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ゼビュディ点滴静注液５００ｍｇ
| 一般名 | ソトロビマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 62504A4A1023 |
| 剤型・規格 | 液剤・５００ｍｇ８ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 0.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．２．他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある〔１５．１．１参照〕。５．３．本剤の中和活性が低いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の最新の流行株の情報を踏まえ、最新のガイドライン等も参考に、本剤投与の適切性を検討すること〔１８．２参照〕。
用法・用量
通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として５００ｍｇを単回点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること（症状発現から１週間程度までを目安に投与することが望ましい）〔１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行性については不明であるが、一般にヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で用時希釈して使用すること（希釈前に生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液の点滴バッグ（５０ｍＬ又は１００ｍＬ）から８ｍＬをあらかじめ抜き取っておくこと）。１４．１．２．患者１人あたり１バイアルを冷蔵庫から取り出し、希釈前に室温で遮光して約１５分間静置すること。１４．１．３．溶液に粒子や変色がないこと、バイアルに欠陥がないことを目視で確認すること（これらの異常が認められた場合は使用しないこと）。１４．１．４．気泡ができないように穏やかにバイアルを数回回転させ、激しく振とうしないこと。１４．１．５．バイアルから８ｍＬを取り、点滴バッグへ添加すること。１４．１．６．点滴バッグを穏やかに３～５回前後に揺り動かす（点滴バッグの反転は避け、気泡ができないようにすること）。１４．１．７．本剤は調製後すみやかに点滴静注すること（希釈後の溶液を保存する場合は２５℃以下で保存し６時間以内に投与完了、低温（２～８℃）で保存した場合は使用時に溶液を室温に戻し希釈時から２４時間以内に投与完了すること）。１４．１．８．バイアルの残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外＞と同時に投与しないこと（生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外との適合性は不明である）。１４．２．２．タンパク質低吸着性の０．２μｍインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を使用することが望ましい。１４．２．３．点滴静注は室温で投与する輸液量が５０ｍＬの場合は１５分、１００ｍＬの場合は３０分かけて行うこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等）が報告されている〔５．２参照〕。１５．１．２．１８～３６週間のフォローアップ期間を伴う複数の比較臨床試験において、ソトロビマブ５００ｍｇの単回静脈内投与による治療下で抗薬物抗体（ＡＤＡ）が９％（１０１／１１０１）の患者で検出され、ソトロビマブに対する中和抗体の産生は認められなかった。（取扱い上の注意）凍結を避けて保存すること（外箱開封後は遮光して保存すること）。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、薬物治療等の適切な処置を行うこと〔８．重要な基本的注意の項参照〕。１１．１．２．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、呼吸困難、酸素飽和度低下、悪寒、嘔気、不整脈、胸痛、胸部不快感、脱力感、精神状態変化、頭痛、気管支痙攣、低血圧、高血圧、咽頭炎、蕁麻疹、そう痒、筋痛、めまい等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹、皮膚反応。２）．胃腸障害：（１％未満）悪心。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％未満）注入部位疼痛、疼痛。４）．臨床検査：（１％未満）血中重炭酸塩減少、Ｃ－反応性蛋白増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加、酸素飽和度低下。５）．神経系障害：（１％未満）頭痛、味覚不全。６）．精神障害：（１％未満）不眠症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ソトロビマブは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上のＡＣＥ２受容体結合部位とは異なる部位に結合し、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に対する中和作用を示す。また、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２スパイクタンパク質を発現する細胞に対し抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を誘導した。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏにおける抗ウイルス活性ソトロビマブはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の臨床分離株を用いた試験において、野生型（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）に対して濃度依存的な中和作用を示し、ＥＣ５０は１００．１ｎｇ／ｍＬであった（ＶｅｒｏＥ６細胞）。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の変異株（スパイクタンパク質にみられる主要変異を導入したシュードタイプウイルス及び臨床分離株）を用いて検討した中和試験の成績を表１に示す。［５．３参照］表１ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２変異株に対する中和活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－系統野生型に対する中和作用との比較（ＥＣ５０比）シュードタイプウイルスでの検討ａ臨床分離株での検討Ｂ．１．１．７（ａｌｐｈａ）２．３３．０ｂＢ．１．３５１（ｂｅｔａ）０．６１．２ｂＰ．１（ｇａｍｍａ）０．３５１．６ｂＢ．１．６１７．２（ｄｅｌｔａ）１．００．４ｃＡＹ．１（ｄｅｌｔａ）１．１ＮＡＡＹ．２（ｄｅｌｔａ）１．３ＮＡＡＹ．４．２（ｄｅｌｔａ）１．６ＮＡＢ．１．４２７／Ｂ．１．４２９（ｅｐｓｉｌｏｎ）０．７ＮＡＢ．１．５２５（ｅｔａ）０．９ＮＡＢ．１．５２６（ｉｏｔａ）０．６ＮＡＢ．１．６１７．１（ｋａｐｐａ）０．７０．９ｃＣ．３７（ｌａｍｂｄａ）１．５ＮＡＢ．１．６２１（ｍｕ）１．３ＮＡＢ．１．１．５２９／ＢＡ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）２．７３．８ｃＢＡ．１．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）３．３４．３ｃＢＡ．２（ｏｍｉｃｒｏｎ）１６１９．２ｂＢＡ．２．１２．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）１６．６２５．１ｃＢＡ．２．７５（ｏｍｉｃｒｏｎ）８．３１５．６ｂＢＡ．２．７５．２（ｏｍｉｃｒｏｎ）１０．０ＮＡＢＡ．２．８６（ｏｍｉｃｒｏｎ）１００ＮＤｂＢＡ．３（ｏｍｉｃｒｏｎ）７．３ＮＡＢＡ．４（ｏｍｉｃｒｏｎ）２１．３４８．４ｃＢＡ．４．６（ｏｍｉｃｒｏｎ）５７．９ＮＤｂＢＡ．５（ｏｍｉｃｒｏｎ）２２．６２１．６ｃＢＦ．７（ｏｍｉｃｒｏｎ）７４．２ＮＡＢＮ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）７７８ＮＡＢＱ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）２８．５ＮＡＢＱ．１．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）９４３１．２ｂＢＲ．２（ｏｍｉｃｒｏｎ）１０．２ＮＡＣＨ．１．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）１２．４１５．８ｂＥＧ．５．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）ＮＡ９．５ｂＦＬ．１．５．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）７．５３．０ｂＨＫ．３（ｏｍｉｃｒｏｎ）８．４ＮＡＨＶ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）６．４ＮＡＪＮ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）２５２ＮＡＸＢＢ．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）６．５ＮＡＸＢＢ．１．５（ｏｍｉｃｒｏｎ）１１．３１１．５ｂＸＢＢ．１．５．１０（ｏｍｉｃｒｏｎ）７．６ＮＡＸＢＢ．１．１６（ｏｍｉｃｒｏｎ）６．９１０．６ｂＸＢＢ．１．１６．１（ｏｍｉｃｒｏｎ）７．３ＮＡＸＢＢ．１．１６．６（ｏｍｉｃｒｏｎ）６．２ＮＡＸＢＢ．２．３（ｏｍｉｃｒｏｎ）５．７４．６ｂＸＢＦ（ｏｍｉｃｒｏｎ）９．４ＮＡＸＤＮＡ２．１ｃａ：野生型のスパイクタンパク質を発現させたシュードタイプウイルスとの比較（ＶｅｒｏＥ６細胞での検討）ｂ：野生型ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株との比較（ＶｅｒｏＥ６細胞での検討）ｃ：野生型ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株との比較（ＶｅｒｏＥ６‐ＴＭＰＲＳＳ２細胞での検討）ＮＡ：検討していない、ＮＤ：算出できず－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１８．３耐性１８．３．１非臨床試験成績抗体注）濃度を漸増させて実施したｉｎｖｉｔｒｏ耐性選択試験において、モノクローナル抗体耐性変異としてＥ３４０Ａが同定された。ソトロビマブのエピトープに変異を導入したシュードタイプウイルスの試験では、Ｐ３３７、Ｅ３４０、Ｔ３４５、Ｋ３５６及びＬ４４１への変異導入により感受性の低下がみられた（中和活性のＥＣ５０は野生型の５．１３～１６９６倍超）。ｏｍｉｃｒｏｎ株のＢＡ．１、ＢＡ．２又はＢＡ．５系統にみられるスパイクタンパク質の主要変異に加え、Ｐ３３７、Ｅ３４０及びＫ３５６に変異を導入したシュードタイプウイルスの試験でも、感受性の低下がみられた（中和活性のＥＣ５０はｏｍｉｃｒｏｎ株のＢＡ．１、ＢＡ．２又はＢＡ．５系統の２２．０～６３１倍超）。注）ソトロビマブのＦｃ領域に３アミノ酸変異が加えられている以外同一の構造の抗体１８．３．２臨床試験成績臨床試験においてベースライン時及びソトロビマブ投与後のいずれの時点でもＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の塩基配列解析が可能な検体が得られた被験者のうち、ソトロビマブ投与後にｉｎｖｉｔｒｏにてソトロビマブの感受性が１００倍以上低下するエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者の割合を表２に示す。表２ソトロビマブ投与後１）にエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－臨床試験ソトロビマブ投与後１）変異割合％（ｎ／Ｎ２））ＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥＰ３３７Ｌ／Ｒ、Ｅ３４０Ａ／Ｋ／Ｖ１４．１（２４／１７０）ＣＯＭＥＴ‐ＴＡＩＬ３）Ｐ３３７Ｌ、Ｅ３４０Ａ／Ｋ／Ｖ１９．５（３１／１５９）ＣＯＭＥＴ‐ＰＥＡＫ４）Ｐ３３７Ｌ、Ｅ３４０Ａ／Ｋ／Ｖ１３．５（１５／１１１）１）ベースライン時には認められずソトロビマブ投与後に認められたアミノ酸変異２）ｎ：ベースライン後に変異が検出された被験者数、Ｎ：ベースライン時及びベースライン後に塩基配列解析結果を有する被験者数３）疾患進行リスクを有する１２歳以上の軽度から中等度のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染症患者を対象としたソトロビマブの異なる投与経路（点滴静注及び筋肉内）を評価する第ＩＩＩ相、無作為化非盲検並行群間比較試験（ＮＣＴ０４９１３６７５）４）軽症から中等症のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染症患者を対象としたソトロビマブの異なる製剤及び投与経路（点滴静注及び筋肉内）を評価する海外第ＩＩ相、無作為化並行群間比較試験（ＮＣＴ０４７７９８７９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験、ＣＯＭＥＴ‐ＴＡＩＬ試験においてベースライン時には認められずソトロビマブ投与後にエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者において、無作為化後２９日目までにＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の疾患進行（何らかの疾患の急性期管理のための２４時間超の入院、又は理由を問わない死亡と定義）のイベントが認められた被験者はＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験では２４例のうち１例（Ｅ３４０Ｋ検出）、ＣＯＭＥＴ‐ＴＡＩＬ試験では３１例のうち０例であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験、２１４３６７試験）１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験であり、ソトロビマブ５００ｍｇ又はプラセボを１時間かけて単回点滴静注した。主要評価項目は無作為化後２９日目までにＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の疾患進行（何らかの疾患の急性期管理のための２４時間超の入院、又は理由を問わない死亡と定義）のイベントが認められた被験者の割合とされた。中間解析（２０２１年３月４日データカットオフ）における主要評価項目の結果は、ソトロビマブ群１％（３／２９１例）及びプラセボ群７％（２１／２９２例）であり、調整相対リスク低下率は８５％（９７．２４％信頼区間：４４％、９６％）であり、試験は早期有効中止された（ｐ＝０．００２）。また、最終解析（２０２１年４月２７日データカットオフ）における主要評価項目の結果は、ソトロビマブ群１％（６／５２８例）及びプラセボ群６％（３０／５２９例）であり、調整相対リスク低下率は７９％（９５％信頼区間：５０％、９１％）であった（ｐ＜０．００１）。表１ＩＴＴ集団における主要評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ソトロビマブ群プラセボ群中間解析イベント発現割合１％（３／２９１例）７％（２１／２９２例）調整相対リスク低下率注１）、注２）（９７．２４％信頼区間）注２）８５％（４４％、９６％）ｐ値注３）０．００２最終解析イベント発現割合１％（６／５２８例）６％（３０／５２９例）調整相対リスク低下率注１）、注２）（９５％信頼区間）注２）７９％（５０％、９１％）ｐ値＜０．００１注１）（１－ソトロビマブ群のイベント発現割合／プラセボ群のイベント発現割合）×１００注２）投与群、症状発現からの時間、年齢、性別を共変量とした正確ポアソン回帰モデル注３）有意水準両側０．０２７５８。試験全体の有意水準は両側０．０５とし、中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてＨｗａｎｇ‐Ｓｈｉｈ‐ＤｅＣａｎｉ（γ＝１）型のＬａｎ‐ＤｅＭｅｔｓのα消費関数が用いられた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は表２のとおりであった。表２主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２陽性（組入れ前７日以内に採取された検体を用いたＲＴ‐ＰＣＲ検査、抗原検査等により確認）２．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に合致する症状を有し、かつ、当該症状発症が組入れ前５日以内３．酸素飽和度が９４％以上（室内気）４．次のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の重症化リスク因子を少なくとも一つ有する・５５歳以上・薬物治療を要する糖尿病・肥満（ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２超）・慢性腎障害（ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）・うっ血性心不全（ＮＹＨＡ心機能分類クラスＩＩ以上）・慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患又は労作時の呼吸困難を伴う肺気腫）・中等症から重症の喘息（症状コントロールのために吸入ステロイドを要する又は組入れ前１年以内に経口ステロイドが処方されている者）除外基準１．入院中の患者、又は治験責任医師により組入れから２４時間以内に入院を要する可能性が高い若しくは７日以内に死亡に至る可能性が高いと判断される患者２．重度のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に一致する症状（安静時の息切れ、呼吸窮迫、酸素投与を要すると定義）を有する患者３．重度の免疫不全状態の患者４．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するワクチンを無作為化前に接種した患者、又は治験薬投与後４週間以内に接種予定の患者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度はソトロビマブ群で２％（８／５２３例）であった。その内訳は、発疹、皮膚反応、悪心、注入部位疼痛、疼痛、血中重炭酸塩減少、Ｃ‐反応性蛋白増加、ＡＳＴ増加、血中ＡＬＰ増加、γ‐ＧＴＰ増加、酸素飽和度低下、味覚不全、頭痛、不眠症でいずれも１％未満（各１／５２３例）であった。［５．１、７．参照］