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パキロビッドパック
| 一般名 | ニルマトレルビル・リトナビルシート |
|---|---|
| YJコード | 62501B5X1020 |
| 剤型・規格 | －・１シート |
| 薬価 | 0.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/series/kampo/cg004640_004.html
添付文書
効能・効果
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有する等、本剤の投与が必要と考えられる患者に投与すること。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること〔１７．１．１参照〕。５．２．重症度の高いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者に対する有効性は確立していない。
用法・用量
通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、ニルマトレルビルとして１回３００ｍｇ及びリトナビルとして１回１００ｍｇを同時に１日２回、５日間経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること（臨床試験において、症状発現から６日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）〔１７．１．１参照〕。７．２．中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ［推算糸球体ろ過量］３０ｍＬ／ｍｉｎ以上６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）には、ニルマトレルビルとして１回１５０ｍｇ及びリトナビルとして１回１００ｍｇを同時に１日２回、５日間経口投与すること。重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）への投与は推奨しない〔９．２．２、９．２．３、１４．１．１、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：エレトリプタン臭化水素酸塩投与中、アゼルニジピン投与中、オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン投与中、エプレレノン投与中、アミオダロン塩酸塩投与中、ベプリジル塩酸塩水和物投与中、フレカイニド酢酸塩投与中、プロパフェノン塩酸塩投与中、キニジン硫酸塩水和物投与中、リバーロキサバン投与中、チカグレロル投与中、アナモレリン塩酸塩投与中、リファブチン投与中、ブロナンセリン投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、ピモジド投与中、スボレキサント投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、フィネレノン投与中、イバブラジン塩酸塩投与中、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、ジアゼパム投与中、クロラゼプ酸二カリウム投与中、エスタゾラム投与中、フルラゼパム塩酸塩投与中、トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ボリコナゾール投与中、アパルタミド投与中、カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、フェノバルビタール投与中、メペンゾラート臭化物・フェノバルビタール投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。（重要な基本的注意）本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服薬中のすべての薬剤を確認すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に相談するよう患者に指導すること〔１０．相互作用の項、１６．７．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＨＩＶ感染患者。（１）．ＨＩＶ感染患者：本剤はリトナビルを含むため、未治療のＨＩＶ感染又はコントロール不良のＨＩＶ感染患者に投与した場合、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する耐性が生じる可能性がある。（２）．ＨＩＶ感染患者：リトナビルを含む抗ＨＩＶ療法又はコビシスタットを含む抗ＨＩＶ療法と本剤を併用する場合、リトナビルの用量調節は不要である。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：ニルマトレルビルを減量して投与すること（ニルマトレルビルの血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．２、１４．１．１、１６．６．１参照〕。９．２．３．重度腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：投与は推奨しない（ニルマトレルビルの血中濃度が上昇するが、臨床推奨用量は検討されていない）〔７．２、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：リトナビルは主に肝臓で代謝されるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、トランスアミナーゼ上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ウサギにニルマトレルビルを投与した実験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）の１１倍に相当する用量で胎仔体重減少が認められている。また、リトナビルを妊娠ラットに投与した実験において、胎盤を通過して胎仔へ移行することが報告されている。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ニルマトレルビルのヒト乳汁への移行性については不明であるが、リトナビルはヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤はＣＹＰ３Ａを強く阻害し、また、Ｐ－ｇｐを阻害する。ニルマトレルビル及びリトナビルはＣＹＰ３Ａの基質である。他の薬剤との相互作用は、可能なすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、併用に際しては用量に留意して慎重に投与すること〔８．重要な基本的注意の項、１６．７．１、１６．７．２参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．エレトリプタン臭化水素酸塩＜レルパックス＞、アゼルニジピン＜カルブロック＞、オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン＜レザルタス配合錠＞、エプレレノン＜セララ＞、アミオダロン塩酸塩＜アンカロン＞、ベプリジル塩酸塩水和物＜ベプリコール＞、フレカイニド酢酸塩＜タンボコール＞、プロパフェノン塩酸塩＜プロノン＞、キニジン硫酸塩水和物、リバーロキサバン＜イグザレルト＞、チカグレロル＜ブリリンタ＞、アナモレリン塩酸塩＜エドルミズ＞、リファブチン＜ミコブティン＞、ブロナンセリン＜ロナセン＞、ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞、ピモジド、スボレキサント＜ベルソムラ＞、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、エルゴメトリンマレイン酸塩、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタン＞、フィネレノン＜ケレンディア＞、イバブラジン塩酸塩＜コララン＞、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［不整脈、血液障害、血管攣縮等、これら薬剤による重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こるおそれがあるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。２）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期に本剤を併用した場合、腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるベネトクラクスの代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。３）．ジアゼパム＜セルシン、ホリゾン＞、クロラゼプ酸二カリウム＜メンドン＞、エスタゾラム＜ユーロジン＞、フルラゼパム塩酸塩＜ダルメート＞、トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ＞〔２．２、１６．７．２参照〕［過度の鎮静や呼吸抑制等が起こるおそれがあるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの催眠鎮静薬及び抗不安薬の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。４）．ボリコナゾール＜ブイフェンド＞〔２．２参照〕［ボリコナゾールの血中濃度が低下したとの報告があるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０の誘導作用によるものと考えられている）］。５）．アパルタミド＜アーリーダ＞〔２．２参照〕［アパルタミドの血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあり、また、本剤の血中濃度が減少することで抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、アパルタミドの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現や本剤の効果の減弱に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれらの薬剤の代謝を競合的に阻害するため、また、これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。６）．カルバマゼピン＜テグレトール＞〔２．２、１６．７．２参照〕［カルバマゼピンの血中濃度が上昇するおそれがあり、また、本剤の血中濃度が減少することで抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれらの薬剤の代謝を競合的に阻害するため、また、これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。７）．フェニトイン＜ヒダントール、アレビアチン＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、メペンゾラート臭化物・フェノバルビタール＜トランコロンＰ配合錠＞、リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．２参照〕［抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ニルマトレルビル及びリトナビルの濃度が低下するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩水和物、リドカイン、リドカイン塩酸塩、ダサチニブ水和物、ゲフィチニブ、ニロチニブ塩酸塩水和物、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬（ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩等）、イリノテカン塩酸塩水和物、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、エベロリムス、シロリムス、ケトコナゾール（経口剤は国内未販売）、イトラコナゾール、ミコナゾール、イサブコナゾニウム硫酸塩、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、クエチアピンフマル酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、カルシウム拮抗薬＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（アムロジピンベシル酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、フェロジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、ベラパミル塩酸塩等）、ボセンタン水和物、アトルバスタチンカルシウム水和物、シンバスタチン、シロスタゾール、コルヒチン、トファシチニブクエン酸塩、ウパダシチニブ水和物、サルメテロールキシナホ酸塩、シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞、アルプラゾラム、デキサメタゾン、キニーネ〔２．３、９．２．１、９．３．１、１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これら薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、充分な観察を行いながら慎重に投与し、必要に応じて減量や休薬等の適切な措置を講ずること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２）．フルチカゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これら薬剤との併用において、クッシング症候群、副腎皮質機能抑制等が報告されているので、併用は治療上の有益性がこれらの症状発現の危険性を上回ると判断される場合に限ること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。３）．モメタゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド：①．モメタゾンフランカルボン酸エステル［モメタゾンフランカルボン酸エステルの血中濃度が上昇し、副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。②．シクレソニド［シクレソニドの活性代謝物である脱イソブチリル体の血中濃度が上昇し、副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。４）．イブルチニブ、エンコラフェニブ、セリチニブ［これら薬剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、これら薬剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。５）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期又は急性骨髄性白血病に対してベネトクラクス投与中に本剤を併用した場合、ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。６）．シクロスポリン、タクロリムス水和物［これら薬剤の血中濃度が上昇し重篤な副作用が発現した症例も報告されていることから、やむを得ない場合を除きこれら薬剤との併用は避けるが、やむを得ず併用する場合には、これら薬剤の減量を考慮し、本剤投与中及び投与終了後に、併用薬の血中濃度及び併用薬による副作用の十分なモニタリングを行うこと（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。７）．ワルファリンカリウム［ワルファリンの血中濃度に影響を与えるおそれがあるので、頻回なＩＮＲのモニタリングを行うことが望ましい（肝薬物代謝酵素の関与が考えられる）］。８）．テオフィリン、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル［これら薬剤の血中濃度が減少するおそれがあり、これら薬剤の増量が必要となる場合がある（本剤がこれら薬剤の肝薬物代謝酵素を誘導するためと考えられている）］。９）．フルコナゾール、ホスフルコナゾール［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤がＣＹＰ３Ａにおける本剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。１０）．タバコ［喫煙により本剤のＡＵＣが減少するおそれがある（機序不明）］。１１）．ジドブジン［本剤との併用によりジドブジンのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ減少するとの報告がある（本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている）］。１２）．ラモトリギン、バルプロ酸ナトリウム［これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている）］。１３）．ネビラピン［本剤の血中濃度が減少するおそれがある（ネビラピンがＣＹＰ３Ａを誘導するためと考えられている）］。１４）．エファビレンツ［本剤及びエファビレンツの血中濃度が上昇するおそれがあり、高頻度に有害事象が発生する可能性があるので、臨床検査値等のモニタリングを行いながら慎重に投与すること（機序不明）］。１５）．リオシグアト［リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（本剤のＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ３Ａ阻害によりリオシグアトのクリアランスが低下する）］。１６）．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が有意に増加したとの報告があるので、ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行うなど注意すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１７）．ロペラミド塩酸塩［ロペラミドの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１８）．アファチニブマレイン酸塩［アファチニブの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤はアファチニブと同時かアファチニブ投与後に投与すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１９）．ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩〔１６．７．２参照〕［ダビガトランの血中濃度が上昇し出血リスクが上昇するおそれがあるので、本剤と併用する場合は、ダビガトランの減量を考慮すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。２０）．ロスバスタチンカルシウム［ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＢＣＲＰ阻害作用が関与している可能性がある）］。２１）．グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。２２）．トラゾドン塩酸塩［トラゾドンの血中濃度が上昇し悪心・めまい・低血圧・失神を起こす可能性があるので、本剤と併用する場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてトラゾドンの減量等を考慮すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるトラゾドンの代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２３）．エトラビリン［エトラビリンの血中濃度が低下したとの報告がある（本剤の肝薬物代謝酵素誘導作用によるものと考えられている）］。２４）．その他のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（アタザナビル硫酸塩、ダルナビルエタノール付加物等）［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２５）．マラビロク［マラビロクの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２６）．クロピドグレル硫酸塩、クロピドグレル硫酸塩・アスピリン［クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用等による可能性が考えられる）］。２７）．アピキサバン［アピキサバンの血中濃度が上昇し出血リスクが上昇するおそれがあるので、本剤と併用する場合はアピキサバンの投与量に応じて減量を考慮すること、治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と考えられない患者には併用しないこと（本剤のＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐ阻害作用により、薬剤の代謝及び排出を阻害するためと考えられている）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．中等度の腎機能障害患者に対してはパキロビッドパック３００を交付すること〔７．２、９．２．２参照〕。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．シート１枚には１日分（朝及び夕方の２回分）が含まれるため、１回に服用すべき錠剤を患者に指導すること。１４．２．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（頻度不明）。１１．１．２．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。１１．１．３．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）蕁麻疹、そう痒症、紅斑、咽喉絞扼感、血管性浮腫。２）．神経系障害：（１％以上５％未満）味覚不全、（１％未満）浮動性めまい、頭痛。３）．血管障害：（頻度不明）高血圧。４）．胃腸障害：（１％以上５％未満）下痢・軟便、（１％未満）悪心、嘔吐、消化不良、胃食道逆流性疾患、（頻度不明）腹痛。５）．肝胆道系障害：（１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。６）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹。７）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）筋肉痛。８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ニルマトレルビルはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ：３ＣＬプロテアーゼ又はｎｓｐ５とも呼ばれる）を阻害し（ＩＣ５０＝１９．２ｎｍｏｌ／Ｌ）、ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルス複製を抑制する。リトナビルは検討した最高濃度（３μｍｏｌ／Ｌ）までＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に対して抗ウイルス活性を示さなかった。リトナビルはニルマトレルビルのＣＹＰ３Ａによる代謝を阻害し、血漿中濃度を増加させる。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性ニルマトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）に対して抗ウイルス活性を示した（ｄＮＨＢＥ細胞注）：ＥＣ５０６１．８ｎｍｏｌ／Ｌ）。ニルマトレルビルはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）並びに変異株であるａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統、Ｋ９０Ｒ変異）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統、Ｋ９０Ｒ＋Ｐ２５２Ｌ変異）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）、ｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）及びｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．１系統）に対して同程度の抗ウイルス活性を示し、ＥＣ５０はそれぞれ３８．０、４１．０、１４１、１２７．２、２４．９、１５．９、２１．２、２５．７及び１６．２ｎｍｏｌ／Ｌであった（Ｐ‐ｇｐ欠損ＶｅｒｏＥ６細胞）。また、ニルマトレルビルはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）並びに変異株であるｏｍｉｃｒｏｎ株［Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＢＦ．７（Ｐ２５２Ｌ＋Ｆ２９４Ｌ変異）、ＢＦ．７（Ｔ２４３Ｉ変異）、ＢＱ．１、ＢＱ．１．１１及びＸＢＢ．１．５系統］に対して同程度の抗ウイルス活性を示し、ＥＣ５０はそれぞれ９８．８、６５、４０、３９、１４６、４４、１０８、７６．４、１０４、８９．８及び１１３ｎｍｏｌ／Ｌであった（Ｐ‐ｇｐ阻害薬存在下のＶｅｒｏＥ６‐ＴＭＰＲＳＳ２細胞）。注）分化正常ヒト気管支上皮細胞１８．３Ｉｎｖｉｖｏ抗ウイルス活性ニルマトレルビルは、マウス馴化株であるＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２‐ＭＡ１０株を感染させたマウスにおいて、肺のウイルス力価の減少、感染に伴う体重減少の抑制、肺の病態の改善が認められた。１８．４薬剤耐性ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２を用いたｉｎｖｉｔｒｏ耐性誘導試験において、メインプロテアーゼに単一又は複数のアミノ酸変異が８種認められ、そのうちＴ２１Ｉ＋Ｔ３０４Ｉ、Ｌ５０Ｆ＋Ｔ３０４Ｉ、Ｆ１４０Ｌ＋Ａ１７３Ｖ、Ａ１７３Ｖ＋Ｔ３０４Ｉ又はＴ２１Ｉ＋Ｓ１４４Ａ＋Ｔ３０４Ｉのアミノ酸変異を有するＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に対するニルマトレルビルの抗ウイルス活性は５．９～２８倍低下した（Ｐ‐ｇｐ欠損ＶｅｒｏＥ６細胞又はＡ５４９‐ＡＣＥ２細胞）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験［Ｃ４６７１００５（ＥＰＩＣ‐ＨＲ）試験］１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象に、ニルマトレルビル３００ｍｇ及びリトナビル１００ｍｇを併用で１日２回５日間投与したときの有効性及び安全性を評価することを目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は無作為化２８日目までのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡のイベントが認められた被験者の割合とした。主要な解析である中間解析（２０２１年１０月２６日データカットオフ）では１３６１例（日本人１例）が無作為化され、主要評価項目（ｍＩＴＴ集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群０．８％（３／３８９例）並びにプラセボ群７．０％（２７／３８５例）であり、割合の群間差は－６．３１７％［９５％信頼区間：－９．０４１、－３．５９３］であった（表１）。内訳は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群で入院３／３８９例（０．８％）、死亡０／３８９例（０％）であり、プラセボ群で入院２７／３８５例（７．０％）、死亡７／３８５例（１．８％）であった。なお、無作為化されたすべての被験者２１１３例（日本人６例）における長期追跡後の解析での主要評価項目（ｍＩＴＴ集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群０．７４５％（５／６７１例）並びにプラセボ群６．８０１％（４４／６４７例）であり、割合の群間差は－６．１３７％［９５％信頼区間：－８．２０８、－４．０６６］であった（表１）。内訳は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群で入院５／６７１例（０．７４５％）、死亡０／６７１例（０％）であり、プラセボ群で入院４４／６４７例（６．８０１％）、死亡９／６４７例（１．３９１％）であった。表１主要評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－中間解析結果ニルマトレルビル及びリトナビル併用群プラセボ群ｍＩＴＴ集団イベント発現割合０．８％（３／３８９例）７．０％（２７／３８５例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－６．３１７％［－９．０４１％、－３．５９３％］ｐ値ａ）ｂ）ｃ）＜０．０００１ｍＩＴＴ１集団イベント発現割合１．０％（６／６０７例）６．７％（４１／６１２例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－５．７６５％［－７．９１７％、－３．６１３％］ｍＩＴＴ２集団イベント発現割合１．１％（７／６６１例）６．４％（４３／６６９例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－５．４２５％［－７．４６０％、－３．３９０％］ａ）無作為化３４日目のＶｉｓｉｔにおいて、無作為化２８日目の評価を完了した場合は最終Ｖｉｓｉｔ時点で、その前に試験中止又は追跡不能となった場合は最後に記録がある時点で打ち切りとした。ｂ）群間差はＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法により推定したイベント発現割合より算出し、分散はＧｒｅｅｎｗｏｏｄの公式に基づき算出した。信頼区間は正規近似法により算出した。ｃ）Ｗａｌｄ検定。有意水準両側０．２％、試験全体の有意水準は両側５％とし、中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてＯ’Ｂｒｉｅｎ‐Ｆｌｅｍｉｎｇ型のα消費関数を用いた。ｍＩＴＴ集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがあり※、ベースライン時点でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もなく、かつ、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状発現から３日以内に治験薬が投与された被験者ｍＩＴＴ１集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがあり※、ベースライン時点でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もない被験者ｍＩＴＴ２集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがある※被験者※中間解析時点のみ、各解析対象集団の定義に「ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがある」を含めた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表１主要評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－無作為化されたすべての被験者での長期追跡後の解析結果ニルマトレルビル及びリトナビル併用群プラセボ群ｍＩＴＴ集団イベント発現割合０．７４５％（５／６７１例）６．８０１％（４４／６４７例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－６．１３７％［－８．２０８％、－４．０６６％］ｐ値ａ）ｂ）ｄ）＜０．０００１ｍＩＴＴ１集団イベント発現割合０．９２１％（９／９７７例）６．４７１％（６４／９８９例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－５．６３８％［－７．３０８％、－３．９６７％］ｍＩＴＴ２集団イベント発現割合０．９６３％（１０／１０３８例）６．２６８％（６６／１０５３例）プラセボ群との差［９５％信頼区間］ａ）ｂ）－５．３８９％［－６．９９１％、－３．７８６％］ａ）無作為化３４日目のＶｉｓｉｔにおいて、無作為化２８日目の評価を完了した場合は最終Ｖｉｓｉｔ時点で、その前に試験中止又は追跡不能となった場合は最後に記録がある時点で打ち切りとした。ｂ）群間差はＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法により推定したイベント発現割合より算出し、分散はＧｒｅｅｎｗｏｏｄの公式に基づき算出した。信頼区間は正規近似法により算出した。ｄ）Ｗａｌｄ検定ｍＩＴＴ集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがあり※、ベースライン時点でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もなく、かつ、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状発現から３日以内に治験薬が投与された被験者ｍＩＴＴ１集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがあり※、ベースライン時点でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もない被験者ｍＩＴＴ２集団：無作為化され、治験薬が１回以上投与され、ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがある※被験者※中間解析時点のみ、各解析対象集団の定義に「ベースライン後から無作為化２８日目までに少なくとも１回のＶｉｓｉｔがある」を含めた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は表２のとおりであった。表２主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２陽性（無作為化前５日以内に採取された検体を用いたＰＣＲ検査等により確認）２．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状ａ）発現が無作為化前５日以内であり、かつ無作為化時点においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状ａ）が１つ以上認められる３．次のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の重症化リスク因子を少なくとも１つ有する・６０歳以上・ＢＭＩ２５ｋｇ／ｍ２超・喫煙者（過去３０日以内の喫煙があり、かつ生涯に１００本以上の喫煙がある）・免疫抑制疾患ｂ）又は免疫抑制剤の継続投与ｃ）・慢性肺疾患（喘息は、処方薬の連日投与を要する場合のみ）・高血圧の診断を受けている・心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全、ニトログリセリンが処方された狭心症、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、頚動脈内膜剥離術又は大動脈バイパス術の既往を有する）・１型又は２型糖尿病・慢性腎臓病・鎌状赤血球症・神経発達障害（脳性麻痺、ダウン症候群等）又は医学的複雑性を付与するその他の疾患（遺伝性疾患、メタボリックシンドローム、重度の先天異常等）・限局性皮膚がんを除く活動性のがん・医療技術への依存（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症と無関係な持続陽圧呼吸療法等）除外基準１．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の治療のための入院歴がある２．入院が必要な状態又は無作為化後４８時間以内に入院が必要になることが想定される３．現在の感染より前に、抗原又は核酸検出検査によりＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されたことがある４．活動性の肝疾患（慢性又は活動性のＢ型又はＣ型肝炎ウイルス感染、原発性胆汁性肝硬変、Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈクラスＢ又はＣ、急性肝不全を含む活動性肝疾患等。非アルコール性脂肪肝は除く）の既往歴を有する５．透析中又は中等度から重度の腎機能障害（スクリーニング前６カ月以内の血清クレアチニン値に基づくＣＫＤ‐ＥＰＩ式で算出されたｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）を有する６．ウイルス量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ超のＨＩＶ感染症患者又はＨＩＶ感染症の治療のために併用禁止薬を使用しているＨＩＶ感染症患者７．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するワクチン接種歴を有する又は無作為化３４日目より前に接種を受けることが予想されている８．無作為化前２４時間以内の酸素飽和度が９２％未満（安静時、室内気）ｄ）ａ）咳、息切れ又は呼吸困難、発熱（３８℃超）又は熱っぽさ等、悪寒又は震え、疲労、筋肉又は体の痛み、下痢、悪心、嘔吐、頭痛、咽頭痛、鼻詰まり又は鼻水ｂ）骨髄移植、臓器移植、原発性免疫不全症、ＣＤ４陽性細胞数が２００／μＬ未満かつウイルス量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満のＨＩＶ感染症患者等ｃ）試験組入れ前３０日以内に１４日以上連続でプレドニゾン２０ｍｇ／日以上に相当するコルチコステロイドの投与、試験組入れ前９０日以内に生物製剤（インフリキシマブ、ウステキヌマブ等）若しくは免疫調節薬（メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン等）の投与、又はがん化学療法を受けた場合ｄ）肺に基礎疾患を有し、長期的に酸素投与を受けている場合は、日常的に受けている在宅酸素療法下における値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－無作為化されたすべての被験者での長期追跡後の解析時点の副作用発現頻度は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群で６．５％（６７／１０３８例）であり、主な副作用は、味覚不全（３．５％、３６／１０３８例）及び下痢（１．１％、１１／１０３８例）であった。［５．１、７．１参照］