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クロピドグレル錠２５ｍｇ「フェルゼン」
| 一般名 | クロピドグレル硫酸塩２５ｍｇ錠 |
|---|---|
| YJコード | 3399008F1335 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 10.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．虚血性脳血管障害＜心原性脳塞栓症を除く＞後の再発抑制。２）．次記の経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患。①．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される急性冠症候群（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される非ＳＴ上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用されるＳＴ上昇心筋梗塞）。②．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される陳旧性心筋梗塞。３）．末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制。（効能又は効果に関連する注意）〈経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患〉ＰＣＩが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により、保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、ＰＣＩを適用しない場合には、以後の投与は控えること。
用法・用量
〈虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制〉通常、成人には、クロピドグレルとして７５ｍｇを１日１回経口投与するが、年齢、体重、症状によりクロピドグレルとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。〈経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患〉通常、成人には、投与開始日にクロピドグレルとして３００ｍｇを１日１回経口投与し、その後、維持量として１日１回７５ｍｇを経口投与する。〈末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制〉通常、成人には、クロピドグレルとして７５ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉空腹時の投与は避けることが望ましい（国内第１相臨床試験において絶食投与時に消化器症状がみられている）。７．２．〈虚血性脳血管障害＜心原性脳塞栓症を除く＞後の再発抑制〉出血増強するおそれがあるので、特に出血傾向、出血傾向素因のある患者等については、５０ｍｇ１日１回から投与すること〔９．１．１参照〕。７．３．〈経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患〉抗血小板薬二剤併用療法期間は、アスピリン（８１～１００ｍｇ／日）と併用すること（抗血小板薬二剤併用療法期間終了後の投与方法については、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること）。７．４．〈経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患〉ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文を必ず参照すること。７．５．〈経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患〉ＰＣＩ施行前にクロピドグレル７５ｍｇを少なくとも４日間投与されている場合、ローディングドーズ投与（投与開始日に３００ｍｇを投与すること）は必須ではない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．出血している患者（血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［出血を助長するおそれがある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、無顆粒球症、重篤な肝障害等の重大な副作用が発現することがあるので、投与開始後２ヵ月間は、２週間に１回程度の血液検査等の実施を考慮すること〔１１．１．３、１１．１．４、１１．１．６参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、１４日以上前に投与を中止することが望ましい（なお、十分な休薬期間を設けることが出来ない場合は重大な出血のリスクが高まることが報告されているので十分に観察すること）、また、投与中止期間中の血栓症や塞栓症のリスクの高い症例では、適切な発症抑制策を講じること（手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開すること）〔１１．１．１、１７．１．２、１８．２参照〕。８．３．〈効能共通〉高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、本剤投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと〔９．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉再発の危険性の高い虚血性脳血管障害患者において、アスピリンと併用した時、クロピドグレル単剤に比べ重大な出血の発現率の増加が海外で報告されている〔１０．２、１１．１．１参照〕。８．５．〈効能共通〉出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止・減量等を考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．６．〈効能共通〉後天性血友病（活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ａＰＴＴ延長）、第８因子活性低下等）があらわれることがあるので、ａＰＴＴの延長等が認められた場合には、出血の有無にかかわらず、後天性血友病の可能性を考慮し、専門医と連携するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．９参照〕。８．７．〈効能共通〉患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう注意を促すこと。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に注意を促すこと〔１１．１．１、１８．１参照〕。８．８．〈経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患〉ローディングドーズ投与（投与開始日に３００ｍｇを投与すること）及びアスピリンとの併用によって出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮すること〔１０．２、１７．１．２、１７．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．次の患者では出血の危険性が高くなるおそれがある［１）出血傾向及び出血傾向素因のある患者〔７．２参照〕、２）高血圧が持続している患者〔８．３参照〕、３）低体重の患者］。９．１．２．他のチエノピリジン系薬剤（チクロピジン塩酸塩等）に対し過敏症の既往歴のある患者。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者：出血の危険性が高くなるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：出血の危険性が高くなるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）減量などを考慮し、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（高齢者では造血機能、腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があり、出血等の副作用があらわれやすい）。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ２Ｃ１９により活性代謝物に代謝される。また、本剤のグルクロン酸抱合体はＣＹＰ２Ｃ８を阻害する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．非ステロイド性消炎鎮痛薬（ナプロキセン等）〔１１．１．１参照〕［本剤との併用により、消化管からの出血が助長されたとの報告がある（本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると消化管出血を助長すると考えられている）］。２）．抗凝固薬（ワルファリン、ヘパリン等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等）〔８．４、８．８、１１．１．１参照〕［出血した時出血を助長するおそれがあるので、併用時には出血等の副作用に注意すること（本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。３）．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ１９＞を阻害する薬剤（オメプラゾール）［本剤の作用が減弱するおそれがある（ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、本剤の活性代謝物の血中濃度が低下する）］。４）．選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（フルボキサミンマレイン酸塩、セルトラリン塩酸塩等）〔１１．１．１参照〕［出血を助長するおそれがある（ＳＳＲＩの投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血を助長すると考えられる）］。５）．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ８＞の基質となる薬剤（レパグリニド）〔１６．７．１参照〕［レパグリニドの血中濃度が増加し血糖降下作用が増強するおそれがある（本剤のグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。６）．セレキシパグ〔１６．７．２参照〕［セレキシパグの活性代謝物＜ＭＲＥ－２６９＞のＣｍａｘ及びＡＵＣが増加したとの報告があるので、本剤と併用する場合には、セレキシパグの減量を考慮すること（本剤のグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。７）．強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬（リファンピシン）［本剤の血小板阻害作用が増強されることにより出血リスクが高まるおそれがあるので、リファンピシン等の強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬との併用は避けることが望ましい（クロピドグレルは主にＣＹＰ２Ｃ１９によって活性代謝物に代謝されるため、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素を誘導する薬剤との併用により本剤の活性代謝物の血漿中濃度が増加する）］。８）．モルヒネ［本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある（モルヒネの消化管運動抑制により、本剤の吸収が遅延すると考えられる）］。９）．ロスバスタチン［本剤３００ｍｇの投与後、ロスバスタチンのＣｍａｘが１．３倍・ＡＵＣが２倍上昇（本剤により、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する）し、本剤７５ｍｇの反復投与後、ロスバスタチンのＣｍａｘには影響せず、ＡＵＣが１．４倍上昇したとの報告がある（本剤により、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、特異的な解毒剤は知られていない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．国内で実施された健康成人を対象とした臨床薬理試験において、本剤３００ｍｇを初回投与後２４時間の最大血小板凝集能（５μＭＡＤＰ惹起ｍａｘｉｍｕｍｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＡＩ）：％）は、ＣＹＰ２Ｃ１９の代謝能に応じて、Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＥＭ）群、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＩＭ）群、Ｐｏｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＰＭ）群の順に、４３．６７±６．８２、４７．１７±５．７１、５４．１１±４．３４であり、その後６日間にわたって本剤７５ｍｇ／日を投与した後のＭＡＩ（％）は、それぞれ３２．８７±５．１０、３９．４１±６．３４、４７．４８±３．６０と、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭ群において本剤の血小板凝集抑制作用が低下した〔１６．４参照〕。１５．１．２．海外における経皮的冠動脈形成術施行を予定した患者を対象とした臨床試験及び複数の観察研究において、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭもしくはＣＹＰ２Ｃ１９のＩＭでは、ＣＹＰ２Ｃ１９のＥＭと比較して、本剤投与後の心血管系イベント発症率の増加が報告されている。１５．１．３．インスリン自己免疫症候群の発現はＨＬＡ－ＤＲ４＜ＤＲＢ１＊０４０６＞と強く相関するとの報告がある。なお、日本人はＨＬＡ－ＤＲ４（ＤＲＢ１＊０４０６）を保有する頻度が高いとの報告がある〔１１．１．１１参照〕。（取扱い上の注意）開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血（脳出血等の頭蓋内出血（１％未満）、硬膜下血腫（０．１％未満）、吐血（頻度不明）、下血、胃腸出血、眼底出血（いずれも１％未満）、関節血腫（０．１％未満）、腹部血腫（０．１％未満）、後腹膜出血（頻度不明）等）：脳出血等の頭蓋内出血の初期症状として、頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等があらわれることがあるので、出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、投与を中止し、直ちに血球算定等の適切な検査を実施すること〔８．２、８．４、８．５、８．７、１０．２参照〕。１１．１．２．胃・十二指腸潰瘍（頻度不明）：出血を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍があらわれることがある。１１．１．３．肝機能障害、黄疸：ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、黄疸、急性肝不全（頻度不明）、肝炎（頻度不明）等があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．４．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（頻度不明）：ＴＴＰの初期症状である倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等が発現した場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（０．１％未満）、好酸球性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．６．血小板減少、無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．７．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）。１１．１．８．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．９．後天性血友病（頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．１０．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。１１．１．１１．インスリン自己免疫症候群（頻度不明）：重度低血糖を引き起こすことがある〔１５．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（０．１～５％未満）皮下出血、貧血、紫斑（紫斑病）、鼻出血、止血延長、眼出血、歯肉出血、痔出血、血痰、穿刺部位出血、処置後出血、ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット減少、白血球減少、好中球減少、好酸球増多、（０．１％未満）月経過多、口腔内出血、術中出血、カテーテル留置部位血腫、口唇出血、陰茎出血、尿道出血、好酸球減少、（頻度不明）血清病。２）．肝臓：（０．１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、血清ビリルビン上昇、（０．１％未満）胆嚢炎、胆石症、黄疸。３）．消化器：（０．１～５％未満）消化器不快感、胃腸炎、口内炎、腹痛、嘔気、下痢、食欲不振、便秘、食道炎、嘔吐、（０．１％未満）腹部膨満、消化不良、口渇、耳下腺痛、歯肉炎（歯齦炎）、歯肉腫脹、唾液分泌過多、消化器粘膜出血、腸管虚血、（頻度不明）大腸炎（潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎）、膵炎。４）．代謝異常：（０．１～５％未満）中性脂肪上昇、ＣＫ上昇、総コレステロール上昇、総蛋白低下、Ｋ上昇、アルブミン低下、（０．１％未満）血糖上昇、Ｋ下降、血中尿酸上昇、アミラーゼ上昇、Ｃｌ下降、Ｎａ上昇、Ｎａ下降。５）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、湿疹、蕁麻疹、紅斑、（０．１％未満）光線過敏性皮膚炎、眼瞼浮腫、（頻度不明）アナフィラキシー、斑状丘疹性皮疹、血管浮腫、気管支痙攣。６）．皮膚：（０．１％未満）脱毛、皮膚乾燥、（頻度不明）水疱性皮疹、扁平苔癬。７）．感覚器：（０．１％未満）眼充血、眼瞼炎、眼精疲労、視力低下、複視、嗅覚障害、結膜炎、味覚異常、（頻度不明）味覚消失。８）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、高血圧、めまい、（０．１％未満）しびれ、筋骨格硬直（肩こり、手指硬直）、意識障害、不眠症、意識喪失、音声変調、低血圧、てんかん、眠気、皮膚感覚過敏、流涙、気分変動。９）．循環器：（０．１～５％未満）浮腫、頻脈、不整脈、（０．１％未満）動悸、心電図異常、胸痛、脈拍数低下、徐脈、（頻度不明）血管炎。１０）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血中クレアチニン上昇、尿蛋白増加、血尿、尿沈渣異常、尿糖陽性、腎機能障害、（０．１％未満）急性腎障害、尿閉、頻尿、尿路感染、（頻度不明）糸球体症。１１）．呼吸器：（０．１％未満）咳、気管支肺炎、胸水、痰。１２）．その他：（０．１～５％未満）ほてり、関節炎、発熱、異常感（浮遊感、気分不良）、（０．１％未満）多発性筋炎、滑液包炎、男性乳房痛、乳汁分泌過多、乳腺炎、倦怠感、腰痛、多発性関節炎、肩痛、腱鞘炎、注射部位腫脹、ＣＲＰ上昇、（頻度不明）筋痛、関節痛、女性化乳房。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のＡＤＰ受容体サブタイプＰ２Ｙ１２に作用し、ＡＤＰの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。また、ラットにおいて認められたコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集に対するクロピドグレルの抑制作用は、これらの刺激によって血小板から放出されたＡＤＰによる血小板凝集を抑制することに基づくと考えられる。［８．７参照］１８．２血小板凝集抑制作用クロピドグレル硫酸塩はｉｎｖｉｔｒｏでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ＡＤＰ刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている。健康成人男子２４例にクロピドグレル１０～７５ｍｇ／日を１０日間反復経口投与した時、血小板凝集抑制率の増加及び出血時間の延長が認められている。健康成人１０例を対象に、クロピドグレルのローディングドーズ（初回投与３００ｍｇ、翌日以降は７５ｍｇを１日１回５日間反復経口投与）と非ローディングドーズ（７５ｍｇを１日１回６日間反復経口投与）の用法・用量でのクロスオーバー法による投与を行い、血小板凝集抑制作用について検討した。その結果、ローディングドーズ群は、非ローディングドーズ群に比べ、初回投与後２時間から血小板凝集抑制作用（血小板活性化の抑制）を示した。３００ｍｇのローディングドーズにより、投与初日の血小板凝集抑制率は約３０～４０％を示し、薬力学／薬理作用的に定常状態と考えられる血小板凝集抑制率のレベルに投与初日より達していたが、ローディングドーズをしない場合では投与初日の血小板凝集抑制率は約１５％であった。健康成人男子１５例を対象にクロピドグレル（７５ｍｇを１日１回）を１０日間反復投与後、最大血小板凝集能（５μＭＡＤＰ惹起ｍａｘｉｍｕｍｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＡＩ））の回復期間を検討した。その結果、クロピドグレルの最終投与後７日目にはＭＡＩは投与前値（クロピドグレル投与前ＭＡＩ±１５％以内）に回復した。［８．２参照］１８．３抗血栓効果クロピドグレル硫酸塩は、経口投与により、血小板の活性化に基づく血栓形成を抑制する。クロピドグレルは中大脳動脈血栓モデル（ラット）、動静脈シャントモデル（ラット）、冠状動脈周期的血流減少モデル（イヌ）、頸動脈バルーン内皮傷害モデル（ウサギ）、ステント留置動静脈シャントモデル（ウサギ）において血栓形成を抑制し、中大脳動脈脳血栓モデルでは血栓形成抑制に基づいて梗塞サイズを縮小した。頸動脈バルーン内皮傷害モデル、ステント留置動静脈シャントモデルにおける血栓形成抑制効果はアスピリンと併用したとき増強した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験虚血性脳血管障害患者を対象に、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行なわれた二重盲検比較試験（１，１５１例）における血管性事故の発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩２．６％（１５／５７８例）に対しクロピドグレル硫酸塩３．０％（１７／５７３例）であり、クロピドグレル流酸塩がチクロピジン塩酸塩と同等の血管性事故のリスク低減効果を有することが示された（ハザード比０．９７７）。また、血液検査所見（白血球減少、好中球減少、血小板減少）、肝機能障害、非外傷性の出血及びその他の重篤な副作用の総計の発現率は、チクロピジン塩酸塩１５．１％（８７／５７８例）に対しクロピドグレル硫酸塩７．０％（４０／５７３例）であり、クロピドグレル硫酸塩において有意に低かった（ｐ＜０．００１）。クロピドグレル硫酸塩の主な副作用はγ‐ＧＴＰ上昇８．２％（４７／５７５例）、ＡＬＴ上昇７．５％（４３／５７５例）、ＡＳＴ上昇５．９％（３４／５７５例）、皮下出血４．９％（２８／５７５例）、Ａｌ‐Ｐ上昇４．２％（２４／５７５例）、鼻出血３．０％（１７／５７５例）であった。〈経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞））非ＳＴ上昇急性冠症候群患者を対象に、アスピリン８１～１００ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（７９９例）における有効性イベント（死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行）の発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩９．５２％（３８／３９９例）に対しクロピドグレル硫酸塩１０．２５％（４１／４００例）であり、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された（群間差点推定値－０．７３％［両側９５％信頼区間：－４．８７、３．４１］）。一方、副作用発現率は、チクロピジン塩酸塩５５．３％（２１９／３９６例）に対しクロピドグレル硫酸塩４４．９％（１７８／３９６例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった（群間差点推定値１０．３５％［両側９５％信頼区間：３．４３、１７．２８］）。クロピドグレル硫酸塩の主な副作用は、ＡＬＴ増加１５．２％（６０／３９６例）、ＡＳＴ増加１１．６％（４６／３９６例）、γ‐ＧＴＰ増加９．３％（３７／３９６例）、血中ＡＬＰ増加６．１％（２４／３９６例）であった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用の発現率の総計は、チクロピジン塩酸塩２９．５７％（１１８／３９９例）に対しクロピドグレル硫酸塩が２４．２５％（９７／４００例）であり、冠動脈バイパス術施行の有無を考慮した検定ではクロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｐ＝０．０３５８）。出血性イベント（有害事象）の発現率はクロピドグレル硫酸塩で７．７５％（３１／４００例）、チクロピジン塩酸塩で５．０１％（２０／３９９例）（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓχ２検定：ｐ＝０．１１３５）であり、出血性イベント（副作用）の発現率はクロピドグレル硫酸塩で２．００％（８／４００例）、チクロピジン塩酸塩で２．０１％（８／３９９例）（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓχ２検定：ｐ＝０．９９６０）であった。また、投与開始１～７日目に発現した出血性イベント（有害事象）はクロピドグレル硫酸塩で３．５０％（１４／４００例）、チクロピジン塩酸塩で３．０１％（１２／３９９例）であった。重大な出血の発現率は、チクロピジン塩酸塩における冠動脈バイパス術非施行例では２．６２％（１０／３８２例）、冠動脈バイパス術施行例では７０．５９％（１２／１７例）であったのに対し、クロピドグレル硫酸塩ではそれぞれ１．８８％（７／３７３例）、５９．２６％（１６／２７例）であった。また、本剤の冠動脈バイパス術施行例における重大な出血の発現率は、冠動脈バイパス術施行前の休薬期間が７日以上の症例では３／７例（４２．９％）であったのに対し、同７日未満の症例では１３／２０例（６５．０％）であった。［８．２、８．８参照］１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症／陳旧性心筋梗塞患者を対象に、アスピリン８１～１００ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（９３１例）において１２週目までの主要心イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症）の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩９．７％（発現割合：４５／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．０％（発現割合：４３／４６６例）であった（ハザード比０．９４５［両側９５％信頼区間：０．６２２、１．４３６］）。また、主要心・脳血管イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症、脳卒中）の累積発現率も同様に、チクロピジン塩酸塩１０．３％（発現割合：４８／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．２％（発現割合：４３／４６６例）であり（ハザード比０．８８６［両側９５％信頼区間：０．５８７、１．３３７］）、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用発現割合は、チクロピジン塩酸塩３９．８％（１９９／５００例）に対しクロピドグレル硫酸塩２０．２％（１０１／４９９例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用を複合した指標の１２週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩３０．９％（発現割合：１５９／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩が８．９％（発現割合：４７／４６６例）であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注１）：ｐ＜０．０００１、ハザード比０．２５９［両側９５％信頼区間：０．１８７、０．３５９］）。出血性イベントの１２週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩１．３％（発現割合：６／４６６例）、チクロピジン塩酸塩０．９％（発現割合：４／４６５例）で有意な差は認められなかった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注１）：ｐ＝０．５２９２、ハザード比１．４９７［両側９５％信頼区間：０．４２２、５．３０６］）。［８．８参照］１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験非ＳＴ上昇急性冠症候群患者１２，５６２例を対象とした二重盲検比較試験（ＣＵＲＥ）で、アスピリン７５～３２５ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてプラセボを対照に、血管性事故（心血管死、心筋梗塞及び脳卒中）発症のリスク減少効果を検討し、クロピドグレル硫酸塩は１９．６％の相対リスク減少効果を有することが示された（ｐ＜０．００１）。また、血管性事故（心血管死、心筋梗塞、脳卒中及び治療抵抗性虚血）発症のリスク減少効果についても、クロピドグレル硫酸塩は１３．７％の相対リスク減少効果を有することが示された（ｐ＜０．００１）。なお、生命を脅かす出血の発現率には両群間に差は認められなかった（ｐ＝０．１２５１）。有害事象の発現率は、クロピドグレル硫酸塩群４１．７％（２，６１２／６，２５９例）、プラセボ群４０．１％（２，５３０／６，３０３例）であり、両群でほぼ同等であった。プラセボ群よりもクロピドグレル硫酸塩群の発現率が０．３％以上高かった有害事象は、浮動性めまい２．４％（１４８／６，２５９例）、疲労１．５％（９３／６，２５９例）、挫傷１．４％（８７／６，２５９例）、発疹１．１％（７０／６，２５９例）であった。〈末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験末梢動脈疾患患者を対象に、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（４３１例）において１２週目までの血管性イベント（脳梗塞、心筋梗塞、その他の心血管死、虚血性イベントによる入院）の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩０．９％（発現割合：２／２１６例）に対しクロピドグレル硫酸塩０．９％（発現割合：２／２１５例）であり、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用の１２週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩３５．６％（発現割合：７７／２１６例）に対しクロピドグレル硫酸塩１５．５％（発現割合：３５／２１５例）とクロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注２）：ｐ＜０．０００１、ハザード比０．４０３［両側９５％信頼区間：０．２７０、０．６０３］）。クロピドグレル硫酸塩の主な副作用（発現率２％以上）は、γ‐ＧＴＰ増加及びＡＬＴ増加がそれぞれ２．３％（５／２１５例）であった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び重篤な副作用を複合した指標の１２週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩１３．６％（発現割合：３０／２１６例）に対しクロピドグレル硫酸塩が２．４％（発現割合：５／２１５例）であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注２）：ｐ＜０．０００１、ハザード比０．１６１［両側９５％信頼区間：０．０６２、０．４１６］）。出血性有害事象の１２週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩８．４％（発現割合：１９／２１５例）、チクロピジン塩酸塩７．０％（発現割合：１５／２１６例）で有意な差は認められなかった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注２）：ｐ＝０．４４７８、ハザード比１．３００［両側９５％信頼区間：０．６５９、２．５６１］）。〈虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制及び末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制〉１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験動脈硬化性疾患（虚血性脳血管障害、末梢動脈疾患等）１９，１８５例を対象とした二重盲検比較試験（ＣＡＰＲＩＥ）で、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ／日）についてアスピリン３２５ｍｇ／日を対照に、血管性事故（虚血性脳血管障害、心筋梗塞症及び血管死）発症のリスク減少効果を検討し、クロピドグレル硫酸塩は８．７％の相対的リスク減少効果を有することが示された（ｐ＝０．０４５）。また、両群の有害事象発現率（クロピドグレル硫酸塩群８６．２５％、アスピリン群８６．４８％）に差は認められなかった（ｐ＝０．６４０）。注１）：アスピリンの前治療状況を因子としたｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注２）：その他の抗血小板薬の併用の有無、心筋梗塞あるいは虚血性脳血管障害の既往又は合併症の有無、糖尿病の合併の有無を因子としたｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ