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ドプテレット錠２０ｍｇ
| 一般名 | アバトロンボパグマレイン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3399012F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 7106.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_118.html
添付文書
効能・効果
待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症の改善。（効能又は効果に関連する注意）５．１．血小板数などの臨床検査値や臨床症状、観血的手技の種類から、出血のリスクが高いと考えられる場合に使用すること。５．２．開腹を伴う観血的手技、開胸を伴う観血的手技、開心を伴う観血的手技、開頭を伴う観血的手技又は臓器切除を伴う観血的手技の場合は、本剤の投与を避けること（有効性及び安全性は確立していない）。
用法・用量
通常、成人には、アバトロンボパグとして次の用量を１日１回、５日間食後に経口投与する。投与開始前の血小板数が４００００／μＬ以上５００００／μＬ未満：４０ｍｇ。投与開始前の血小板数が４００００／μＬ未満：６０ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与は観血的手技の施行予定日の１０～１３日前を目安に開始すること。７．２．本剤を再投与した場合の有効性及び安全性は検討されていない（特に、血小板数が５００００／μＬ未満に低下していない患者では他の治療法を選択すること）。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．観血的手技の施行前には血小板数が十分に増加していることを確認すること。本剤を投与しても、観血的手技の実施に際し十分な血小板数の増加が得られない場合があるため、必要に応じて血小板輸血の準備をするなど、適切な措置を講じること。８．２．血小板数が正常範囲以下であっても血栓症が報告されているため、観察を十分に行い、血小板数にかかわらず血栓症の発現に注意すること〔１１．１．１参照〕。８．３．観血的手技後に血栓症を発現した症例が報告されているため、本剤投与開始後は観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。８．４．本剤の投与終了後又は中止後に血小板数が本剤投与開始前の値に復帰するため、易出血性となる可能性を考慮して観察を十分に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血栓症、血栓塞栓症を有する患者又はそれらの既往歴を有する患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがあり、臨床試験では除外されている。９．１．２．血栓症の発現因子を有する患者：先天性血栓症の発現因子を有する患者（凝固第５因子ライデン変異・プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異、抗トロンビン欠損症、プロテインＣ欠損症又はプロテインＳ欠損症など）又は後天性血栓症の発現因子を有する患者（抗リン脂質抗体症候群など）は、血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。９．１．３．門脈血流速度低下している患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。門脈血流速度１０ｃｍ／秒未満の患者は臨床試験では除外されている。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与可否を慎重に判断し、投与する場合は観察を十分に行うこと。（妊婦）治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットで胎盤移行性が確認されている）。また、器官形成期のウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で胎仔毒性が認められた（無毒性量でのウサギ及びラットのＡＵＣに基づく曝露量は、ヒトの曝露量の３５～５３倍）。器官形成期及び授乳期のラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で出生仔生存率低下及び出生仔発育遅延が認められた（出生仔における無毒性量での母動物及び出生仔のＡＵＣに基づく曝露量は、ヒトの曝露量のそれぞれ１４及び１倍）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁移行性が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、血小板数が過剰に増加し、血栓性合併症又は血栓塞栓性合併症を起こすおそれがある。１３．２．処置過量投与時、患者の状態及び血小板数を十分にモニターすること（アバトロンボパグの尿中排泄率は約６％であり、血漿蛋白結合率が高いため、透析による除去は期待できない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外臨床試験において、慢性特発性血小板減少性紫斑病＜承認外効能・効果＞に対し長期使用した際に、骨髄線維症が報告された。１５．１．２．トロンボポエチン受容体作動薬は、既存の骨髄異形成症候群進行等の血液悪性腫瘍進行させる可能性がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に起因する影響は評価されていない。（保険給付上の注意）２５．１．本製剤の効能又は効果に関連する注意において、「開腹、開胸、開心、開頭又は臓器切除を伴う観血的手技の場合は、本剤の投与を避けること」とされていることから、このような症例には使用しないこと。また、観血的手技の名称及び実施予定年月日を診療報酬明細書の摘要欄に記入すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓症、血栓塞栓症：門脈血栓症（０．５％）があらわれることがある〔８．２、８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１－５％）疲労、（１％未満）発熱、（頻度不明）末梢性浮腫。２）．胃腸障害：（１－５％）悪心、（１％未満）腹痛。３）．神経系障害：（１－５％）頭痛。４）．代謝および栄養障害：（頻度不明）低ナトリウム血症。５）．血液およびリンパ系障害：（１％未満）貧血。６）．筋骨格系および結合組織障害：（１％未満）筋肉痛。７）．免疫系障害：（１％未満）過敏症（そう痒、発疹、息詰まり、紅斑、咽頭浮腫、全身性そう痒症、斑状皮疹、顔面腫脹、舌腫脹など）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アバトロンボパグは、経口投与可能な低分子のトロンボポエチン受容体作動薬であり、造血前駆細胞から巨核球の増殖及び分化を促進し、血小板数を増加させる。アバトロンボパグは、トロンボポエチンと競合することなくトロンボポエチン受容体に結合し、血小板産生を促進する。１８．２血小板造血作用１８．２．１ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞に対してアバトロンボパグは遺伝子組換えヒトトロンボポエチンと同程度の巨核球コロニー形成能を示した。１８．２．２ヒトの造血幹細胞（胎児肝臓由来ＣＤ３４陽性細胞）を移植したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにアバトロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的にヒト血小板数が増加した。１８．３血小板機能本剤４０又は６０ｍｇを食後に１日１回５日間反復経口投与した慢性肝疾患患者２０例から採取した血小板では、アデノシン二リン酸又はトロンビン受容体アゴニストペプチドの添加の有無によらず、血小板活性化に明らかな影響は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１）待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者２０４例（日本人５０例を含む）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（４０，０００／μＬ未満）場合は６０ｍｇ、高い（４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満）場合は４０ｍｇ］又はプラセボを１日１回、５日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの２時点の平均値を用い、いずれの時点も６０，０００／μＬ未満であることとされた。また、ｍｏｄｅｌｆｏｒｅｎｄ‐ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＭＥＬＤ）スコアが２４超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与５～８日後（治験薬投与開始１０～１３日目）に予定する手技を受けることとされた。投与開始前の血小板数の平均値（最小値－最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは３２，６００（１２，０００－３９，７００）／μＬ、血小板数が高いコホートでは４４，４００（３６，０００－５０，０００）／μＬであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対する化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）、腹腔鏡下処置及び血管カテーテル手技であった。有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表７）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を添付文書の図２に示す。［８．４参照］表７血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１試験］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血小板数４０，０００／μＬ未満血小板数４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満プラセボ（Ｎ＝４３）本剤６０ｍｇ（Ｎ＝７０）プラセボ（Ｎ＝３３）本剤４０ｍｇ（Ｎ＝５８）血小板輸血及び止血処置を回避した被験者ａ）、ｎ（％）１５（３４．９）４８（６８．６）１１（３３．３）５１（８７．９）回避した被験者の割合の９５％ＣＩｂ）（２０．６、４９．１）（５５．７、７９．４）（１７．２、４９．４）（７９．５、９６．３）プラセボ群との差（９５％ＣＩ）ｃ）－３３．７（１５．８、５１．６）－５４．６（３６．５、７２．７）Ｐ値（ＣＭＨ検定）ｄ）－０．０００６－＜０．０００１ＣＩ＝信頼区間、ＣＭＨ＝Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、ｎ＝被験者数ａ）ランダム割付けから待機的な観血的手技の７日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。ｂ）正規近似に基づく両側９５％信頼区間。ｃ）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合－プラセボ群の回避した被験者の割合。９５％信頼区間は正規近似法に基づいて算出。ｄ）Ｐ値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血リスクで調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２血小板数の推移（最大の解析対象集団、平均値±標準偏差）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１１試験］＜＜図省略＞＞副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤６０ｍｇ群）では８．６％（６／７０例）、血小板数が高いコホート（本剤４０ｍｇ群）では７．０％（４／５７例）であった。主な副作用（発現割合が１％以上）は、悪心（２．４％）、疲労（１．６％）及び頭痛（１．６％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０）待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者２３１例（日本人の登録なし）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（４０，０００／μＬ未満）場合は６０ｍｇ、高い（４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満）場合は４０ｍｇ］又はプラセボを１日１回、５日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの２時点の平均値を用い、いずれの時点も６０，０００／μＬ未満であることとされた。また、ｍｏｄｅｌｆｏｒｅｎｄ‐ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＭＥＬＤ）スコアが２４超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与５～８日後（治験薬投与開始１０～１３日目）に予定する手技を受けることとされた。投与開始前の血小板数の平均値（最小値－最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは３１，０００（１０，０００－４４，５００）／μＬ、血小板数が高いコホートでは４４，５００（４０，０００－５０，５００）／μＬであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対するエタノール注入療法・化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）及び血管カテーテル手技であった。有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表８）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を添付文書の図３に示す。［８．４参照］表８血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０試験］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血小板数４０，０００／μＬ未満血小板数４０，０００／μＬ以上５０，０００／μＬ未満プラセボ（Ｎ＝４８）本剤６０ｍｇ（Ｎ＝９０）プラセボ（Ｎ＝３４）本剤４０ｍｇ（Ｎ＝５９）血小板輸血及び止血処置を回避した被験者ａ）、ｎ（％）１１（２２．９）５９（６５．６）１３（３８．２）５２（８８．１）回避した被験者の割合の９５％ＣＩｂ）（１１．０、３４．８）（５５．７、７５．４）（２１．９、５４．６）（７９．９、９６．４）プラセボ群との差（９５％ＣＩ）ｃ）－４２．６（２７．２、５８．１）－４９．９（３１．６、６８．２）Ｐ値（ＣＭＨ検定）ｄ）－＜０．０００１－＜０．０００１ＣＩ＝信頼区間、ＣＭＨ＝Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、ｎ＝被験者数ａ）ランダム割付けから待機的な観血的手技の７日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。ｂ）正規近似に基づく両側９５％信頼区間。ｃ）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合－プラセボ群の回避した被験者の割合。９５％信頼区間は正規近似法に基づいて算出。ｄ）Ｐ値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血のリスクで調整したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図３血小板数の推移（最大の解析対象集団、平均値±標準偏差）［Ｅ５５０１‐Ｇ０００‐３１０試験］＜＜図省略＞＞副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤６０ｍｇ群）では１３．５％（１２／８９例）、血小板数が高いコホート（本剤４０ｍｇ群）では６．９％（４／５８例）であった。主な副作用（発現割合が１％以上）は、頭痛（２．０％）、悪心（１．４％）、疲労（１．４％）、骨痛（１．４％）及び浮動性めまい（１．４％）であった。