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ベイフォータス筋注５０ｍｇシリンジ
| 一般名 | ニルセビマブ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 6250411G1022 |
| 剤型・規格 | キット類・５０ｍｇ０．５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 459147.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１．生後初回又は２回目のＲＳウイルス（ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｙｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓ）感染流行期の重篤なＲＳウイルス感染症のリスクを有する新生児、乳児及び幼児における、ＲＳウイルス感染による下気道疾患の発症抑制。２．生後初回のＲＳウイルス感染流行期の１．以外のすべての新生児及び乳児におけるＲＳウイルス感染による下気道疾患の予防。（効能又は効果に関連する注意）５．１．重篤なＲＳウイルス感染症のリスクを有する新生児、乳児及び幼児に使用する場合、次のいずれかに該当することを確認した上で投与すること。１）．生後初回のＲＳウイルス感染流行期の、流行初期において・在胎期間２８週以下の早産で、１２カ月齢以下の新生児及び乳児。・在胎期間２９～３５週の早産で、６カ月齢以下の新生児及び乳児。２）．生後初回及び生後２回目のＲＳウイルス感染流行期の、流行初期において・過去６カ月以内に慢性肺疾患の治療を受けた２４カ月齢以下の新生児、乳児及び幼児。・２４カ月齢以下の血行動態に異常のある先天性心疾患の新生児、乳児及び幼児。・２４カ月齢以下の免疫不全を伴う新生児、乳児及び幼児。・２４カ月齢以下のダウン症候群の新生児、乳児及び幼児。５．２．本剤の投与に際しては、学会等から提唱されているガイドライン等を参考とし、個々の症例ごとに本剤の適用を考慮すること。５．３．既に発症したＲＳウイルス感染症に対する本剤の治療効果は確立されていない。５．４．本剤の臨床試験において、免疫不全を伴う児の一部で、健康な児と比べて血清中ニルセビマブの速い消失が認められた（この原因は明確ではないが、血中タンパク質喪失を伴う病態（例：慢性肝疾患、悪性腫瘍、ネフローゼ症候群、ＨＩＶ感染症、オーメン症候群及び移植片対宿主）と関連している可能性がある）。また、ダウン症候群の児の一部でも、健康な児と比べて血清中ニルセビマブの速い消失が認められた。免疫不全、ダウン症候群の児では本剤の有効性が減弱する可能性があるため、他剤の使用も含め、本剤の投与可否を慎重に判断すること〔１６．５参照〕。
用法・用量
生後初回のＲＳウイルス感染流行期には、通常、体重５ｋｇ未満の新生児及び乳児は５０ｍｇ、体重５ｋｇ以上の新生児及び乳児は１００ｍｇを１回、筋肉内注射する。生後２回目のＲＳウイルス感染流行期には、通常、２００ｍｇを１回、筋肉内注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．心肺バイパスを用いた心臓手術により本剤の血清中濃度が低下するため、次の通り術後安定した時点で速やかに、補充投与することが望ましい：＜本剤の初回投与から９０日未満の場合＞生後初回のＲＳウイルス感染流行期における補充投与は体重に応じて５０ｍｇ又は１００ｍｇ、生後２回目のＲＳウイルス感染流行期における補充投与は２００ｍｇとする、＜本剤の初回投与から９０日以上経過している場合＞生後初回のＲＳウイルス感染流行期における補充投与は体重に関係なく５０ｍｇ、生後２回目のＲＳウイルス感染流行期における補充投与は１００ｍｇとする。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．１、１１．１．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応が他のＩｇＧ１モノクローナル抗体でまれに報告されている。臨床的に重大な過敏症反応又はアナフィラキシーの兆候や症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔２．１、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血小板減少症の出血リスク、凝固障害の出血リスク等を有する患者、抗凝固療法中の患者：止血を確認できるまで投与部位を押さえるなど慎重に投与すること（出血により重篤な状態を招くおそれがある）。９．１．２．急性感染症又は発熱性疾患のある患者：中等度から重度の急性感染症又は中等度から重度の発熱性疾患がある場合は、本剤の投与による有益性が危険性を上回ると医師が判断した場合を除き、本剤の投与を延期すること。一般に、軽度上気道感染症等の軽度な発熱性疾患は本剤の投与延期の理由とはならない。９．１．３．体重１．６ｋｇ未満の児：臨床試験において体重１．６ｋｇ未満の児への投与経験はない（母集団薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、体重１．６ｋｇ未満の児におけるニルセビマブの曝露量は、体重１．６ｋｇ以上の児よりも高くなることが予測され、体重１．６ｋｇ未満の児への本剤の使用については、有益性と危険性を慎重に検討すること）。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤はＲＳウイルス検査のうち、ウイルス抗原検出及びウイルス培養を測定原理とする検査に干渉し、偽陰性になる（ＲＴ－ＰＣＲ法には干渉しない）おそれがある。本剤投与後にウイルス抗原検出及びウイルス培養を測定原理とするＲＳウイルス検査を実施した場合の診断は、臨床所見等を含めて総合的に判断するよう特に注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること（濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．通常、大腿前外側部に筋肉内注射すること。臀筋への投与は坐骨神経を損傷するおそれがあるため、避けること。１４．２．２．本剤の２００ｍｇ投与時や心肺バイパスを用いた手術後の補充投与時において、本剤を同一箇所へ繰り返し投与することは避け、投与毎に注射部位を変えること。１４．２．３．組織・神経等への影響を避けるため次記の点に注意すること。・針長は筋肉内接種に足る長さで、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各投与対象者に対して適切な針長を決定すること。・神経走行部位を避けるよう注意して注射すること。・注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。１４．２．４．本剤は単回使用の製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．免疫原性：後期第２相海外試験（Ｄ５２９０Ｃ００００３試験）及び第３相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００４試験）で承認用法及び用量に従い本剤投与を受けた児において本剤投与後に抗ニルセビマブ抗体陽性となった被験者の割合は６．２％（１５５／２４９３例）であった。第２／３相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００５試験）で本剤投与後に抗ニルセビマブ抗体が陽性となった被験者の割合は、生後初回及び２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎える児においてそれぞれ５．８％（３４／５８７例）及び１１．７％（２１／１８０例）＊であった。第２相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００８試験）で生後初回又は２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎える児において本剤投与後に抗ニルセビマブ抗体が陽性となった被験者の割合は１１．３％（１１／９７例）であった。抗ニルセビマブ抗体の発現による本剤の薬物動態、有効性及び安全性への影響は明らかではない。＊）生後初回及び２回目のＲＳウイルス感染流行期ともに本剤投与を受けた児。（取扱い上の注意）２０．１．本剤を落下若しくは損傷させた場合、外箱の安全シールが剥がれている場合、又は有効期限を超過している場合は使用しないこと。２０．２．激しく振とうしないこと。２０．３．凍結を避けること。２０．４．遮光を保つため、本剤は外箱に入れた状態で保存すること。２０．５．本剤を冷蔵庫から取り出した後は室温で保存し、８時間以内に使用すること。（保険給付上の注意）本剤は「生後初回又は２回目のＲＳウイルス（ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｙｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓ）感染流行期の重篤なＲＳウイルス感染症のリスクを有する新生児、乳児及び幼児における、ＲＳウイルス感染による下気道疾患の発症抑制」に使用した場合に限り、保険給付される。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症反応（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応があらわれることがある〔２．１、８．１参照〕。１１．１．２．血小板減少（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（０．１％～１％未満）発疹。２）．その他：（０．１％～１％未満）注射部位反応、発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、長期間作用型の遺伝子組換えヒト免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体であり、ＲＳウイルスＦタンパク質（膜融合前構造）の抗原部位Ｏにおけるエピトープに結合する。ＲＳウイルスＦタンパク質はウイルス侵入過程の膜融合段階に必要であり、本剤はこれを阻害することによりＲＳウイルスを中和する。１８．２抗ウイルス活性本剤は、Ｈｅｐ‐２細胞に感染させたＲＳウイルスのサブタイプＡ及びサブタイプＢの臨床分離株（分離年：２００３～２０１７年、ＲＳウイルスのサブタイプＡ：７０株、サブタイプＢ：４９株）に対して用量依存的な中和活性を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０）の中央値はそれぞれ３．２ｎｇ／ｍＬ（範囲：０．４８～１５ｎｇ／ｍＬ）及び２．９ｎｇ／ｍＬ（範囲：０．３～５９．７ｎｇ／ｍＬ）であった。ＲＳウイルス感染コットンラットモデルにおいてＲＳウイルスのサブタイプＡ又はサブタイプＢの接種１日前の抗体注）の筋肉内投与により、肺内のＲＳウイルス複製を用量依存的に減少させた。注）本剤のＦｃ領域に加えられている３アミノ酸変異以外同一の構造の抗体。１８．３耐性本剤（２５０ｎｇ／ｍＬ）存在下でＲＳウイルスのサブタイプＡ（Ａ２株）及びサブタイプＢ（Ｂ９３２０株）をＨＥｐ‐２細胞に感染させて３回継代し、本剤に対する逃避変異を特定した。Ｎ６７Ｉ：Ｎ２０８Ｙ変異を有するＲＳウイルスのサブタイプＡ（Ａ２株）は、野生株と比較して本剤に対する中和活性が１０３倍低下し、Ｎ２０８Ｄ、Ｎ２０８Ｓ、Ｋ６８Ｎ：Ｎ２０１Ｓ又はＫ６８Ｎ：Ｎ２０８Ｓ変異を有するＲＳウイルスのサブタイプＢ（Ｂ９３２０株）は、野生株と比較して本剤に対する中和活性がそれぞれ９０，０００倍超、２４，６１９倍、１３，４３９倍、９０，０００倍超に低下した。逃避変異で特定されたアミノ酸変異はいずれも、本剤のＦタンパク質の結合部位（６２～６９位及び１９６～２１２位のアミノ酸残基）内に位置しており、ＲＳウイルスＦタンパク質への本剤の結合親和性を低下させることが示された。国際共同ＲＳウイルスの分子サーベイランス試験（分離年：２０１５～２０２１年、ＲＳウイルスのサブタイプＡ：２８７５株、サブタイプＢ：２８００株）において、特定された逃避変異を有する変異株の検出は合計で１％未満であった。２０１７年以降、ＲＳウイルスのサブタイプＢでＩ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ変異又はＩ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ：Ｓ２１１Ｎ変異を有する変異株の分離頻度が高い傾向であり、当該変異はいずれも本剤の結合部位の変異であるが、本剤の中和活性は保持されていた（野生株と比較して０．２３倍及び０．５倍の変化）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１後期第ＩＩ相海外試験（Ｄ５２９０Ｃ００００３試験）在胎期間２９週以上３５週未満で生後初回のＲＳウイルス感染流行期を迎える健康な新生児及び乳児を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検群間比較試験であり、本剤５０ｍｇ又はプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は、治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染の発現であった。本試験では、１，４５３例の新生児及び乳児が本剤（９６９例）又はプラセボ（４８４例）に２：１の比率でランダム化された。承認用法・用量に従い本剤投与を受けた集団における治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染の発現割合は本剤群１．２％（７／５７０例）、プラセボ群９．０％（２６／２９０例）であり、相対リスク減少は８６．２％（９５％信頼区間：６８．０～９４．０％）であった（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。承認用法・用量に従い本剤投与を受けた５７２例中、治験薬に関連すると判断された有害事象は８例（１．４％）に認められ、２例以上に認められた事象はなかった。１７．１．２第ＩＩＩ相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００４試験）在胎期間３５週以上（日本では３６週以上）で生後初回のＲＳウイルス感染流行期を迎える健康な新生児及び乳児を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検群間比較試験であり、本剤（体重５ｋｇ未満５０ｍｇ、５ｋｇ以上１００ｍｇ）又はプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は、治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染の発現であった。本試験は主要コホート及び安全性コホートからなり、合計（併合コホート）で３，０１２例（うち日本人１４７例）の新生児及び乳児が本剤（２，００９例）又はプラセボ（１，００３例）に２：１の比率でランダム化された。主要解析（主要コホート）で治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染について、本剤による統計学的に有意な有効性が示された。受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染を指標とした本剤の有効性（主要コホート）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染の発現割合及び例数相対リスク減少（９５％信頼区間）ａ）、ｂ）本剤群（９９４例）１．２％（１２例）７４．５％（４９．６～８７．１％）ｐ＜０．０００１プラセボ群（４９６例）５．０％（２５例）ａ）治験薬投与後１５０日までに受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染が発現せずに試験を中止した被験者は多重補完法により欠測補完された。ｂ）投与群及び月齢（３カ月以下／３カ月超～６カ月以下／６カ月超）を共変量とした、ロバスト分散を用いたポアソン回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－併合コホートで本剤を投与された１，９９７例中、治験薬に関連すると判断された有害事象は２５例（１．３％）に認められ、２例以上に認められた事象は斑状丘疹状皮疹６例（０．３％）、易刺激性４例（０．２％）、下痢２例（０．１％）、発熱２例（０．１％）及び発疹２例（０．１％）であった。１７．３その他１７．３．１第ＩＩ／ＩＩＩ相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００５試験）生後初回のＲＳウイルス感染流行期を迎える早産児並びに生後初回又は２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎える慢性肺疾患（ＣＬＤ）又は先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児及び幼児を対象とした実薬（パリビズマブ）対照ランダム化二重盲検群間比較試験であった。本試験では、在胎期間３５週０日以下（日本では３５週以下）の早産児６１５例（うち日本人２１例）、及びＣＬＤ又はＣＨＤ（日本ではダウン症候群を含む）を有する生後１年以内の新生児及び乳児３１０例（うち日本人１２例注））を本剤（６１６例、体重５ｋｇ未満５０ｍｇ、５ｋｇ以上１００ｍｇ単回筋肉内投与）又はパリビズマブ（３０９例、１５ｍｇ／ｋｇ月１回計５回筋肉内投与）に２：１の比率でランダム化した。注）うちダウン症候群を有する日本人は１例であった。また、本試験全体では１２例のダウン症候群を有する児が含まれた。本試験で生後初回のＲＳウイルス感染流行期に治験薬を投与されたＣＬＤ又はＣＨＤを有する被験者２６２例に対して２回目の投与を生後２回目の流行期に行った。生後初回の流行期に本剤を投与された１８０例には本剤（２００ｍｇ単回筋肉内投与）を投与し、生後初回の流行期にパリビズマブを投与された８２例は本剤（４０例、２００ｍｇ単回筋肉内投与）又はパリビズマブ（４２例、１５ｍｇ／ｋｇ月１回計５回筋肉内投与）に１：１の比率でランダム化された。生後初回のＲＳウイルス感染流行期に本剤を投与された６１４例中、治験薬と関連すると判断された有害事象は１０例（１．６％）に認められ、２例以上に認められた事象は激越３例（０．５％）及び体温上昇２例（０．３％）であった。生後２回目のＲＳウイルス感染流行期に本剤を投与された２２０例中治験薬と関連すると判断された有害事象は認められなかった。生後初回のＲＳウイルス感染流行期を迎えるＣＬＤ又はＣＨＤを有さない早産児、並びに生後初回又は２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎えるＣＬＤ又はＣＨＤを有する児に本剤を承認用法・用量で投与したときの血清中ニルセビマブ濃度は、有効性が検証された試験（Ｄ５２９０Ｃ００００４試験）の健康な新生児及び乳児と同程度であった。なお、生後初回のＲＳウイルス感染流行期における治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染は本剤群４例（０．６％）及びパリビズマブ群３例（１．０％）に認められた。また、生後２回目のＲＳウイルス感染流行期の治験薬投与後１５０日までに受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染はいずれの投与群においても認められなかった。１７．３．２第ＩＩ相国際共同試験（Ｄ５２９０Ｃ００００８試験）生後初回又は２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎える免疫不全を有する投与時に２４カ月齢以下の新生児、乳児及び幼児を対象とした非盲検非対照単回投与試験であった。本試験において、免疫不全を有する新生児、乳児及び幼児１００例（うち日本人２６例）に本剤（生後初回のＲＳウイルス感染流行期を迎える新生児及び乳児［生後１年以内］：体重５ｋｇ未満５０ｍｇ、５ｋｇ以上１００ｍｇ、生後２回目のＲＳウイルス感染流行期を迎える乳児及び幼児［生後１年超２年以内］：２００ｍｇ）を単回筋肉内投与した。被験者の内訳は、複合免疫不全症、抗体欠損症及びその他の免疫不全症３３例、ヒト免疫不全ウイルス感染症８例、臓器又は骨髄移植後１６例、免疫抑制性化学療法施行中２０例、高用量の全身性ステロイド療法施行中２９例、その他の免疫抑制療法施行中１５例であった。本剤を投与された１００例中、治験薬と関連すると判断された有害事象は６例（６．０％）に認められ、２例以上に認められた事象は発熱４例（４．０％）であった。血清中ニルセビマブ濃度のより速やかな低下が認められた被験者を除外した集団における、本剤を承認用法・用量で投与したときの治験薬投与後１５０日における血清中ニルセビマブ濃度は、有効性が検証された試験（Ｄ５２９０Ｃ００００４試験）の健康な新生児及び乳児と同程度であった。なお、治験薬投与後１５０日までの受診を要したＲＳウイルスによる下気道感染は認められなかった。［１６．５参照］