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エパデールＳ６００
| 一般名 | イコサペント酸エチル粒状カプセル |
|---|---|
| YJコード | 3399004M3029 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・６００ｍｇ１包 |
| 薬価 | 38.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善。２）．高脂血症。（効能又は効果に関連する注意）〈高脂血症〉適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
〈閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善〉イコサペント酸エチルとして、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回、毎食直後に経口投与する。なお、年齢、症状により、適宜増減する。〈高脂血症〉イコサペント酸エチルとして、通常、成人１回９００ｍｇを１日２回又は１回６００ｍｇを１日３回、食直後に経口投与する。ただし、トリグリセリドの異常を呈する場合には、その程度により、１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できる。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［止血が困難となるおそれがある］。２．２．ミフェプリストン・ミソプロストール投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善〉治療にあたっては経過を十分に観察し、本剤で効果がみられない場合には、投与を中止し、他の療法に切り替えること（また、本剤投与中は定期的に血液検査を行うことが望ましい）。８．２．〈高脂血症〉あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。８．３．〈高脂血症〉投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血を助長するおそれのある患者［（１）月経期間中の患者、（２）出血傾向のある患者、（３）手術を予定している患者］。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．１．併用禁忌：ミフェプリストン・ミソプロストール＜メフィーゴパック＞〔２．２参照〕［ミフェプリストン・ミソプロストールによる子宮出血の程度が悪化するおそれがある（イコサペント酸エチルの抗血小板作用により出血が増強するおそれがある）］。１０．２．併用注意：抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）、血小板凝集を抑制する薬剤（アスピリン、インドメタシン、チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール等）［出血傾向をきたすおそれがある（イコサペント酸エチルは抗血小板作用を有するので、抗凝固剤、血小板凝集を抑制する薬剤との併用により相加的に出血傾向が増大すると考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるので食直後に服用させること。１４．１．２．本剤は噛まずに服用させること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．コントロール不良の高血圧症を有し、他の抗血小板剤を併用した症例において、脳出血があらわれたとの報告がある。１５．１．２．本剤と同一有効成分（＊４ｇ／日）を含有する製剤の海外臨床試験において、心房細動又は心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある。＊）高脂血症において本剤の承認された１日最高用量は、２７００ｍｇである。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感等。２）．出血傾向：（０．１～５％未満）皮下出血、（頻度不明）血尿、歯肉出血、眼底出血、鼻出血、消化管出血等。３）．血液：（頻度不明）貧血等。４）．消化器：（０．１～５％未満）悪心、胸やけ、腹部不快感、下痢、便秘、腹部膨満感、腹痛、（頻度不明）嘔吐、食欲不振、口内炎、口渇、鼓腸等。５）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・Ａｌ－Ｐ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・ＬＤＨ上昇・ビリルビン上昇等の肝機能障害。６）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇・クレアチニン上昇。７）．呼吸器：（頻度不明）咳嗽、呼吸困難。８）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛・頭重感、ふらつき、しびれ、（頻度不明）めまい、眠気、不眠。９）．筋骨格系：（頻度不明）関節痛、筋肉痛、四肢痛、筋痙攣（こむら返り等）。１０）．その他：（０．１～５％未満）浮腫、尿酸上昇、ＣＫ上昇、動悸、（頻度不明）顔面潮紅、ほてり、発熱、頻尿、全身倦怠感、血圧上昇、女性化乳房、耳鳴、発汗、ざ瘡。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＥＰＡ‐Ｅは小腸で脱エチル化を受けてＥＰＡに代謝された後、次の作用を示す。・リポ蛋白に取り込まれ、リポ蛋白の代謝を促進する。・肝ミクロソームに取り込まれ、脂質の生合成・分泌を抑制する。１８．２抗血小板作用１８．２．１各種血栓性、動脈硬化性疾患患者において、種々の凝集惹起剤による血小板凝集を抑制し、血小板粘着能も同様に抑制する。１８．２．２主として血小板膜リン脂質中のＥＰＡ含量を増加させ、血小板膜からのアラキドン酸代謝を競合的に阻害することによりトロンボキサンＡ２産生を抑制し、血小板凝集を抑制すると考えられる。１８．２．３コラーゲンによる血小板凝集を抑制する（ウサギ、ｅｘｖｉｖｏ）。１８．２．４ラット、ウサギ及びヒトにおいて、コラーゲン、ＡＤＰ、アラキドン酸による血小板凝集を抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．５ラット胸部大動脈血管壁でのプロスタサイクリン様物質産生の不変ないし増加が認められている。１８．３動脈の伸展性保持作用１８．３．１高コレステロール食飼育ウサギにおける摘出大動脈の伸展性の低下に対して抑制作用を示し、普通食飼育ウサギの大動脈と同等の伸展性を保つ。１８．３．２高コレステロール食飼育ウサギの胸部大動脈及び大腿動脈の脈波速度（ＰＷＶ）の増大を抑制し、そのＰＷＶ値は普通食飼育ウサギとほぼ同程度である。１８．３．３高コレステロール食飼育ウサギ大動脈の中膜平滑筋細胞密度及びエラスチン含量の低下、並びに平滑筋中の遊離コレステロールの蓄積を抑制し、更に、内膜平滑筋細胞の増殖を抑制する。１８．４各種動脈閉塞性病態モデルに及ぼす作用経口投与により、アラキドン酸静注による血栓形成に基づく突然死（ラット）を抑制し、動静脈シャントの血栓性閉塞（ラット）、エラジン酸誘発血栓（ウサギ）に対し、血栓形成を抑制する。また、ラウリン酸誘発末梢壊疽（ラット）の進行を抑制する。１８．５血清脂質低下作用１８．５．１高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセリドを有意に低下させる。１８．５．２高コレステロール飼料飼育誘発高脂血症動物（ラット、ウサギ）、カゼイン含有飼料誘発あるいはトライトン誘発高脂血症ラット、更には、普通食飼育動物（ラット、ハムスター）において血中脂質低下作用を示す。１８．５．３ラットに経口投与すると、リポ蛋白中ＥＰＡ含量が増加し、また、リポ蛋白の血中からの消失が促進される。１８．５．４コレステロールの腸管からの吸収抑制、肝での生合成活性抑制、胆汁中への異化排泄促進などの作用を示す（ラット）。１８．５．５トリグリセリドの腸管からの吸収抑制や肝での生合成活性抑制及び肝からの分泌抑制、更には、血漿リポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）活性亢進などの作用を示す（ラット）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉〈高脂血症〉１７．１．１国内一般臨床試験高脂血症患者５８例を対象として、本剤６００ｍｇ包を１回１包、１日３回（朝・昼・夕）、毎食直後に１２週間経口投与した臨床試験を行った。ただし、トリグリセリドの異常を呈する場合には、その程度により、本剤９００ｍｇ包を１回１包、１日３回まで増量できることとした。全般改善度は、中等度改善以上４７．５％（１９／４０例）であった。副作用発現頻度は、１７．４％（８／４６例）であった。主な副作用は、下痢及びＡＳＴ・ＡＬＴ上昇各４．３％（２／４６例）であった。〈エパデールカプセル３００〉〈閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験慢性動脈閉塞症患者２４６例（うち閉塞性動脈硬化症患者１０４例）を対象として、エパデールカプセル３００を１回６００ｍｇ又は９００ｍｇ、１日３回（朝・昼・夕）、毎食事中若しくは毎食直後、又は毎食後に７～１６２日間経口投与した二重盲検比較試験を含む臨床試験を行った。末梢血流障害による潰瘍、安静時疼痛及び冷感を有する閉塞性動脈硬化症に対する有用性は、１，８００ｍｇ／日投与例において、有用以上５５．９％（５２／９３例）、やや有用以上８８．２％（８２／９３例）であった。閉塞性動脈硬化症患者の副作用発現頻度は、６．９％（７／１０１例）であった。主な副作用は、悪心・嘔吐及び胃部不快感各２．０％（２／１０１例）であった。〈高脂血症〉１７．１．３国内第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験高脂血症患者を含む各種血栓症・動脈硬化性疾患患者６５０例を対象として、エパデールカプセル３００を１回３００ｍｇ、６００ｍｇ又は９００ｍｇ、１日３回（朝・昼・夕）、毎食直後又は毎食後に８～５２週間経口投与した二重盲検比較試験を含む臨床試験を行った。高脂血症に対する全般改善度は、改善以上４３．８％（１６３／３７２例）、軽度改善以上６８．０％（２５３／３７２例）であった。長期投与試験（２４～５２週間）では、血清総コレステロール（投与前値２２０ｍｇ／ｄＬ以上１３７例）は３～６％、血清トリグリセリド（投与前値１５０ｍｇ／ｄＬ以上９７例）は１４～２０％それぞれ低下し、その作用は安定したものであった。副作用発現頻度は、６．０％（３６／６０３例）であった。主な副作用は、悪心・嘔吐、胃部不快感等の消化器症状３．３％（２０／６０３例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験トリグリセリドが高値の患者４７６例を対象として、エパデールカプセル３００を１回９００ｍｇ、１日２回（朝・夕）又は１回６００ｍｇ、１日３回（朝・昼・夕）、食直後に１２週間経口投与した二重盲検比較試験を行った。１日２回投与群（２３０例、血清トリグリセリドの投与前値２５６．７ｍｇ／ｄＬ）及び１日３回投与群（２２４例、血清トリグリセリドの投与前値２４９．４ｍｇ／ｄＬ）の最終評価時の血清トリグリセリド変化率は、それぞれ－１２．６２％及び－１０．６５％であり、事前に設定した非劣性限界値１０％を下回ったことから、１日２回投与群の１日３回投与群に対する有効性（血清トリグリセリド変化率）の非劣性が確認された。副作用発現頻度は、１日２回投与群３．７％（９／２４１例）、１日３回投与群３．８％（９／２３５例）であった。主な副作用は、１日２回投与群で便秘０．８％（２／２４１例）、１日３回投与群で消化不良及びＡＬＴ上昇各０．９％（２／２３５例）であった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１市販後調査：ＪＥＬＩＳ既に食事指導を行い、血清総コレステロール値が２５０ｍｇ／ｄＬ以上で、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が必要とされる高脂血症患者（安定している虚血性心疾患合併患者を含む）１９，４６６例を、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバスタチン１０ｍｇ／日又はシンバスタチン５ｍｇ／日）とエパデール１，８００ｍｇ／日の併用による治療（エパデール群）又はＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤のみによる治療（対照群）に無作為に割り付けた。非盲検下で平均４．６年追跡した有効性評価対象１８，６４５例（エパデール群：９，３２６例、対照群：９，３１９例）において、心血管イベント（突然心臓死、致死性及び非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、心血管再建術）は、エパデール群で２６２例（２．８％）、対照群で３２４例（３．５％）に認められ、ハザード比は０．８１（９５％信頼区間：０．６９－０．９５、以下同様）であり、エパデール群で有意に減少した。心血管死（突然心臓死又は致死性心筋梗塞）は、エパデール群で２９例（０．３％）、対照群で３１例（０．３％）、ハザード比は０．９４（０．５７－１．５６）、総死亡は、エパデール群で２８６例（３．１％）、対照群で２６５例（２．８％）、ハザード比は１．０９（０．９２－１．２８）であり、いずれも有意差は認められなかった。