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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59847
エプクルーサ配合錠
| 一般名 | ソホスブビル・ベルパタスビル錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250116F1025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 61157.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ｃ型慢性肝炎、Ｃ型代償性肝硬変又はＣ型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の使用に際しては、ＨＣＶＲＮＡが陽性であることを確認すること。
用法・用量
〈未治療又は前治療歴のないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉〈Ｃ型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を１２週間経口投与する。〈前治療歴を有するＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉リバビリンとの併用において、通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を２４週間経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈共通〉肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること〔１７．１．１、１７．１．２、１７．１．３参照〕。７．２．〈共通〉本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠であるので、本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。７．３．〈未治療又は前治療歴のないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、未治療又はＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤若しくはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴（インターフェロン併用ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による治療歴はＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない）のない患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔１７．１．３参照〕。７．４．〈前治療歴を有するＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤又はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。２．３．次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中〔１０．１、１６．７．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈共通〉本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、アミオダロンの併用投与により不整脈の徴候又は症状（失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）が認められた場合には速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。また、本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、併用投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、アミオダロンの併用投与時、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は１９～５３日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、患者又はその家族に対して投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、本剤投与前にアミオダロン投与中止の患者にも不整脈の徴候・症状（失神寸前状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）がある際は速やかに担当医師に連絡するよう指導し、また、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと〔１０．２参照〕。８．２．〈共通〉Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。８．３．〈共通〉高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔１１．１．１参照〕。８．４．〈共通〉Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にＰＴ－ＩＮＲや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。８．５．〈リバビリンとの併用の場合〉投与開始前にヘモグロビン量が１２ｇ／ｄＬ以上であることを確認すること（貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと）〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）に本剤を投与する場合は、ＨＢＶＤＮＡ量等のＢ型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者：投与しないこと〔２．２、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）〈リバビリンとの併用の場合〉生殖能を有する者：妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、妊娠検査を実施すること〔９．５．１参照〕。（妊婦）９．５．１．〈リバビリンとの併用の場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎仔致死作用が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．２．〈リバビリンと併用しない場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ソホスブビルの動物実験（ラット及びウサギ）、及びベルパタスビルの動物実験（マウス、ラット及びウサギ）において胚・胎仔発生に対する影響は見られていない。（授乳婦）９．６．１．〈リバビリンとの併用の場合〉リバビリンとの併用の場合、授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で、リバビリンの乳汁中への移行が認められている）。９．６．２．〈リバビリンと併用しない場合〉リバビリンと併用しない場合、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、ソホスブビルの主要代謝物であるＧＳ－３３１００７の乳汁中への移行が認められており、ベルパタスビルの乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる）。（相互作用）ソホスブビル及びベルパタスビルはトランスポーター（Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ））の基質である〔１６．７．１、１６．７．２参照〕。１０．１．併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞〔２．３、１６．７．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔２．３参照〕［ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＰ－ｇｐ及びＣＹＰの誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等）［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがある（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。２）．Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン等）〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、Ｈ２受容体拮抗剤を本剤と同時に投与又は本剤投与と１２時間の間隔をあけて投与すること（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。３）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、本剤の食後投与後、プロトンポンプ阻害剤を４時間の間隔をあけてオメプラゾール換算量として２０ｍｇを投与すること（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。４）．アミオダロン〔８．１参照〕［徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後においてソホスブビル含有製剤とアミオダロンの併用により死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること（ただし、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと）。また、β遮断剤投与中の患者、又は心疾患、重度肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある（機序は不明である）］。５）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること（ベルパタスビルの腸管でのＰ－ｇｐの阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加する）］。６）．リファブチン〔１６．７．２参照〕［ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＰ－ｇｐ及びＣＹＰ誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。７）．エファビレンツ〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（エファビレンツのＰ－ｇｐ及びＣＹＰ誘導作用により、ベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。８）．テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤〔１６．７．２参照〕［テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤と本剤との併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が基質となるＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。９）．ロスバスタチン〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある（ベルパタスビルのＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ阻害作用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加する）］。１０）．アトルバスタチン〔１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある（ベルパタスビルのＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ阻害作用により、アトルバスタチンの血漿中濃度が増加する）］。１１）．ダビガトラン［本剤と併用する場合は、ダビガトランの血漿中濃度が増大するおそれがあるので、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等患者の状態を十分に観察すること（ベルパタスビルのＰ－ｇｐ阻害作用により、ダビガトランの血漿中濃度が増加する）］。（過量投与）過量投与時、ベルパタスビルは血漿蛋白との結合率が高いため血液透析により除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホスブビルの主要代謝物であるＧＳ－３３１００７は、血液透析により５３％が除去される（ソホスブビル４００ｍｇを投与した場合、４時間の血液透析により投与量換算で約１８％）〔１６．３、１６．４、１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈共通〉高血圧（頻度不明）：収縮期血圧１８０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上に至った例も報告されている〔８．３参照〕。１１．１．２．〈共通〉脳血管障害（頻度不明）：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。１１．１．３．〈リバビリンとの併用の場合〉貧血（２１．７％）〔８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．〈リバビリンとの併用の場合〉①．〈リバビリンとの併用の場合〉感染：（５％未満）咽頭炎。②．〈リバビリンとの併用の場合〉神経系：（５％以上１０％未満）頭痛。③．〈リバビリンとの併用の場合〉循環器：（頻度不明）徐脈。④．〈リバビリンとの併用の場合〉消化器：（５％未満）悪心、口内炎。⑤．〈リバビリンとの併用の場合〉皮膚：（５％未満）皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）血管性浮腫。⑥．〈リバビリンとの併用の場合〉その他：（５％未満）倦怠感。２）．〈リバビリンと併用しない場合〉①．〈リバビリンと併用しない場合〉神経系：（５％未満）頭痛。②．〈リバビリンと併用しない場合〉循環器：（頻度不明）徐脈。③．〈リバビリンと併用しない場合〉皮膚：（５％未満）発疹、（頻度不明）血管性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に必須であるＨＣＶ非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のＨＣＶジェノタイプ１ｂ、２ａ、３ａ及び４ａ由来ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は０．３６～３．３μｍｏｌ／Ｌであった。活性代謝物はヒトＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。Ｉｎｖｉｔｒｏ耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、ＨＣＶＲＮＡの複製及びＨＣＶウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質５Ａ（ＮＳ５Ａ）を標的とする抗ＨＣＶ剤であると考えられる。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ＨＣＶ活性ソホスブビルはＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞のＲＮＡ複製を阻害する。ＮＳ５Ｂ領域含有ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（平均値）は０．０１４～０．１１μｍｏｌ／Ｌであった。また、ＨＣＶジェノタイプ１ａ（６７例）、１ｂ（２９例）、２（１５例）及び３ａ（１０６例）臨床分離株由来のＮＳ５Ｂ領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（中央値）は、それぞれ０．０６２、０．１０、０．０２９及び０．０８１μｍｏｌ／Ｌであった。ＮＳ５Ａ領域含有ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞に対するベルパタスビルのＥＣ５０値（平均値）は０．００２～０．１３ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨＣＶジェノタイプ１ａ（２３例）、１ｂ（３４例）、２ａ（８例）、２ｂ（１６例）、３ａ（３８例）、４ａ（５例）、４ｄ（９例）、４ｒ（７例）、５ａ（３５例）、６ａ（２６例）及び６ｅ（１０例）臨床分離株由来のＮＳ５Ａ領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのＥＣ５０値（中央値）は、０．００２～０．０２４ｎｍｏｌ／Ｌであった。４０％ヒト血清存在下で、ＨＣＶジェノタイプ１ａレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約１／１３に低下した。ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、ＨＣＶレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。１８．３薬剤耐性ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞を用いたソホスブビルのｉｎｖｉｔｒｏ耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でＮＳ５Ｂ領域のＳ２８２Ｔ変異が認められた。Ｓ２８２Ｔ変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、Ｓ２８２Ｔ変異型に対するＥＣ５０値は２．４～１８．１倍増加した。また、リバビリン、非核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤又はＮＳ５Ａ阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ及び６ａのレプリコン細胞を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、ＮＳ５Ａ領域の２４、２８、３０、３１、３２、５８、９２及び９３位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてＦ２８Ｓ、Ｌ３１Ｉ／Ｖ及びＹ９３Ｈを特定した。既知のＮＳ５Ａ耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ１ａのＭ２８Ｇ、Ａ９２Ｋ及びＹ９３Ｈ／Ｎ／Ｒ／Ｗ、ジェノタイプ１ｂのＡ９２Ｋ、ジェノタイプ２ｂのＣ９２Ｔ及びＹ９３Ｈ／Ｎ、ジェノタイプ３のＹ９３Ｈ／Ｓ、並びにジェノタイプ６のＬ３１Ｖ及びＰ３２Ａ／Ｌ／Ｑ／Ｒが、ベルパタスビルに対する感受性を１００倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ２ａ、４ａ又は５ａでは、ベルパタスビルに対する感受性を１００倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した。Ｉｎｖｉｔｒｏデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すＮＳ５Ａ変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのＮＳ５Ｂ領域耐性変異であるＳ２８２Ｔに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのＮＳ５Ａ領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもＮＳ５Ｂ非核酸型阻害剤やＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのＤＡＡ関連耐性変異に対して十分な活性を示した。ＤＡＡによる治療歴を有するジェノタイプ１又は２のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第３相臨床試験で本剤とリバビリンの２４週間併用投与を受けた９３．３％（５６／６０例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異が検出されたが、そのうち９６．４％（５４／５６例）がＳＶＲ１２を達成した。本剤とリバビリンの２４週間併用投与により再燃を認めた２例では、ＮＳ５Ａ又はＮＳ５Ｂ領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。Ｃ型非代償性肝硬変被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）を対象とした国内第３相臨床試験で本剤の１２週間投与を受けた３３．３％（１７／５１例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異が検出されたが、そのうち８２．４％（１４／１７例）がＳＶＲ１２を達成した。本剤の１２週間投与により再燃を認めた４例中３例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてＮＳ５Ａ領域のＬ３１Ｉ及び／又はＹ９３Ｈ／Ｎを認めたが、ＮＳ５Ｂ領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。未治療又は前治療歴のないＣ型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第３相臨床試験で本剤の１２週間投与を受けた４５．９％（１７／３７例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異、８．１％（３／３７例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ｂ核酸型阻害剤関連耐性変異が検出されたが、すべての被験者がＳＶＲ１２を達成した。本剤の１２週間投与により投与終了後１２週間までにブレイクスルー又は再燃を認めた被験者はいなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内試験成績（第３相試験）Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬（ＤＡＡ）による治療歴を有するジェノタイプ１又は２のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とリバビリン併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間又は２４週間投与）。主要評価項目とした、投与終了から１２週間後のＨＣＶＲＮＡ量が定量下限値未満である被験者の割合（ＳＶＲ１２率）について、本剤及びリバビリンの２４週間併用投与群の結果は表１のとおりであった。表１全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐３９２１試験における本剤及びリバビリンの２４週間併用投与群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象ＳＶＲ１２率全体９６．７％（５８／６０例）年齢６５歳未満９６．８％（３０／３１例）６５歳以上９６．６％（２８／２９例）ＨＣＶジェノタイプジェノタイプ１９７．９％（４７／４８例）ジェノタイプ２９１．７％（１１／１２例）代償性肝硬変注）なし９４．９％（３７／３９例）あり１００．０％（２１／２１例）ＤＡＡ治療歴ＮＳ５Ａ阻害剤＋ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤９７．４％（３７／３８例）ＮＳ５Ａ阻害剤＋ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤１００．０％（８／８例）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤単独１００．０％（８／８例）ＮＳ５Ａ阻害剤＋ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤＋ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤１００．０％（５／５例）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤＋ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤０％（０／１例）ＤＡＡ：ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤注）肝硬変の判定基準には、肝生検又はＦｉｂｒｏｓｃａｎの結果（＞１２．５ｋＰａ）を用いた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発生率は３５．０％（２１／６０例）であった。主な副作用は、貧血１３例（２１．７％）、倦怠感３例（５．０％）、そう痒症２例（３．３％）であった。１７．１．２国内試験成績（第３相試験）Ｃ型非代償性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下／非併用下における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目としたＳＶＲ１２率について、本剤１２週間投与群の結果は表２のとおりであった。表２全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐４０１９試験における本剤１２週間投与群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象ＳＶＲ１２率全体９２．２％（４７／５１例）年齢６５歳未満８６．４％（１９／２２例）６５歳以上９６．６％（２８／２９例）ＨＣＶジェノタイプジェノタイプ１９５．１％（３９／４１例）ジェノタイプ２８８．９％（８／９例）ジェノタイプ３０％（０／１例）投与開始前のＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類［スコア］ａＡ［５－６］１００．０％（１／１例）Ｂ［７－９］９５．０％（３８／４０例）Ｃ［１０－１２］８０．０％（８／１０例）ＤＡＡ以外の治療歴の有無なし９６．３％（２６／２７例）ありｂ８７．５％（２１／２４例）ａ：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類は、凝固検査値としてプロトロンビン時間活性度（％）を用いて算出した。ｂ：インターフェロン（ＩＦＮ）含有レジメン－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発生率は１７．６％（９／５１例）であった。主な副作用は、発疹２例（３．９％）及び頭痛１例（２．０％）であった。１７．１．３国内試験成績（第３相試験）未治療又はＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤若しくはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴（インターフェロン併用ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による治療歴はＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない）のないＣ型代償性肝硬変患者を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（非盲検試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目としたＳＶＲ１２率について、本剤１２週間投与群の結果は表３のとおりであった。表３全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐５５３１試験における本剤１２週間投与群）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象ＳＶＲ１２率全体１００．０％（３７／３７例）年齢６５歳未満１００．０％（１６／１６例）６５歳以上１００．０％（２１／２１例）ＨＣＶジェノタイプジェノタイプ１１００．０％（２３／２３例）ジェノタイプ２１００．０％（１４／１４例）ＤＡＡ以外の治療歴の有無なし１００．０％（２９／２９例）ありａ１００．０％（８／８例）ａ：ＩＦＮ含有レジメン－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発生率は１０．８％（４／３７例）であった。主な副作用は、頭痛２例（５．４％）であった。１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響外国人健康成人被験者５９例を対象にソホスブビル４００ｍｇ及び１２００ｍｇ単回投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。外国人健康成人被験者４８例を対象にベルパタスビル５００ｍｇ単回投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。注）本剤の承認された用法及び用量は、「リバビリンとの併用において、通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を２４週間経口投与する。」及び「通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を１２週間経口投与する。」である。