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ロレアス配合錠「ＮＳ」
| 一般名 | クロピドグレル硫酸塩・アスピリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3399101F1030 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 76.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記の経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患。１）．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される急性冠症候群（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される非ＳＴ上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用されるＳＴ上昇心筋梗塞）。２）．経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される陳旧性心筋梗塞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．クロピドグレル７５ｍｇ（維持量）とアスピリン１００ｍｇの併用による治療が適切と判断される場合に、本剤を使用することができる。なお、患者の状態を十分に考慮した上で、本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。５．２．ＰＣＩが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、ＰＣＩを適用しない場合には以降の投与は控えること。
用法・用量
通常、成人には、１日１回１錠（クロピドグレルとして７５ｍｇ及びアスピリンとして１００ｍｇ）を経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．クロピドグレルのローディングドーズ投与（投与開始日に３００ｍｇを投与すること）には本剤を用いず、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ）単剤を用いること。なお、ＰＣＩ施行の４日以上前からクロピドグレルを投与されている場合、ローディングドーズ投与は必須ではない。７．２．ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文を必ず参照すること。なお、原則として本剤の投与終了後は単剤の抗血小板剤に切り替えること。７．３．空腹時の投与は避けることが望ましい。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．出血している患者（血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［出血を助長するおそれがある］〔９．１．３、１１．１．１参照〕。２．２．出血傾向のある患者［血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長するおそれがある］〔９．１．３、１１．１．１参照〕。２．３．本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．４．消化性潰瘍のある患者［プロスタグランジン生合成抑制作用により、胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある］〔９．１．１、１１．１．２参照〕。２．５．アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者［重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある］〔９．１．４、１１．１．１２参照〕。２．６．出産予定日１２週以内の妊婦〔９．５．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、無顆粒球症、重篤な肝障害等の重大な副作用が発現することがあるので、投与開始後２ヵ月間は、２週間に１回程度の血液検査等の実施を考慮すること〔１１．１．３、１１．１．４、１１．１．６参照〕。８．２．本剤を適用するにあたっては、クロピドグレル硫酸塩又はアスピリン単独投与に比べ出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮すること〔１０．２参照〕。８．３．本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、１４日以上前に投与を中止することが望ましい（投与中止期間中は必要に応じて単剤の抗血小板剤の使用も検討すること）、また、血栓症や塞栓症のリスクの高い症例では、適切な血栓塞栓症の発症抑制策を講じること（なお、十分な休薬期間を設けることが出来ない場合は重大な出血のリスクが高まることが報告されているので十分に観察すること）、手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開すること〔１１．１．１、１７．１．１、１８．２．１参照〕。８．４．高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、本剤投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと〔９．１．６参照〕。８．５．出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．６．後天性血友病（活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ａＰＴＴ延長）、第８因子活性低下等）があらわれることがあるので、ａＰＴＴの延長等が認められた場合には、出血の有無にかかわらず、後天性血友病の可能性を考慮し、専門医と連携するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．９参照〕。８．７．患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう注意を促すこと。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に注意を促すこと〔１１．１．１、１８．１．１、１８．１．２参照〕。８．８．治療中に本剤の投与を中止あるいは休薬すると、血栓塞栓症の発現リスクが高まることがあるため、単剤の抗血小板剤へ切り替えを検討すること。また、本剤を飲み忘れた場合には気づいた時に１錠服用するよう指導する（ただし、次の服用時間に近い場合には飲み忘れた分は服用せずに次回服用時に１錠を服用することとし、倍量を服用しないよう患者に指導する）。８．９．本剤とワルファリン等の抗凝固薬との併用は、抗血栓作用のある薬剤を３成分同時に服用することになり、出血リスクを高めるおそれがあるため、ワルファリン等の抗凝固薬を併用するベネフィットがリスクを上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１０．２、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．消化性潰瘍の既往歴のある患者：消化性潰瘍を再発させることがある〔２．４、１１．１．２参照〕。９．１．２．血液異常又はその既往歴のある患者：血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。９．１．３．出血傾向素因のある患者：出血を増強させるおそれがある〔２．１、２．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．気管支喘息＜アスピリン喘息を有する場合を除く＞のある患者：アスピリン喘息でないことを十分に確認すること（気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある）〔２．５、１１．１．１２参照〕。９．１．５．アルコール常飲している患者：アルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は消化管出血増強することがある〔１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．６．高血圧が持続している患者：出血の危険性が高くなるおそれがある〔８．４参照〕。９．１．７．低体重の患者：出血の危険性が高くなるおそれがある。９．１．８．非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者：本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること（ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある）。９．１．９．他のチエノピリジン系薬剤（チクロピジン塩酸塩等）に対し過敏症の既往歴のある患者。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害患者：本剤の投与は控えること（出血の危険性が高くなるおそれがある）。９．２．２．腎障害又はその既往歴のある患者：腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害患者：本剤の投与は控えること（出血の危険性が高くなるおそれがある）〔１１．１．３参照〕。９．３．２．肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害を悪化又は再発させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。（妊婦）９．５．１．出産予定日１２週以内の妊婦：投与しないこと（アスピリンにより妊娠期間延長、動脈管早期閉鎖、子宮収縮抑制、分娩時出血増加につながるおそれがある）。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後出血、分娩時間延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期にアスピリンを投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットにアスピリンを投与した実験で、弱い胎仔動脈管収縮が報告されている〔２．６参照〕。９．５．２．妊婦＜出産予定日１２週以内の妊婦は除く＞又は妊娠している可能性のある女性：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンの動物実験（ラット）で催奇形性作用があらわれたとの報告があり、妊娠期間延長、過期産につながるおそれがある。（授乳婦）授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること（クロピドグレルにおいて動物実験（ラット）で乳汁中に移行すること及びアスピリンにおいてヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（造血機能、腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があり、出血等の副作用があらわれやすい）。（相互作用）クロピドグレルは、主にＣＹＰ２Ｃ１９により活性代謝物に代謝される。また、クロピドグレルのグルクロン酸抱合体はＣＹＰ２Ｃ８を阻害する〔１６．４．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．非ステロイド性消炎鎮痛剤：①．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）〔１１．１．１参照〕［クロピドグレルとの併用により、消化管からの出血が助長されたとの報告がある（クロピドグレルは血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると消化管出血を助長すると考えられている）］。②．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）〔１１．１．１参照〕［アスピリンとの併用により、出血及び腎機能の低下を起こすことがある（機序不明）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（シロスタゾール、トロンボキサン合成酵素阻害剤（オザグレルナトリウム）、プロスタグランジンＥ１製剤、プロスタグランジンＥ１誘導体及びプロスタグランジンＩ２誘導体（ベラプロストナトリウム等）、サルポグレラート塩酸塩、イコサペント酸エチル等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ等）等）〔８．２、１１．１．１参照〕、血液凝固阻止剤（ヘパリン製剤、ダナパロイドナトリウム、第１０ａ因子阻害剤（リバーロキサバン等）、抗トロンビン剤（ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）、トロンボモデュリンアルファ等）〔８．２、１１．１．１参照〕［これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤との併用により出血傾向が増強されるおそれがある）］。３）．クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム）〔８．９、１１．１．１参照〕［出血した時出血を助長するおそれがあり、また、アスピリンはクマリン系抗凝固剤の作用を増強し出血時間の延長・消化管出血等を起こすことがあるので、クマリン系抗凝固剤を減量するなど慎重に投与すること（アスピリンは血漿蛋白に結合したクマリン系抗凝固剤と置換し、遊離させ、また、本剤は血小板凝集抑制作用、アスピリンは消化管刺激による出血作用を有する）］。４）．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ１９＞を阻害する薬剤（オメプラゾール）［クロピドグレルの作用が減弱するおそれがある（ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が低下する）］。５）．糖尿病用剤（ヒトインスリン、トルブタミド等）［アスピリンは糖尿病用剤の作用を増強し低血糖を起こすことがあるので、糖尿病用剤を減量するなど慎重に投与すること（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合した糖尿病用剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは大量で血糖降下作用を有する）］。６）．メトトレキサート［アスピリンとの併用により、メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化器障害等＞が増強されることがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したメトトレキサートと置換し、遊離させ、また、アスピリンはメトトレキサートの腎排泄を阻害すると考えられている）］。７）．バルプロ酸ナトリウム［アスピリンはバルプロ酸ナトリウムの作用を増強し振戦等を起こすことがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したバルプロ酸ナトリウムと置換し、遊離させる）］。８）．フェニトイン［アスピリンは総フェニトイン濃度を低下させるが非結合型フェニトイン濃度を低下させないとの報告があるので、総フェニトイン濃度に基づいて増量する際には臨床症状等を慎重に観察すること（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したフェニトインと置換し、遊離させる）］。９）．副腎皮質ホルモン剤（ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等）［アスピリン（高用量投与時）との併用時に副腎皮質ホルモン剤を減量すると、サリチル酸中毒を起こすことが報告されており、また、消化管出血を増強させることが考えられる（機序不明）］。１０）．リチウム製剤［アスピリンとの併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている（アスピリン（高用量投与時）は腎のプロスタグランジンの生合成を抑制し、腎血流量を減少させることにより、リチウムの腎排泄を低下させることが考えられる）］。１１）．チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿剤（フロセミド）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは腎のプロスタグランジンの生合成を抑制して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられる）］。１２）．β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、ピンドロール等）、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルマレイン酸塩等）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは血管拡張作用を有する腎プロスタグランジンの生合成、遊離を抑制し、血圧を上昇させることが考えられる）］。１３）．ニトログリセリン製剤［アスピリンはニトログリセリンの作用を減弱させることがある（アスピリンはプロスタグランジンの生合成を抑制することにより、冠動脈を収縮させ、ニトログリセリンの作用を減弱させることが考えられる）］。１４）．尿酸排泄促進剤（プロベネシド、ベンズブロマロン）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることがある（アスピリン（高用量投与時）はこれらの薬剤の尿酸排泄に拮抗する）］。１５）．イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スルピリン［アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告がある（血小板のシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）とアスピリンの結合を阻害するためと考えられる）］。１６）．炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）［アスピリンはアセタゾラミドの副作用を増強し嗜眠・錯乱等の中枢神経系症状・代謝性アシドーシス等を起こすことが報告されている（アスピリンは血漿蛋白に結合したアセタゾラミドと置換し、遊離させる）］。１７）．ドネペジル塩酸塩〔１１．１．２参照〕［アスピリンとの併用により、消化性潰瘍を起こすことがある（コリン系が賦活され胃酸分泌が促進される）］。１８）．タクロリムス水和物、シクロスポリン［アスピリンとの併用により、腎障害が発現することがある（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。１９）．ザフィルルカスト［アスピリンとの併用により、ザフィルルカストの血漿中濃度が上昇することがある（機序不明）］。２０）．プロスタグランジンＤ２受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤（ラマトロバン、セラトロダスト）［ヒト血漿蛋白結合に対する相互作用の検討（ｉｎｖｉｔｒｏ）において、アスピリンによりこれらの薬剤の非結合型分率が上昇することがある（これら薬剤がアスピリンと血漿蛋白結合部位で置換し、遊離型血中濃度が上昇すると考えられる）］。２１）．選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（フルボキサミンマレイン酸塩、セルトラリン塩酸塩等）〔１１．１．１参照〕［出血を助長するおそれがあり、また、アスピリン併用で皮膚異常出血＜斑状出血・紫斑等＞・出血症状＜胃腸出血等＞が報告されている（ＳＳＲＩの投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血を助長すると考えられる）］。２２）．アルコール＜経口＞〔９．１．５、１１．１．１参照〕［アスピリンとの併用により、消化管出血が増強されるおそれがある（アルコールによる胃粘膜障害とアスピリンのプロスタグランジン合成阻害作用により、相加的に消化管出血が増強すると考えられる）］。２３）．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ８＞の基質となる薬剤（レパグリニド）〔１６．７．１参照〕［レパグリニドの血中濃度が増加し血糖降下作用が増強するおそれがある（クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。２４）．セレキシパグ〔１６．７．２参照〕［セレキシパグの活性代謝物＜ＭＲＥ－２６９＞のＣｍａｘ及びＡＵＣが増加したとの報告があるので、本剤と併用する場合には、セレキシパグの減量を考慮すること（クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。２５）．強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬（リファンピシン）［クロピドグレルの血小板阻害作用が増強されることにより出血リスクが高まるおそれがあるので、リファンピシン等の強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬との併用は避けることが望ましい（クロピドグレルは主にＣＹＰ２Ｃ１９によって活性代謝物に代謝されるため、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素を誘導する薬剤との併用によりクロピドグレルの活性代謝物の血漿中濃度が増加する）］。２６）．モルヒネ［クロピドグレルの血漿中濃度が低下するおそれがある（モルヒネの消化管運動抑制により、クロピドグレルの吸収が遅延すると考えられる）］。２７）．ロスバスタチン［クロピドグレル７５ｍｇの反復投与後、ロスバスタチンのＣｍａｘには影響せず、ＡＵＣが１．４倍上昇したとの報告がある（クロピドグレルにより、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する）］。（過量投与）１３．１．症状アスピリンの過量投与により、耳鳴、めまい、頭痛、嘔吐、難聴、軽度の頻呼吸等の初期症状から血中濃度の上昇に伴い、重度過呼吸、呼吸性アルカローシス、代謝性アシドーシス、痙攣、昏睡、呼吸不全等が認められる。１３．２．処置過量投与時、催吐、胃洗浄、活性炭投与（ただし、催吐及び胃洗浄後）、輸液注入によるアシドーシス是正、アルカリ尿促進（ただし、腎機能が正常の場合）、血液透析、腹膜透析を必要に応じて行う（クロピドグレル又はアスピリンの特異的な解毒剤は知られていない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤は腸溶性の内核を含む有核錠であるので、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。１４．１．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．国内で実施された健康成人を対象としたクロピドグレルの臨床薬理試験において、クロピドグレル３００ｍｇを初回投与後２４時間の最大血小板凝集能（５μＭＡＤＰ惹起ｍａｘｉｍｕｍｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＡＩ）：％）は、ＣＹＰ２Ｃ１９の代謝能に応じて、Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＥＭ）群、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＩＭ）群、Ｐｏｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＰＭ）群の順に、４３．６７±６．８２、４７．１７±５．７１、５４．１１±４．３４であり、その後６日間にわたってクロピドグレル７５ｍｇ／日を投与した後のＭＡＩ（％）は、それぞれ３２．８７±５．１０、３９．４１±６．３４、４７．４８±３．６０と、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭ群においてクロピドグレルの血小板凝集抑制作用が低下した〔１６．６．１参照〕。１５．１．２．海外における経皮的冠動脈形成術施行を予定した患者を対象としたクロピドグレルの臨床試験及び複数の観察研究において、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭもしくはＣＹＰ２Ｃ１９のＩＭでは、ＣＹＰ２Ｃ１９のＥＭと比較して、クロピドグレル投与後の心血管系イベント発症率の増加が報告されている。１５．１．３．インスリン自己免疫症候群の発現はＨＬＡ－ＤＲ４＜ＤＲＢ１＊０４０６＞と強く相関するとの報告がある。なお、日本人はＨＬＡ－ＤＲ４（ＤＲＢ１＊０４０６）を保有する頻度が高いとの報告がある〔１１．１．１３参照〕。１５．１．４．非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．Ｉｎｖｉｔｒｏの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。（取扱い上の注意）開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血（脳出血等の頭蓋内出血（１％未満）、硬膜下血腫（頻度不明）、吐血（頻度不明）、下血（１％未満）、胃腸出血（１％未満）、眼底出血（１％未満）、関節血腫（頻度不明）、腹部血腫（０．１％未満）、後腹膜出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）等）：脳出血等の頭蓋内出血の初期症状として、頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等があらわれることがあるので、出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、投与を中止し、直ちに血球算定等の適切な検査を実施すること〔２．１、２．２、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１．３、１０．２参照〕。１１．１．２．胃・十二指腸潰瘍（１％未満）、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）：出血を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍、小腸潰瘍・大腸潰瘍があらわれることがある。また、小腸狭窄・小腸閉塞・大腸狭窄・大腸閉塞を伴う小腸潰瘍・大腸潰瘍があらわれることがある〔２．４、９．１．１、９．１．５、１０．２参照〕。１１．１．３．肝機能障害、黄疸：ＡＬＴ上昇（７．９％）、γ－ＧＴＰ上昇（５．１％）、ＡＳＴ上昇（５．６％）、黄疸（頻度不明）、急性肝不全（頻度不明）、肝炎（頻度不明）等があらわれることがある〔８．１、９．３．１、９．３．２参照〕。１１．１．４．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（頻度不明）：ＴＴＰの初期症状である倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等が発現した場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（頻度不明）、好酸球性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．６．血小板減少（１％未満）、白血球減少（１％未満）、無顆粒球症（頻度不明）、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．７．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）。１１．１．８．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．９．後天性血友病（頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．１０．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。１１．１．１１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。１１．１．１２．喘息発作（頻度不明）〔２．５、９．１．４参照〕。１１．１．１３．インスリン自己免疫症候群（頻度不明）：重度低血糖を引き起こすことがある〔１５．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（５％以上）皮下出血、（０．１～５％未満）貧血、紫斑（紫斑病）、鼻出血、止血延長、眼出血、歯肉出血、痔出血、血痰、穿刺部位出血、処置後出血、口腔内出血、術中出血、カテーテル留置部位血腫、ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット減少、好中球減少、好酸球増多、（０．１％未満）月経過多、口唇出血、陰茎出血、尿道出血、（頻度不明）好酸球減少、血清病。２）．肝臓：（０．１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、血清ビリルビン上昇、（頻度不明）胆石症、胆嚢炎。３）．消化器：（０．１～５％未満）消化器不快感、腹痛、胃腸炎、食道炎、下痢、便秘、嘔気、口内炎、（０．１％未満）腹部膨満、腸管虚血、消化不良、嘔吐、食欲不振、（頻度不明）耳下腺痛、歯肉腫脹、歯肉炎（歯齦炎）、唾液分泌過多、消化器粘膜出血、口渇、胃腸障害、胸やけ、口唇腫脹、大腸炎（潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎）、膵炎。４）．代謝異常：（０．１～５％未満）中性脂肪上昇、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、Ｋ上昇、血糖上昇、血中尿酸上昇、（０．１％未満）Ｎａ下降、総コレステロール上昇、総蛋白低下、（頻度不明）アルブミン低下、アミラーゼ上昇、Ｃｌ下降、Ｎａ上昇、Ｋ下降、代謝性アシドーシス、低血糖。５）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、湿疹、蕁麻疹、紅斑、（頻度不明）斑状丘疹性皮疹、血管浮腫、気管支痙攣、光線過敏性皮膚炎、眼瞼浮腫。６）．皮膚：（０．１～５％未満）脱毛、（０．１％未満）皮膚乾燥、（頻度不明）膨疹、発汗、水疱性皮疹、扁平苔癬。７）．感覚器：（０．１～５％未満）眼充血、（０．１％未満）味覚異常、（頻度不明）眼精疲労、眼瞼炎、結膜炎、複視、嗅覚障害、視力低下、角膜炎、耳鳴、難聴、味覚消失。８）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、めまい、高血圧、（０．１％未満）不眠症、意識障害、（頻度不明）意識喪失、音声変調、低血圧、てんかん、眠気、皮膚感覚過敏、流涙、筋骨格硬直（肩こり、手指硬直）、気分変動、しびれ。９）．循環器：（０．１～５％未満）浮腫、不整脈、（０．１％未満）徐脈、（頻度不明）胸痛、血管炎、心電図異常、脈拍数低下、頻脈、動悸、心窩部痛。１０）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白増加、血尿、尿沈渣異常、腎機能障害、（０．１％未満）尿路感染、血中クレアチニン上昇、尿糖陽性、（頻度不明）急性腎障害、尿閉、頻尿、糸球体症。１１）．呼吸器：（０．１％未満）気管支肺炎、咳、（頻度不明）胸水、痰、気管支炎、鼻炎、過呼吸。１２）．その他：（０．１～５％未満）関節炎、発熱、ＣＲＰ上昇、（０．１％未満）多発性関節炎、肩痛、腱鞘炎、注射部位腫脹、異常感（浮遊感、気分不良）、（頻度不明）ほてり、多発性筋炎、滑液包炎、男性乳房痛、乳汁分泌過多、乳腺炎、女性化乳房、倦怠感、腰痛、筋痛、関節痛。頻度（％）はクロピドグレル硫酸塩とアスピリンを併用した国内臨床試験で認められたものを示した。また、それ以外にクロピドグレル硫酸塩又はアスピリンの服用時に認められる副作用を頻度不明として示した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のＡＤＰ受容体サブタイプＰ２Ｙ１２に作用し、ＡＤＰの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。［８．７参照］１８．１．２アスピリンはシクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ‐１）を阻害することにより、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の合成を阻害し、血小板凝集を抑制する。［８．７参照］１８．２薬理作用１８．２．１クロピドグレル硫酸塩はｉｎｖｉｔｒｏでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ＡＤＰ刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている。［８．３参照］
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験（安定狭心症、陳旧性心筋梗塞）経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症／陳旧性心筋梗塞患者を対象に、アスピリン８１～１００ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（９３１例）において１２週目までの主要心イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症）の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩９．７％（発現割合：４５／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．０％（発現割合：４３／４６６例）であった（ハザード比０．９４５［両側９５％信頼区間：０．６２２、１．４３６］）。また、主要心・脳血管イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症、脳卒中）の累積発現率も同様に、チクロピジン塩酸塩１０．４％（発現割合：４８／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．０％（発現割合：４３／４６６例）であり（ハザード比０．８８６［両側９５％信頼区間：０．５８７、１．３３７］）、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用発現割合は、チクロピジン塩酸塩３９．８％（１９９／５００例）に対しクロピドグレル硫酸塩２０．２％（１０１／４９９例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用を複合した指標の１２週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩３０．９％（発現割合：１５９／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩が８．９％（発現割合：４７／４６６例）であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注）：ｐ＜０．０００１、ハザード比０．２５９［両側９５％信頼区間：０．１８７、０．３５９］）。出血性イベントの１２週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩１．３％（発現割合：６／４６６例）、チクロピジン塩酸塩０．９％（発現割合：４／４６５例）で有意な差は認められなかった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ注）：ｐ＝０．５２９２、ハザード比１．４９７［両側９５％信頼区間：０．４２２、５．３０６］）。［８．３参照］注）アスピリンの前治療状況を因子としたｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ