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リネゾリド処方の際の5つの副作用【1分間で学べる感染症】第14回
2024/11/05 1分間で学べる感染症
リネゾリド処方の際の5つの副作用【1分間で学べる感染症】第14回
https://www.carenet.com/series/infection/cg004661_014.html
一般名 | エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)・ボルヒアルロニダーゼアルファ(遺伝子組換え)注射液 |
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YJコード | 6399501A1020 |
剤型・規格 | 液剤・5.6mL1瓶 |
薬価 | 604569.00円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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第234回 「院長以下に障がい者の人権(尊厳)を守る意識が極めて薄弱であった」 大牟田病院事件の提言書で思い出したノンフィクションの傑作「ルポ・精神病棟」
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ESMO2024レポート 泌尿器科腫瘍
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https://www.carenet.com/report/esmo/2024/cg004908_003.html
全身型重症筋無力症(ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る)。
通常、成人には本剤1回5.6mL(エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)として1008mg及びボルヒアルロニダーゼアルファ(遺伝子組換え)として11200単位)を1週間間隔で4回皮下投与する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。(用法及び用量に関連する注意)7.1.次サイクル投与の必要性は、臨床症状等に基づき、判断すること〔17.1.1、17.1.2参照〕。7.2.本剤を投与する場合に、何らかの理由により投与が遅れた際にはあらかじめ定めた投与日から3日以内であればその時点で投与を行い、その後はあらかじめ定めた日に投与し、あらかじめ定めた投与日から3日を超えていれば投与せず、次のあらかじめ定めた日に投与すること。
(禁忌)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.本剤の投与により、血中IgG濃度低下し、感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔9.1.1、11.1.1、16.8.1参照〕。8.2.本剤の自己投与に際しては、次の点に注意すること。・自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・使用済みの注射針及び注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うこと。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.感染症のある患者:感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること(感染症が増悪するおそれがある)〔8.1、11.1.1参照〕。9.1.2.肝炎ウイルスキャリアの患者:肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化やC型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。(腎機能障害患者)腎機能障害患者:エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)の血中濃度が上昇するおそれがある〔16.6.1参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(IgG抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するIgG抗体が減少し、感染のリスクが高まる可能性がある)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(相互作用)10.2.併用注意:1).人免疫グロブリン製剤(ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等)、抗補体<C5>モノクローナル抗体製剤(エクリズマブ<遺伝子組換え>、ラブリズマブ<遺伝子組換え>)[これらの薬剤の治療効果が減弱する可能性があるので、これらの薬剤による治療を開始する場合、本剤のサイクル投与における最終投与から2週間後以降に投与することが望ましい(本剤がこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある)]。2).抗FcRnモノクローナル抗体製剤(ロザノリキシズマブ<遺伝子組換え>)[本剤又は抗FcRnモノクローナル抗体製剤の治療効果が減弱する可能性があるので、抗FcRnモノクローナル抗体製剤による治療を開始する場合、本剤のサイクル投与における最終投与から2週間後以降に投与することが望ましい(本剤を含むFcRnに結合する薬剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。3).血液浄化療法[本剤の治療効果が減弱する可能性があるため、併用を避けることが望ましい(本剤による治療中に施行することにより本剤の血中濃度を低下させる可能性がある)]。4).生ワクチン及び弱毒生ワクチン[本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも4週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から2週間以降にワクチンを投与することが望ましい(生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある)]。5).生ワクチン及び弱毒生ワクチン以外のワクチン[ワクチンの効果が減弱する可能性がある(本剤の作用機序により、ワクチンに対する免疫応答が得られない可能性がある)]。(適用上の注意)14.1.薬剤投与前の注意14.1.1.バイアル中が帯黄色の澄明又は僅かに乳濁した液であることを目視により確認する(異物が認められる場合は使用しない)。バイアルは振盪しないこと。14.2.薬剤投与時の注意14.2.1.注射部位は腹部又は大腿部とし、同一箇所へ繰り返し投与することは避けること。皮膚に異常のある部位<発赤・傷・硬結・瘢痕等>は避けること。14.2.2.本剤5.6mLを通常、30~90秒かけて投与すること。14.2.3.他の薬剤と混合しないこと。14.2.4.本剤は1回で全量使用する製剤であり、再使用しないこと。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報国際共同第3相試験(ARGX-113-2001)において、本剤が投与され抗体が測定された55例のうち、エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)に対する抗体が19例(34.5%)、中和抗体が2例(3.6%)に認められた。ボルヒアルロニダーゼアルファ(遺伝子組換え)に対する抗体は3例(5.5%)に認められ、中和抗体は検出されなかった。(取扱い上の注意)凍結を避け、外箱開封後は遮光して保存すること。(保険給付上の注意)本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号(平成18年3月6日付)に基づき、2025年4月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされている。(保管上の注意)2~8℃で保存。
次の副作用があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.感染症(4.8%)〔8.1、9.1.1、11.2参照〕。11.1.2.ショック、アナフィラキシー(頻度不明)。11.2.その他の副作用1).一般・全身障害および投与部位の状態:(5~15%未満)注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位発疹、(5%未満)疲労。2).神経系障害:(5~15%未満)頭痛、(5%未満)浮動性めまい。3).胃腸障害:(5%未満)悪心、嘔吐。4).臨床検査:(5%未満)リンパ球数減少、好中球数増加。5).感染症および寄生虫症:(5%未満)帯状疱疹、尿路感染、上咽頭炎、上気道感染。6).皮膚および皮下組織障害:(5%未満)発疹。
18.1作用機序エフガルチギモドアルファは、胎児性Fc受容体(FcRn)を標的とするアミノ酸残基を改変したヒトIgG1抗体のFcフラグメントであり、内因性IgGのFcRnへの結合を競合阻害することによって、内因性IgGのリサイクルを阻害して、IgG分解を促進し、IgG自己抗体を含む血中IgG濃度を減少させる。ボルヒアルロニダーゼアルファは加水分解によりヒアルロン酸を分解する。ボルヒアルロニダーゼアルファがヒアルロン酸を分解することで皮下組織の浸透性が増加し、エフガルチギモドアルファを吸収及び拡散させる。18.2FcRnに対する結合作用(invitro)エフガルチギモドアルファのヒトFcRnに対する平衡解離定数(Kd)(平均値±標準偏差)は、pH6.0及びpH7.4の条件下において、それぞれ0.35±0.06nmol/L及び8.59±1.35nmol/Lであった。18.3内因性IgGに対する作用(invivo)エフガルチギモドアルファ20mg/kgをサルに単回皮下投与したとき、血清中IgG濃度の減少が認められた。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1国際共同第III相試験(ARGX‐113‐2001)全身型重症筋無力症患者110例(日本人患者8例を含む)を対象として、エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)静注製剤に対する本剤の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。本試験では、スクリーニング時にMGFA分類ClassII、III又はIVとされた患者に対し、治験薬投与期の3週間後に7週間の観察を行う10週間(1サイクル)で実施した。治験薬投与期において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、1週間間隔注1)で計4回、本剤(エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼアルファ(遺伝子組換え)として11,200単位)を皮下投与、又は点滴静注製剤10mg/kgを静脈内投与したとき、主要評価項目である総IgG濃度のベースラインから4週目(治験薬最終投与1週間後)までの変化率は次表に示すとおりであり、最小二乗平均の群間差の95%信頼区間の上限値が非劣性の限界値(10%)を下回ったことから、本剤の点滴静注製剤に対する非劣性が検証された。表総IgG濃度のベースラインから4週目(治験薬最終投与1週間後)までの変化率--------------------------表開始--------------------------総IgG濃度(μg/mL)変化率(%)a)b)群間差[95%信頼区間]b)p値c)ベースライン4週目本剤群8747±495(55)2947±202(53)-66.4±1.27(50)d)-4.2[-7.73、-0.66]<0.0001点滴静注製剤群8995±472(55)3349±187(52)-62.2±1.25(52)d)平均値±標準誤差(評価例数)a)最小二乗平均値±標準誤差b)投与群を要因、ベースラインの総IgG濃度を共変量としたANCOVAによる解析c)非劣性の仮説検定に対するp値(非劣性マージン10%、有意水準片側2.5%)d)4週目時点の総IgG濃度が得られなかった被験者(本剤群2例、点滴静注製剤群3例)及び試験期間中に治験薬の投与が中止され、最終投与時点から7日後の総IgG濃度が得られなかった被験者(本剤群3例)は除外された。--------------------------表終了--------------------------副次評価項目であるMG‐ADLレスポンダー注2)及びQMGレスポンダー注3)の割合、及びベースラインから4週目(治験薬最終投与1週間後)までのMG‐ADL総スコア及びQMG総スコアの変化量は、次表のとおりであった。表MG‐ADLレスポンダー及びQMGレスポンダーの割合--------------------------表開始--------------------------本剤群(n/N)点滴静注製剤群(n/N)レスポンダー割合の差[95%CI]a)MG‐ADLレスポンダーの割合69.1%(38/55)69.1%(38/55)0.0[-17.3、17.3]QMGレスポンダーの割合58.2%(32/55)55.6%(30/54)2.6[-16.0、21.2]n/N:例数/評価例数、CI:信頼区間a)Wald法--------------------------表終了--------------------------表ベースラインから4週目(治験薬最終投与1週間後)までのMG‐ADL総スコア及びQMG総スコアの変化量--------------------------表開始--------------------------本剤群点滴静注製剤群変化量の差a)n平均(SE)n平均(SE)平均[95%CI]MG‐ADL総スコアベースライン558.8(0.35)558.5(0.36)/4週目52-5.1(0.38)53-4.7(0.37)-0.4[-1.46、0.62]QMG総スコアベースライン5515.8(0.60)5516.8(0.62)/4週目52-5.9(0.64)51-5.7(0.57)-0.2[-1.90、1.50]SE:標準誤差a)Satterthwaite近似を用いた変化量の差に対する2標本t検定による信頼限界--------------------------表終了--------------------------本剤群の副作用発現頻度は43.6%(24/55例)であった。主な副作用は注射部位反応であり、注射部位発疹(8例、14.5%)、注射部位紅斑(7例、12.7%)、注射部位そう痒感(5例、9.1%)及び注射部位疼痛(3例、5.5%)であった。注1)1週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±1日と設定された。注2)治験薬最終投与から1週間後までにMG‐ADL総スコアがベースラインと比べて2点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者注3)治験薬最終投与から1週間後までにQMG総スコア(肺活量がグレードFの場合、最悪値3点で補完した値)がベースラインから3点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者17.1.2国際共同第III相継続投与試験(ARGX‐113‐2002)国際共同第III相試験(ARGX‐113‐2001)又は国際共同第III相継続投与試験(ARGX‐113‐1705)に参加した全身型重症筋無力症患者179例(日本人患者16例を含む)を対象として、本剤の皮下投与による非盲検非対照継続投与試験が実施された。本試験は、3週間の治験薬投与期と、その後の投与間観察期を1サイクルとし、次のサイクルは最終投与から4週間以上経過後に医師の判断により開始することが可能とされた。本剤初回投与時から次のサイクル投与開始時までの期間の中央値は約7.1~8.1週間の範囲であった。各サイクルの治験薬投与期(3週間)において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、本剤(エフガルチギモドアルファ(遺伝子組換え)として1,008mg及びボルヒアルロニダーゼアルファ(遺伝子組換え)として11,200単位)を1週間間隔で計4回皮下投与したとき、各サイクルでのベースラインから4週目(本剤最終投与1週間後)までのMG‐ADL総スコアの変化量は次表のとおりであった。表各サイクルでのベースラインから4週目(本剤最終投与1週間後)までのMG‐ADL総スコアの変化量(ARGX‐113‐2002)--------------------------表開始--------------------------MG‐ADL総スコア例数平均値(標準誤差)サイクル1[ベースライン][179][7.9(0.26)]<4週目><167><-4.0(0.24)>サイクル2[ベースライン][166][7.3(0.27)]<4週目><162><-3.3(0.24)>サイクル3[ベースライン][157][7.1(0.28)]<4週目><149><-3.3(0.24)>サイクル4[ベースライン][144][7.0(0.30)]<4週目><136><-3.3(0.26)>サイクル5[ベースライン][131][6.8(0.33)]<4週目><124><-3.3(0.28)>サイクル6[ベースライン][122][6.7(0.34)]<4週目><113><-2.8(0.29)>サイクル7[ベースライン][111][6.4(0.34)]<4週目><104><-2.6(0.30)>サイクル8[ベースライン][86][6.0(0.38)]<4週目><74><-2.1(0.31)>サイクル9[ベースライン][68][5.9(0.49)]<4週目><49><-1.8(0.38)>[]:各サイクルにおけるベースラインのMG‐ADL総スコア<>:各サイクルのベースラインから4週目(本剤最終投与1週間後)までのMG‐ADL総スコアの変化量--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、53.6%(96/179例)で、大部分は注射部位反応(78例、43.6%)であった。主な副作用は、注射部位紅斑(50例、27.9%)、注射部位疼痛(21例、11.7%)、注射部位そう痒感(19例、10.6%)であった。