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リレンザ
| 一般名 | ザナミビル水和物吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 6250702G1028 |
| 剤型・規格 | 経口剤・５ｍｇ１ブリスター |
| 薬価 | 120.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
Ａ型インフルエンザウイルス感染症又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の治療及びその予防。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤はＣ型インフルエンザウイルス感染症には効果がない。５．２．〈効能共通〉本剤は細菌感染症には効果がない〔８．２参照〕。５．３．〈治療〉抗ウイルス薬の投与が全てのＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の治療には必須ではないことを踏まえ、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。５．４．〈治療〉インフルエンザ様症状の発現から２日以内に投与を開始すること。５．５．〈予防〉原則として、インフルエンザウイルス感染症を発症している患者の同居家族又は共同生活者である１）高齢者（６５歳以上）、２）慢性心疾患患者、３）代謝性疾患患者（糖尿病等）、４）腎機能障害患者を対象とする。
用法・用量
〈治療に用いる場合〉通常、成人及び小児には、ザナミビルとして１回１０ｍｇ（５ｍｇブリスターを２ブリスター）を、１日２回、５日間、専用の吸入器を用いて吸入する。〈予防に用いる場合〉通常、成人及び小児には、ザナミビルとして１回１０ｍｇ（５ｍｇブリスターを２ブリスター）を、１日１回、１０日間、専用の吸入器を用いて吸入する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈治療〉発症後、可能な限り速やかに投与を開始することが望ましい（症状発現から４８時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。７．２．〈予防〉次の点に注意して使用すること。・〈予防〉インフルエンザウイルス感染症患者に接触後１．５日以内に投与を開始すること（接触後３６時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。・〈予防〉インフルエンザウイルス感染症に対する予防効果は、本剤を連続して使用している期間のみ持続する。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を治療に用いる場合は、本剤の必要性を慎重に検討すること。１．２．インフルエンザウイルス感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり、本剤の予防使用はワクチンによる予防に置き換わるものではない。（禁忌）本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、①異常行動の発現のおそれがあること、②自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から２日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から２日間以内に発現することが多いこと、が知られている〔１１．１．４参照〕。８．２．細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔５．２参照〕。８．３．本剤投与後に失神やショック症状があらわれたとの報告がある。この失神やショック症状はインフルエンザウイルス感染症に伴う発熱、脱水等の全身状態の悪化に加え、本剤を強く吸入したこと、または長く息を止めたことが誘因となった可能性があるので、患者には使用説明書に記載されている吸入法を十分に理解させ、くつろいだ状態（例えば座位等）で吸入するよう指導し、また、このような症状があらわれた場合には、患者に仰臥位をとらせ安静に保つとともに、補液を行うなど適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．乳製品に対して過敏症の既往歴のある患者：本剤は、夾雑物として乳蛋白を含む乳糖水和物を使用しており、アナフィラキシーがあらわれたとの報告がある。９．１．２．免疫低下状態の患者：患者の状態を十分に観察しながら投与すること。９．１．３．気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患等の慢性呼吸器疾患のある患者：気管支攣縮や呼吸機能低下があらわれた場合、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（インフルエンザウイルス感染症により気道過敏性が亢進することがあり、本剤投与後に気管支攣縮や呼吸機能の低下がみられたという報告がある（呼吸器疾患の既往歴がない患者においても同様な報告がある））。軽度喘息又は中等度喘息患者（ただし、急性のインフルエンザ症状を有さない症例）を対象とした海外の臨床薬理試験において、１３例中１例に気管支攣縮が認められた。また、慢性呼吸器疾患のある患者に本剤を投与する場合には本剤投与後に気管支攣縮が起こる可能性があることを患者に説明することとし、必要時に使用できるよう短時間作用発現型気管支拡張剤を患者に所持させること。なお、慢性呼吸器疾患の治療に用いる吸入薬（短時間作用発現型気管支拡張剤等）を併用する場合には、本剤を投与する前に使用するよう指導すること。（腎機能障害患者）透析を必要とするような腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）で胎盤通過性が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．小児に対しては、本剤を適切に吸入投与できると判断された場合にのみ投与すること〔１４．１．１参照〕。９．７．２．低出生体重児、新生児、乳児又は４歳以下の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．本剤は添付の専用吸入器（ディスクヘラー）を用いて、口腔内への吸入投与にのみ使用すること。ネブライザーもしくは機械式人工呼吸器には使用しないこと。本剤（吸入用散剤）を溶解し、ネブライザーもしくは機械式人工呼吸器を介してインフルエンザ入院患者に投与し、添加物である乳糖による医療機器の閉塞のために患者が死亡したとの報告がある。（２）．患者又は保護者には添付の専用吸入器及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること〔９．７．１参照〕。（３）．ザナミビル水和物は吸湿性が高いので、ブリスターは吸入の直前に穴をあけること。（保険給付上の注意）本剤は「Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の発症後の治療」の目的で使用した場合にのみ保険給付される。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、咽頭浮腫・喉頭浮腫等）が起こることがある〔８．３参照〕。１１．１．２．気管支攣縮、呼吸困難（いずれも頻度不明）。１１．１．３．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．１．４．異常行動（０．０６％）：因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１％～１％）発疹、（０．１％未満）顔面浮腫、蕁麻疹。２）．精神神経系：（０．１％未満）頭痛、手指のしびれ感、不眠症、（頻度不明）血管迷走神経反応。３）．消化器：（０．１％～１％）下痢、悪心・嘔吐、（０．１％未満）咽喉乾燥、口渇、口内炎、舌あれ、食欲不振、胃部不快感。４）．呼吸器：（０．１％未満）嗄声、咽喉刺激感、鼻道刺激感、喘鳴、鼻出血、鼻漏、痰。５）．感覚器：（０．１％未満）嗅覚障害、耳鳴。６）．循環器：（０．１％未満）動悸。７）．全身症状：（０．１％未満）発汗、発熱、頚部痛、背部痛、低体温。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ザナミビルは、インフルエンザウイルス表面に存在する酵素ノイラミニダーゼの選択的な阻害薬であり、Ａ型インフルエンザウイルスで知られている全てのサブタイプのノイラミニダーゼ及びＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを阻害した。ウイルスノイラミニダーゼは新しく産生されたウイルスが感染細胞から遊離するのに必要であり、さらに、ウイルスが粘膜を通って気道の上皮細胞に接近するのにも必要である可能性がある。ザナミビルは細胞外から作用し、この酵素を阻害することで気道の上皮細胞から感染性のインフルエンザウイルスが遊離するのを阻害し、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの感染の拡大を阻止すると考えられる。１８．２抗ウイルス作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスを感染させたＭａｄｉｎＤａｒｂｙイヌ腎臓細胞に対して、ザナミビルは用量依存的な抗ウイルス作用を示し、そのＩＣ５０値はＡ型に対して０．００４μＭ～１６μＭ、Ｂ型に対して０．００５μＭ～１．３μＭ、ＩＣ９０値はＡ型に対して０．０６５μＭ～＞１００μＭ、Ｂ型に対して０．０６５μＭ～８．６μＭであった。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスを鼻腔内に接種し感染させたマウスに対し、ザナミビルの鼻腔内投与はマウス肺中のウイルス力価を用量依存的に低下させた。また、Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスを鼻腔内に接種し感染させたフェレットに対して、ザナミビルの鼻腔内投与は鼻腔内洗浄液中のウイルス力価を用量依存的に低下させ、発熱を抑制した。１８．３耐性急性インフルエンザウイルス感染に対するザナミビルの効果を検討した海外第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験並びに予防効果を検討した海外臨床試験で、３００例以上の患者から分離したインフルエンザウイルス株においてザナミビルに対する感受性の低下した株は認められなかった。これまでのところ、Ｂ型インフルエンザウイルス感染症の免疫力の低下した小児にザナミビルを２週間投与した１症例において、ザナミビル耐性株発現の報告がある。国内において成人及び小児患者を対象にザナミビルに耐性を示すインフルエンザウイルス出現に関する調査を行った（２００１年～２００５年シーズン：成人、２００６年～２００９年シーズン：小児）。その結果、本剤投与前又は投与後に分離・同定した５８０例の患者のインフルエンザウイルス株のＩＣ５０値より、ザナミビル耐性が示唆される株は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈治療〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験（成人）ザナミビル吸入（２０ｍｇ、４０ｍｇ／日注））５日間投与において、主要評価項目である主要な３症状（発熱、頭痛及び筋肉痛）の軽減（発熱は腋窩体温が３７．０℃未満、頭痛及び筋肉痛は「ほとんど気にならない」又は「症状がない」の状態が２４時間以上持続した場合を軽減と定義）した率をプラセボを対照に二重盲検法により比較した。登録された３３３例の内、同意撤回又は有効性のデータが評価できない１５例を除いた３１８例を有効性解析対象例として解析した結果、軽減の中央値はいずれの群も４．０日で統計学的に有意な差は見られなかった。なお、治験実施計画書から逸脱した症例数は８９例（２６．７％）であった。インフルエンザ症状（発熱、頭痛及び筋肉痛）の軽減率（国内治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤群累積軽減率（軽減人数）初診日２日目３日目４日目５日目６日目７日目８日目９日目プラセボ（１０７例）０．９（１例）１０．３（１０例）２７．１（１８例）５６．１（３１例）７４．８（２０例）８６．０（１２例）８７．９（２例）９３．５（６例）９６．３（３例）ザナミビル２０ｍｇ／日群（１０１例）４．０（４例）１３．９（１０例）３２．７（１９例）６２．４（３０例）７８．２（１６例）８６．１（８例）９４．１（８例）９７．０（３例）９７．０（０例）ザナミビル４０ｍｇ／日注）群（１１０例）０．０（０例）１３．６（１５例）３５．５（２４例）５８．２（２５例）７８．２（２２例）８７．３（１０例）９０．０（３例）９４．６（５例）９４．６（０例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日内最高体温は、２日目及び３日目においてザナミビル吸入投与はプラセボに比し速やかな低下がみられた。日内最高体温の推移＜＜図省略＞＞また、副次的評価項目である主要な５症状（発熱、頭痛、筋肉痛、咳及び咽頭痛）について、インフルエンザウイルスの感染が確認された症例における軽減の推移を示した。インフルエンザ症状（発熱、頭痛、筋肉痛、咳及び咽頭痛）の軽減率（国内治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤群累積軽減率（軽減人数）初診日２日目３日目４日目５日目６日目７日目８日目９日目プラセボ（５４例）０．０（０例）３．７（２例）５．６（１例）２０．４（８例）３５．２（８例）４６．３（６例）５７．４（６例）６１．１（２例）６４．８（２例）ザナミビル２０ｍｇ／日群（５５例）０．０（０例）３．６（２例）１４．６（６例）２５．５（６例）３２．７（４例）４５．５（７例）６０．０（８例）６９．１（５例）７８．２（５例）ザナミビル４０ｍｇ／日注）群（６３例）０．０（０例）６．４（４例）２０．６（９例）３３．３（８例）５２．４（１２例）６６．７（９例）７４．６（５例）７９．４（３例）８４．１（３例）注）本剤を治療に用いる場合の承認用法及び用量は、１回１０ｍｇ、１日２回５日間の吸入投与である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル２０ｍｇ／日群における投与期間中の副作用発現頻度は６．８％（７／１０３例）であった。主な副作用は、動悸が１．９％（２／１０３例）、発汗、背部痛、耳鳴、喘鳴及び発熱がそれぞれ１．０％（１／１０３例）であった。また、投与終了後２２日目までの副作用発現率は１．０％（１／１０３例）であり、発疹及び四肢浮腫がそれぞれ１．０％（１／１０３例）であった。注）本剤を治療に用いる場合の承認用法及び用量は、１回１０ｍｇ、１日２回５日間の吸入投与である。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（成人）（１）南半球における臨床試験ザナミビル２０ｍｇ／日吸入における症状の軽減の速さを、投与した全例の集団、インフルエンザウイルスの感染が確認された集団について二重盲検法によりプラセボを対照として比較した。なお、発熱がなくなり（口腔内体温３７．８℃未満かつ発熱感無）、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳が「軽症」又は「症状無」の状態が２４時間以上持続した場合を軽減と定義した。ザナミビル群はプラセボ群に比し有意に速い軽減がみられた。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団／実施地域軽減に要した日数の中央値ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群投与された全例５．０日（２２７例）６．５日（２２８例）インフルエンザウイルスの感染が確認された集団４．５日（１６１例）６．０日（１６０例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスの感染が確認された患者における発熱、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳症状の軽減に要した日数（中央値）を次に示した。ウイルス型別のインフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－インフルエンザウイルスの型ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ａ型４．５日（１０５例）６．５日（１０９例）２．０日Ｂ型４．５日（５６例）６．０日（５１例）１．５日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副次的な評価項目として、インフルエンザにおける一般的な症状である咳と発熱の軽減及び二次的な合併症（気管支炎、肺炎及び副鼻腔炎等）の併発率について次に示した。咳と発熱の軽減に要した日数（中央値）及び合併症の併発率（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－咳の軽減日発熱の軽減日合併症併発率注１）ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群３．０日３．８日１．０日１．５日２４％３０％注１）呼吸器系、循環器系、耳鼻咽頭部位の感染及びその他の合併症の併発率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル２０ｍｇ／日群における投与中の有害事象発現頻度は３７％（８３／２２７例）であった。主な有害事象は、副鼻腔炎が４％（１０／２２７例）、咳が４％（８／２２７例）、気管支炎及び下気道感染症が３％（７／２２７例）であった。また、投与後の有害事象発現頻度は１５％（３３／２２７例）であり、咳が２％（４／２２７例）、気管支炎及び副鼻腔炎が１％（３／２２７例）であった。（２）欧州における臨床試験ザナミビル２０ｍｇ／日吸入における症状の軽減の速さを、投与した全例の集団、インフルエンザウイルスの感染が確認された集団について二重盲検法によりプラセボを対照として比較した。なお、インフルエンザ症状の軽減は南半球の試験と同様に定義した。ザナミビル群はプラセボ群に比し有意に速い軽減がみられた。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団／実施地域軽減に要した日数の中央値ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群投与された全例５．０日（１７４例）７．５日（１８２例）インフルエンザウイルスの感染が確認された集団５．０日（１３６例）７．５日（１４１例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスの感染が確認された患者における発熱、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳症状の軽減に要した日数（中央値）を次に示した。ウイルス型別のインフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－インフルエンザウイルスの型ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ａ型５．０日（１３２例）７．５日（１３３例）２．５日Ｂ型７．５日（４例）１４．０日（８例）６．５日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副次的な評価項目として、インフルエンザにおける一般的な症状である咳と発熱の軽減及び二次的な合併症（気管支炎、肺炎及び副鼻腔炎等）の併発率について次に示した。咳と発熱の軽減に要した日数（中央値）及び合併症の併発率（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－咳の軽減日発熱の軽減日合併症併発率注１）ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群３．０日４．０日１．５日２．０日２４％３３％注１）呼吸器系、循環器系、耳鼻咽頭部位の感染及びその他の合併症の併発率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル２０ｍｇ／日群における投与中の有害事象発現頻度は２５％（４４／１７４例）であった。主な有害事象は、嘔気・嘔吐、副鼻腔炎及び気管支炎が２％（４／１７４例）、下痢及び咽頭炎が２％（３／１７４例）であった。また、投与後の有害事象発現頻度は２０％（３４／１７４例）であり、気管支炎が５％（９／１７４例）、副鼻腔炎が３％（５／１７４例）、咳が２％（４／１７４例）、鼻炎が２％（３／１７４例）であった。（３）北米における臨床試験ザナミビル２０ｍｇ／日吸入における症状の軽減の速さを、投与した全例の集団、インフルエンザウイルスの感染が確認された集団について二重盲検法によりプラセボを対照として比較した。なお、インフルエンザ症状の軽減は南半球の試験と同様に定義した。その結果、ザナミビル群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差はみられなかった。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団／実施地域軽減に要した日数の中央値ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群投与された全例５．５日（４１２例）６．０日（３６５例）インフルエンザウイルスの感染が確認された集団５．０日（３１２例）６．０日（２５７例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ａ型あるいはＢ型インフルエンザウイルスの感染が確認された患者における発熱、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳症状の軽減に要した日数（中央値）を次に示した。ウイルス型別のインフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－インフルエンザウイルスの型ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ａ型５．０日（３０７例）６．０日（２５１例）１．０日Ｂ型４．５日（３例）１３．５日（５例）９．０日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副次的な評価項目として、インフルエンザにおける一般的な症状である咳と発熱の軽減及び二次的な合併症（気管支炎、肺炎及び副鼻腔炎等）の併発率について次に示した。咳と発熱の軽減に要した日数（中央値）及び合併症の併発率（海外治療試験：成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－咳の軽減日発熱の軽減日合併症併発率注１）ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群３．０日４．５日１．５日１．５日１５％２２％注１）呼吸器系、循環器系、耳鼻咽頭部位の感染及びその他の合併症の併発率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル２０ｍｇ／日群における投与中の有害事象発現頻度は３１％（１２６／４１２例）であった。主な有害事象は、下痢が５％（１９／４１２例）、気管支炎が４％（１５／４１２例）、嘔気・嘔吐及び副鼻腔炎が３％（１２／４１２例）であった。また、投与後の有害事象発現頻度は２６％（１０６／４１２例）であり、嘔気・嘔吐及び副鼻腔炎が３％（１３／４１２例）、頭痛が３％（１２／４１２例）、下痢が１％（６／４１２例）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（小児）５～１４歳までの小児を対象とし、ザナミビル吸入（２０ｍｇ／日）５日間投与による治療投与試験（Ｏｐｅｎ試験）を実施した。主要評価項目であるインフルエンザ主要症状の軽減［体温（腋窩）３７．５℃未満、咳「なし」又は「軽度」、頭痛、咽頭痛、熱感・悪寒、筋肉・関節痛が「なし／気にならない程度」の状態が２４時間以上持続した場合を軽減と定義］までに要した日数（中央値）は４．０日であった。副作用発現頻度は２％（３／１４５例）であり、口内炎、顔面浮腫（口唇の腫脹）及びそう痒症（全身そう痒感）が各１％未満（１／１４５例）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（小児）５～１２歳までの小児を対象とした治療投与試験を、成人を対象とした治療投与試験と同様の用法及び用量（ザナミビル２０ｍｇ／日吸入、５日間投与）で実施した。主要評価項目であるインフルエンザ主要症状の軽減［体温（耳内）３７．８℃未満、咳「なし」又は「軽度」、筋肉痛・関節痛、咽頭痛、熱感・悪寒及び頭痛「なし／少々症状あるが気にならない」の状態が２４時間以上持続した場合を軽減と定義］までに要した日数（中央値）は、インフルエンザウイルスの感染が確認された集団において、ザナミビル投与群がプラセボ投与群に比し有意に短かった（ｐ＜０．００１）。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：小児）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ｐ値（９５％信頼区間）インフルエンザウイルスの感染が確認された症例４．０日（１６４例）５．２５日（１８２例）１．２５日＜０．００１（０．５、２．０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル２０ｍｇ／日群の副作用発現頻度は３％（７／２２４例）であり、下痢、消化不良、嘔気、嘔吐、嗄声、浮動性めまい、胸痛及び皮膚炎がそれぞれ１％未満（１／２２４例）であった。〈予防〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（成人）１８歳以上の医療機関の従事者を対象とし、ザナミビル吸入（１０ｍｇ／日）２８日間投与注）による予防試験（プラセボを対照とした二重盲検群間比較試験）を実施した。その結果、インフルエンザ様症状の発現（発熱（３７．５℃以上）、発熱感、咳、頭痛、咽頭痛、筋肉・関節痛のうち２つ以上の症状の発現）及びインフルエンザウイルス感染が確認された患者の割合は、ザナミビル群１．９％（３／１６０例）、プラセボ群３．８％（６／１５６例）であった（ｐ＝０．３３１）。ザナミビル群の副作用発現率は１％未満（１／１６１例）であり、好酸球数増加１％未満（１／１６１例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（家族内感染）（１）ＮＡＩ３００１０試験では、家族内においてインフルエンザウイルス感染症患者が確認されてから家族全員（５歳以上）をザナミビル１０ｍｇ１日１回又はプラセボ１日１回、１０日間吸入のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。本試験では初発症例も接触症例と同一の投与群にランダム化された。その結果、インフルエンザ様症状の発現（口腔体温３７．８℃以上又は発熱感、咳、頭痛、咽頭痛、筋肉痛のうち２つ以上の症状の発現）及びインフルエンザウイルス感染が確認された患者が１例以上認められた家族の割合は、ザナミビル１０ｍｇ／日群４％（７／１６９家族）及びプラセボ群１９％（３２／１６８家族）であり、ザナミビル１０ｍｇ／日群はプラセボ群に比し有意な予防効果を示した（ｐ＜０．００１）。（２）ＮＡＩ３００３１試験では、家族内においてインフルエンザウイルス感染症患者が確認されてから家族全員（５歳以上）をザナミビル１０ｍｇ１日１回又はプラセボ１日１回、１０日間吸入のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。本試験では初発症例に対する抗ウイルス薬によるインフルエンザ治療は実施されていない。その結果、インフルエンザ様症状の発現（口腔体温３７．８℃以上又は発熱感、咳、頭痛、咽頭痛、筋肉痛のうち２つ以上の症状の発現）及びインフルエンザウイルス感染が確認された患者が１例以上認められた家族の割合は、ザナミビル１０ｍｇ／日群４％（１０／２４５家族）及びプラセボ群１９％（４６／２４２家族）であり、ザナミビル１０ｍｇ／日群はプラセボ群に比し有意な予防効果を示した（ｐ＜０．００１）。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験（地域内感染）（１）ＮＡＩＡ３００５試験では、インフルエンザウイルス感染症の発生が認められている地域を対象に、共通の大学に属する１８歳以上の者を対象としてザナミビル１０ｍｇ１日１回又はプラセボ１日１回、２８日間吸入注）のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。その結果、インフルエンザ様症状の発現（口腔体温３７．８℃以上又は発熱感、咳、頭痛、咽頭痛、筋肉痛のうち２つ以上の症状の発現）及びインフルエンザウイルス感染が確認された患者の割合は、ザナミビル１０ｍｇ／日群２．０％（１１／５５３例）及びプラセボ群６．１％（３４／５５４例）であり、ザナミビル１０ｍｇ／日群はプラセボ群に比し有意な予防効果を示した（ｐ＜０．００１）。（２）ＮＡＩ３００３４試験では、インフルエンザウイルス感染症の発生が認められている地域を対象に、共通のコミュニティーに属する高齢者（６５歳以上）、糖尿病を有する患者、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者等のハイリスク患者を対象としてザナミビル１０ｍｇ１日１回又はプラセボ１日１回、２８日間吸入注）のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。その結果、インフルエンザ様症状の発現（口腔体温３７．８℃以上又は発熱感、咳、頭痛、咽頭痛、筋肉痛のうち２つ以上の症状の発現）及びインフルエンザウイルス感染が確認された患者の割合は、ザナミビル１０ｍｇ／日群０．２％（４／１６７８例）及びプラセボ群１．４％（２３／１６８５例）であり、ザナミビル１０ｍｇ／日群はプラセボ群に比し有意な予防効果を示した（ｐ＜０．００１）。１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験（介護施設内感染）（１）米国における臨床試験インフルエンザウイルス感染症の発生が認められている介護施設の入所者を対象に、ザナミビル１０ｍｇ１日１回又は対照群１日１回、１４日間投与注）のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。その結果、新たな症状又は症候を発現し、インフルエンザウイルス感染が確認された患者の割合は、次のとおりであった。インフルエンザウイルス感染症患者の割合（米国での予防試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験ザナミビル１０ｍｇ／日群対照群注１）Ｐ値ＮＡＩＡ３００３４％（７／１８４例）８％（１６／１９１例）０．０８５注１）Ａ型インフルエンザウイルスに対してリマンタジン、Ｂ型インフルエンザウイルスに対してプラセボを投与。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル群の副作用発現率は３４％（８０／２３８例）であった。主な副作用は咳嗽７％（１７／２３８例）、消化管徴候・症状５％（１３／２３８例）、便秘５％（１２／２３８例）、頭痛５％（１１／２３８例）、鼻の徴候・症状５％（１１／２３８例）であった。（２）欧州における臨床試験インフルエンザウイルス感染症の発生が認められている介護施設の入所者を対象に、ザナミビル１０ｍｇ１日１回又は対照群１日１回、１４日間投与注）のいずれかに割り付け、予防効果を比較した。その結果、新たな症状又は症候を発現し、インフルエンザウイルス感染が確認された患者の割合は、次のとおりであった。インフルエンザウイルス感染症患者の割合（欧州での予防試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験ザナミビル１０ｍｇ／日群対照群注１）Ｐ値ＮＡＩＡ３００４６％（１５／２４０例）９％（２３／２４９例）０．３５５注１）Ａ型インフルエンザウイルス及びＢ型インフルエンザウイルスのいずれに対してもプラセボを投与。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ザナミビル群の副作用発現率は７％（１６／２４２例）であった。主な副作用は咽喉・扁桃の不快感・疼痛２％（４／２４２例）、咳嗽、鼻の徴候・症状、悪心・嘔吐が１％未満（１／２４２例）であった。注）本剤を予防に用いる場合の承認用法及び用量は、１回１０ｍｇ、１日１回１０日間の吸入投与である。１７．１．９海外臨床試験（ハイリスク患者）（１）慢性呼吸器疾患（喘息／慢性閉塞性肺疾患）を基礎疾患に持つ患者での臨床試験南半球、欧州及び北米にて、気管支喘息又は慢性閉塞性肺疾患（以下ＣＯＰＤ）を基礎疾患にもつインフルエンザウイルス感染患者を対象とした試験が実施された。発熱、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳の５症状の全ての症状が軽減するのに要した日数を指標として、ザナミビル（２０ｍｇ／日吸入）の有効性を、プラセボを対照として評価した。評価には、インフルエンザウイルスの感染が確認された症例と試験薬が割り付けられた全例を用いた。その結果、試験薬が割り付けられた全例では、ザナミビル群はプラセボ群に比し軽減までの所要日数を１．０日短縮していたが、統計学的有意差は検出されなかった。なお、インフルエンザウイルスの感染が確認された症例でザナミビル群はプラセボ群に比し、１．５日（ｐ＝０．００９）の有意な短縮がみられた。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：慢性呼吸器疾患を有する患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ｐ値試験薬を割り付けた全例６．０日（２６２例）７．０日（２６３例）１．０日０．１２３インフルエンザウイルスの感染が確認された集団５．５日（１６０例）７．０日（１５３例）１．５日０．００９－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象の発現率は、投与中においてプラセボ群４２％（１１１／２６３例）、ザナミビル群３８％（９９／２６１例）、投与後においてプラセボ群３５％（９２／２６３例）、ザナミビル群４３％（１１２／２６１例）といずれも両群で同程度であった。薬剤に関連があると判定された有害事象は、投与中においてプラセボ群９％（２３／２６３例）、ザナミビル群９％（２３／２６１例）であり、投与後においてプラセボ群２％（６／２６３例）、ザナミビル群１％未満（２／２６１例）であった。主な有害事象は喘息、副鼻腔炎、気管支炎であり、両群間に差は認められなかった。肺機能に対するザナミビルの影響を喘息又はＣＯＰＤを基礎疾患にもつインフルエンザウイルス感染患者を対象にプラセボを対照として評価した。肺機能の指標として、試験期間中の朝と夜の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）の変化量（患者測定）と１秒量（ＦＥＶ１．０）（１日目、６日目、２８日目に医療機関にて測定）を用いた。ザナミビル吸入中の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）の平均値は、プラセボに比し良好に推移し、投与開始後６日目及び２８日目で肺機能が投与開始前より１秒量（ＦＥＶ１．０）あるいは最大呼気流量（ＰＥＦＲ）が２０％を超えて低下した患者の頻度はザナミビル群とプラセボ群間に差はみられなかった。（２）ハイリスク患者での臨床試験ハイリスクと定義されている患者（６５歳以上、慢性呼吸器疾患、高血圧を除く心循環器系疾患、糖尿病、免疫不全状態のいずれかに該当）の集団を、南半球、欧州及び北米の臨床第ＩＩＩ相試験（３試験）、欧州及び北米で実施された小児臨床試験、南半球での臨床第ＩＩ相試験、予防検討のための家族内予防試験（予防試験に組み入れの後インフルエンザウイルス感染症に罹患した患者）から抽出し、ザナミビル２０ｍｇ／日吸入投与群について、投与された全例及びインフルエンザウイルスの感染が確認された症例につきプラセボを対照として比較した。ザナミビル群の発熱、頭痛、筋肉痛、咽頭痛及び咳の５症状の全ての症状が軽減に要する日数は、プラセボ群に比し、投与された全例で１．５日（ｐ＝０．０４６）、インフルエンザウイルスの感染が確認された症例で２．５日（ｐ＝０．０１５）の有意な短縮がみられた。インフルエンザ症状の軽減に要した日数（中央値）（海外治療試験：ハイリスク患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群日数の差Ｐ値投与された全例５．５日（１５４例）７．０日（１６７例）１．５日０．０４６インフルエンザウイルスの感染が確認された集団５．０日（１０５例）７．５日（１２２例）２．５日０．０１５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、抗生物質による治療を必要とする二次的な合併症の発現率は、投与された全例では、ザナミビル群で１６％（２４／１５４例）に対し、プラセボ群では２５％（４１／１６７例）、インフルエンザウイルスの感染が確認された集団では、ザナミビル群で１３％（１４／１０５例）に対しプラセボ群では２４％（２９／１２２例）であり、ザナミビル群における発現率は有意に低かった（投与された全例ｐ＝０．０４２、インフルエンザウイルスの感染が確認された症例ｐ＝０．０４５）。抗生物質による治療を必要とする合併症の発現率（海外治療試験：ハイリスク患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析集団ザナミビル２０ｍｇ／日群プラセボ群相対リスクＰ値投与された全例１６％（２４／１５４例）２５％（４１／１６７例）０．６３０．０４２インフルエンザウイルスの感染が確認された集団１３％（１４／１０５例）２４％（２９／１２２例）０．５７０．０４５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象の発現率は、ザナミビル群で３９％（６０／１５４例）、プラセボ群で４３％（７２／１６７例）であった。最も多くみられた事象は「喘息症状の悪化／喘息症状の増加」であり、ザナミビル群で７％（１１／１５４例）、プラセボ群で１４％（２４／１６７例）であった。いずれかの群で５例以上発現した有害事象（海外治療試験：ハイリスク患者）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象プラセボ群１６７例ザナミビル２０ｍｇ／日群１５４例有害事象発現例数７２例（４３％）６０例（３９％）喘息症状の悪化／喘息症状の増加２４例（１４％）１１例（７％）気管支炎１１例（７％）７例（５％）嘔吐５例（３％）５例（３％）めまい３例（２％）５例（３％）肺炎１例（＜１％）６例（４％）下気道感染症５例（３％）０例咳６例（４％）０例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ハイリスク患者のうち慢性呼吸器疾患を有している集団（ザナミビル群１０９例、プラセボ群１１３例）での有害事象の発現率は、ザナミビル群で４１％（４５／１０９例）、プラセボ群で４５％（５１／１１３例）、６５歳以上の高齢者の集団（ザナミビル群３６例、プラセボ群４０例）においては、ザナミビル群で３９％（１４／３６例）、プラセボ群で４５％（１８／４０例）と、いずれの集団においてもザナミビル群はプラセボ群を上回らなかった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１使用成績調査インフルエンザウイルス感染症の治療に関する使用成績調査における安全性及び有効性は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性注２）解析対象全症例９７．２％（４０４１／４１５９例）ハイリスク患者以外９７．２％（３６４３／３７４７例）ハイリスク患者注１）９６．６％（３９８／４１２例）ハイリスク因子高齢者（６５歳以上）９６．７％（２０４／２１１例）ハイリスク因子慢性呼吸器疾患（気管支喘息、ＣＯＰＤを含む）９６．０％（１６９／１７６例）ハイリスク因子循環器系疾患（高血圧を除く）１００．０％（２８／２８例）ハイリスク因子糖尿病９８．０％（５０／５１例）ハイリスク因子慢性腎不全１００．０％（３／３例）年齢～５歳未満１００．０％（４４／４４例）年齢５歳～１５歳未満９８．１％（４１８／４２６例）年齢１５歳～６５歳未満９７．０％（３３７５／３４７８例）注１）インフルエンザウイルス感染症が重症化しやすいとされるリスク因子注２）「有効」、「無効」、「判定不能」のうち、調査担当医師が「有効」と判定した症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．２．２特定使用成績調査（１）治療インフルエンザウイルス感染症に対する本剤の有効性を確認するために、インフルエンザ迅速診断キットの検査結果が陽性であった１５歳以上の成人患者及び１５歳未満の小児患者を対象とした特定使用成績調査をそれぞれ実施した。インフルエンザ主要症状軽減及び解熱の所要日数（中央値）は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目所要日数（中央値）成人（１５歳以上）小児（２～１５歳未満）インフルエンザ主要症状注１）軽減３日（４２１例）２日（３３４例）解熱２日（３８７例）２日（４３０例）注１）インフルエンザ主要症状：さむけ・発汗、頭痛、のどの痛み、筋肉又は関節の痛み、咳－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）予防インフルエンザウイルス感染症の予防に関する有効性を確認するために、インフルエンザを発症している患者の同居家族あるいは共同生活者を対象とした調査を行った。その結果、本剤予防投与群及び非本剤予防投与群でのインフルエンザ発症率注１）はそれぞれ１．１３％（３／２６６例）及び５．０６％（１６／３１６例）であった。注１）発熱（３７．５℃以上）、さむけ・発汗、頭痛、のどの痛み、筋肉又は関節の痛み、咳のうち２症状以上が継続して１．５日以上みられ、かつ迅速診断キット陽性の患者の割合