮＳ５Ａ領域のＡ３０Ｋに関連するＳＶＲ１２率の低下が認められ、ＨＣＶジェノタイプ４、５又は６の患者においては、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。１８．４交差耐性他のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤と同様にＮＳ３／４領域の８０、１５６又は１６８位のアミノ酸変異に対して、グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた。他のＮＳ５Ａ阻害剤に耐性を示すＮＳ５Ａ領域の２４、２８、３０、３１又は５８位のアミノ酸変異に対して、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた。グレカプレビルは、ＮＳ５Ａ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた。ピブレンタスビルは、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（小児、配合顆粒）Ｍ１６‐１２３試験（パート２）未治療又はインターフェロン製剤既治療の３歳以上１２歳未満のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ１、２、３、４、５又は６）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。初期用量（グレカプレビル１２０～２００ｍｇ・ピブレンタスビル４５～７５ｍｇ）又は承認された用量が投与された。治験薬投与終了から１２週間後まで血中ＨＣＶの陰性化（ＨＣＶＲＮＡ量が定量下限未満）が持続している患者の割合（ＳＶＲ１２率）は９６．３％（７７／８０例）であった。承認用量が投与された被験者におけるＳＶＲ１２率は９８．４％（６１／６２例）であった。各部分集団におけるＳＶＲ１２率は次表のとおりであった。ＤＡＡ既治療患者、Ｃ型代償性肝硬変患者、ジェノタイプ５又は６の患者は組み入れられなかった。表９．背景因子別のＳＶＲ１２率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ジェノタイプＤＡＡ既治療ＳＶＲ１２率全体集団注）日本人外国人注）ジェノタイプ１あり－－－なし§９８．３（５７／５８）１００（６／６）９８．１（５１／５２）ジェノタイプ２あり－－－なし§１００（２／２）１００（２／２）－ジェノタイプ３あり－－－なし§８８．９（１６／１８）１００（１／１）８８．２（１５／１７）ジェノタイプ４あり－－－なし§１００（２／２）－１００（２／２）％（例数）、－：該当被験者なし§：未治療又はインターフェロン製剤（リバビリン併用の有無を問わない）既治療注）３歳以上１２歳未満の小児における本剤の承認用量はグレカプレビル・ピブレンタスビル配合顆粒を体重区分別に１５０ｍｇ／６０ｍｇ（１２ｋｇ以上２０ｋｇ未満）、２００ｍｇ／８０ｍｇ（２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満）及び２５０ｍｇ／１００ｍｇ（３０ｋｇ以上４５ｋｇ未満）、１日１回である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は８０例中２３例（２８．８％）で発現した。主な副作用は疲労、嘔吐及び頭痛で各６例（７．５％）等であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人（４８例）を対象に、グレカプレビル錠（６００ｍｇまで）及びピブレンタスビル錠（２４０ｍｇまで）注）のＱＴｃ間隔に及ぼす影響をモキシフロキサシン（４００ｍｇ）陽性対照のＴＱＴ試験で検討した。グレカプレビル及びピブレンタスビルはＱＴｃ間隔を延長しなかった（外国人データ）。注）本剤の最大承認用量は３歳以上１２歳未満の小児に対しグレカプレビル２５０ｍｇ及びピブレンタスビル１００ｍｇ配合顆粒を１日１回である。