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オンデキサ静注用２００ｍｇ
| 一般名 | アンデキサネットアルファ（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3399414D1022 |
| 剤型・規格 | 散剤・２００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 338671.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
直接作用型第１０ａ因子阻害剤投与中の患者における生命を脅かす出血又は直接作用型第１０ａ因子阻害剤投与中の患者における止血困難な出血の発現時の抗凝固作用の中和（アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバントシル酸塩水和物）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は直接作用型第１０ａ因子阻害剤の種類、最終投与時の１回投与量、最終投与からの経過時間、患者背景（薬物動態に影響する可能性がある腎機能等）等から、直接作用型第１０ａ因子阻害剤による抗凝固作用が発現している期間であることが推定される患者にのみ使用すること（直接作用型第１０ａ因子阻害剤：アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバントシル酸塩水和物）。５．２．本剤はアピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバントシル酸塩水和物以外の抗凝固剤による抗凝固作用の中和には使用しないこと。
用法・用量
通常、成人には、直接作用型第１０ａ因子阻害剤の種類、最終投与時の１回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、アンデキサネットアルファ（遺伝子組換え）として、次のＡ法又はＢ法の用法及び用量で静脈内投与する。Ａ法：４００ｍｇを３０ｍｇ／分の速度で静脈内投与し、続いて４８０ｍｇを４ｍｇ／分の速度で２時間静脈内投与する。Ｂ法：８００ｍｇを３０ｍｇ／分の速度で静脈内投与し、続いて９６０ｍｇを８ｍｇ／分の速度で２時間静脈内投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、直接作用型第１０ａ因子阻害剤の種類、最終投与時の１回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、次のとおり投与すること。１）．アピキサバン：①．（最終投与時の１回投与量）２．５ｍｇ、５ｍｇ、（最終投与からの経過時間）８時間未満又は不明；Ａ法、８時間以上；Ａ法。②．（最終投与時の１回投与量）１０ｍｇ、不明、（最終投与からの経過時間）８時間未満又は不明；Ｂ法、８時間以上；Ａ法。２）．リバーロキサバン：①．（最終投与時の１回投与量）２．５ｍｇ、（最終投与からの経過時間）８時間未満又は不明；Ａ法、８時間以上；Ａ法。②．（最終投与時の１回投与量）１０ｍｇ、１５ｍｇ、不明、（最終投与からの経過時間）８時間未満又は不明；Ｂ法、８時間以上；Ａ法。３）．エドキサバン：（最終投与時の１回投与量）１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、不明、（最終投与からの経過時間）８時間未満又は不明；Ｂ法、８時間以上；Ａ法。７．２．再出血又は出血継続に対する本剤の追加投与の有効性及び安全性は確立していないため、他の止血処置を検討すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、医学的に適切と判断される標準的対症療法の実施とともに使用すること。８．２．止血後は、血栓塞栓症のリスクを低減するため、患者の状態を十分に観察し、抗凝固療法の再開の有益性と再出血のリスクを評価した上で、できる限り速やかに適切な抗凝固療法の再開を考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．３．ヘパリン抵抗性を示すことがあるので、ヘパリンによる抗凝固が必要な手術・ヘパリンによる抗凝固が必要な処置の状況下で本剤を投与するにあたっては、本剤投与の要否を慎重に判断すること。周術期に本剤を使用し、ヘパリン抵抗性を示す症例が国内外で報告されている（その中には、ヘパリンの抗凝固作用が十分に得られず、人工心肺回路が血栓で閉塞し、重篤な転帰に至った症例も認められる）〔１０．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血栓塞栓症のリスクの高い患者：次のような患者等では血栓塞栓症の危険性が増大するおそれがあるため、本剤投与の可否は治療上の有益性と危険性を考慮して判断すること（これらの患者は臨床試験において除外されている）〔１１．１．１参照〕［１）出血性イベントの発現前７日以内にＰＣＣ製剤の投与を受けた、出血性イベントの発現前７日以内にｒＦ７ａ製剤の投与を受けた、出血性イベントの発現前７日以内に全血製剤の投与を受けた、出血性イベントの発現前７日以内に新鮮凍結血漿製剤の投与を受けた又は出血性イベントの発現前７日以内に血漿分画製剤の投与を受けた患者、２）出血性イベントの発現前２週間以内に血栓塞栓症又は出血性イベントの発現前２週間以内に播種性血管内凝固の診断を受けた患者］（ＰＣＣ：乾燥濃縮人プロトロンビン複合体、ｒＦ７ａ：遺伝子組換え活性型血液凝固第７因子）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．未分画ヘパリン（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム）、低分子ヘパリン（エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム）〔８．３参照〕［ヘパリンの抗凝固作用が減弱しヘパリン抵抗性を示すことがある（Ｉｎｖｉｔｒｏデータから、本剤がヘパリン－アンチトロンビン３複合体に作用し、ヘパリンの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている）］。２）．フォンダパリヌクスナトリウム［フォンダパリヌクスの抗凝固作用が減弱することがある（Ｉｎｖｉｔｒｏデータから、本剤がフォンダパリヌクス－アンチトロンビン３複合体に作用し、フォンダパリヌクスの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）抗第１０ａ因子活性測定法によっては、本剤投与下では、第１０ａ因子阻害剤がアンデキサネットアルファから解離することにより、高い抗第１０ａ因子活性が検出され、アンデキサネットアルファの中和活性が大幅に過小評価される可能性がある（治療モニタリングは、止血の達成、再出血及び有害事象（血栓塞栓性イベント）等の臨床パラメータに基づき行うこと）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．投与に必要なバイアル数を準備する。本剤は無菌的に調製を行うこと。１４．１．２．２０Ｇ以上の注射針を装着した注射筒を用いて、１バイアルあたり２０ｍＬの注射用水で溶解し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度とする。１４．１．３．注射針をゴム栓の中央に刺入し、気泡が生じないように注射用水をバイアルの壁面に沿って流れるように静かに注入する。１４．１．４．バイアルを立てた状態でゆっくりと溶液を回転させて完全に溶解する（バイアルは振とうしないこと）。１４．１．５．溶解液は無色～微黄色の澄明～わずかに乳白光を呈する液であり、溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること（微粒子又は変色が認められた場合には使用しないこと）。１４．１．６．２０Ｇ以上の注射針を装着した注射筒を用いて、投与量に応じて必要量の溶解液をバイアルから採取する。バイアルから採取した溶解液は希釈せずに使用すること。点滴バッグによる投与を行う場合は、ポリオレフィン製又はポリ塩化ビニル製の点滴バッグを用いることが望ましい。１４．１．７．用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．輸液ポンプ又はシリンジポンプを用い、蛋白結合性の低い０．２又は０．２２μｍのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を通して投与すること。１４．２．２．他の薬剤＜注射用水を除く＞と混合しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．第１０ａ因子阻害剤で治療中の患者を対象とした日本人を含む臨床試験において、本剤投与後３０日目又は４５日目のアンデキサネットアルファに対する抗体及び第１０ａ因子に対する抗体測定例における陽性率は、それぞれ８．０％（２５／３１４例）及び０．３％（１／２８７例）であったが、いずれも中和抗体は認められなかった。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓塞栓症：虚血性脳卒中（１．５％）、脳血管発作、心筋梗塞、肺塞栓症（各０．８％）、脳梗塞、塞栓性脳卒中、心房血栓症、深部静脈血栓症（各０．６％）、脳虚血、急性心筋梗塞、頚静脈血栓症（各０．４％）、一過性脳虚血発作、腸骨動脈閉塞（各０．２％）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（０．４％）：潮紅、熱感、咳嗽、呼吸困難等のＩｎｆｕｓｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．心臓障害：（１％未満）心停止。２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％未満）発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アンデキサネットアルファはヒト第Ｘａ因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質であり、活性部位のセリンをアラニンに置換しているため血液凝固因子としての酵素活性がない。アンデキサネットアルファは高い親和性で直接作用型第Ｘａ因子阻害剤であるアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンへ結合し、抗凝固活性を中和する。１８．２直接作用型第Ｘａ因子阻害剤に対する中和効果１８．２．１アンデキサネットアルファの投与によるアピキサバン、リバーロキサバン及びエドキサバンに対する中和効果について、各種動物モデルを用いて検討した。アピキサバンにより抗凝固状態にあり、かつ外傷性凝固障害下にあるブタ多発性外傷モデルにおいて、アンデキサネットアルファの静脈内注射によりアピキサバンによる抗第Ｘａ因子活性は低下し、創傷後の総出血量は減少した。リバーロキサバンにより抗凝固状態にあるウサギに対し、アンデキサネットアルファを肝臓創傷後に治療的に投与した結果、リバーロキサバンの抗凝固作用を用量依存的に中和し、出血量、抗第Ｘａ因子活性は非抗凝固状態のウサギと同等のレベルにまで減少した。エドキサバンの投与により抗凝固状態にあるウサギに対し、アンデキサネットアルファを肝臓創傷前に予防的に投与した結果、エドキサバンによる抗第Ｘａ因子活性は低下し、出血量は減少した。１８．２．２アピキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（アピキサバンとして５ｍｇを１日２回投与）日本人健康成人９例に、アピキサバンの最終投与３時間後にアンデキサネットアルファ（又はプラセボ）をＡ法で投与したときの抗第Ｘａ因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を次に示す（各推移の０時間は３０ｍｇ／分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）。＜＜図省略＞＞１８．２．３リバーロキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（リバーロキサバンとして１５ｍｇを１日２回投与）日本人健康成人９例に、リバーロキサバンの最終投与４時間後にアンデキサネットアルファ（又はプラセボ）をＢ法で投与したときの抗第Ｘａ因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を次に示す（各推移の０時間は３０ｍｇ／分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）。＜＜図省略＞＞１８．２．４エドキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（エドキサバンとして６０ｍｇを１日１回投与）日本人健康成人１２例に、エドキサバンの最終投与３時間後にアンデキサネットアルファ（又はプラセボ）をＢ法で投与したときの抗第Ｘａ因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を次に示す（各推移の０時間は３０ｍｇ／分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）。＜＜図省略＞＞１８．３その他アンデキサネットアルファは、組織因子経路インヒビター（ＴｉｓｓｕｅＦａｃｔｏｒＰａｔｈｗａｙＩｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＴＦＰＩ）への結合を介したＴＦＰＩの阻害作用も有し、組織因子（ＴＦ）誘導性トロンビン産生を亢進する可能性がある。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第Ｘａ因子阻害剤で治療中の患者を対象とした日本人を含む国際共同第３ｂ／４相臨床試験（ＡＮＮＥＸＡ‐４試験）第Ｘａ因子阻害剤の投与中に緊急に抗凝固状態の中和を要する急性大出血を発現した患者４７７例（うち日本人１７例）を対象とした多施設共同、前向き、オープンラベル、単群試験において、第Ｘａ因子阻害剤の種類、最終投与時の１回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、次のとおりＡ法もしくはＢ法にてアンデキサネットアルファを投与した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第Ｘａ因子阻害剤の種類第Ｘａ因子阻害剤の最終投与時の１回投与量第Ｘａ因子阻害剤の最終投与からの経過時間８時間未満又は不明８時間以上アピキサバン５ｍｇ以下Ａ法Ａ法５ｍｇ超／不明Ｂ法リバーロキサバン海外１０ｍｇ以下Ａ法１０ｍｇ超／不明Ｂ法国内１０ｍｇ以上／不明Ｂ法エドキサバン海外３０ｍｇ未満Ａ法３０ｍｇ以上／不明Ｂ法国内３０ｍｇ以上／不明Ｂ法Ａ法：アンデキサネットアルファ４００ｍｇを３０ｍｇ／分の目標速度でボーラス投与後、４８０ｍｇを４ｍｇ／分の速度で１２０分かけて点滴静注する。Ｂ法：アンデキサネットアルファ８００ｍｇを３０ｍｇ／分の目標速度でボーラス投与後、９６０ｍｇを８ｍｇ／分の速度で１２０分かけて点滴静注する。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である第Ｘａ因子阻害剤の抗第Ｘａ因子活性の中和効果及び止血効果は次のとおりであった。（２０２０年６月３０日データベースロック時点）第Ｘａ因子阻害剤別の抗第Ｘａ因子活性の中和効果（有効性解析対象集団３２９例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第Ｘａ因子阻害剤症例数抗第Ｘａ因子活性のベースラインから投与中最低値までの変化率（中央値）アピキサバン１７２－９３．３％［９５％信頼区間：－９４．２％、－９２．５％］リバーロキサバン１２９－９４．２％［９５％信頼区間：－９５．１％、－９３．０％］エドキサバン２８－７１．３％［９５％信頼区間：－８２．３％、－６５．２％］注１：抗第Ｘａ因子活性が９５０ｎｇ／ｍＬ超の場合は９５０ｎｇ／ｍＬ（定量上限値）に置換し、４ｎｇ／ｍＬ未満の場合は４ｎｇ／ｍＬ（定量下限値）に置換した。投与中最低値が欠測の場合は変化率を０で補完した。注２：中央値の９５％信頼区間は、ノンパラメトリック法によって算出した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－止血効果（アンデキサネットアルファ投与終了１２時間後の評価）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効な止血（全体）７９．６％（２５８／３２４ａ例）［９５％信頼区間：７４．８％、８３．９％］第Ｘａ因子阻害剤アピキサバン７９．３％（１３４／１６９例）［９５％信頼区間：７２．４％、８５．１％］リバーロキサバン８０．３％（１０２／１２７例）［９５％信頼区間：７２．３％、８６．８％］エドキサバン７８．６％（２２／２８例）［９５％信頼区間：５９．０％、９１．７％］本剤の用量Ａ法８１．１％（２１４／２６４例）［９５％信頼区間：７５．８％、８５．６％］Ｂ法７３．３％（４４／６０例）［９５％信頼区間：６０．３％、８３．９％］注：９５％信頼区間は、正確（ｅｘａｃｔ）法によって算出した。ａ：管理上の理由で評価が不能と判定された患者７例は、当該解析から除外された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現頻度は、１１．９％（５７／４７７例）であった。主な副作用は、虚血性脳卒中１．５％（７／４７７例）、頭痛１．０％（５／４７７例）、脳血管発作、心筋梗塞、肺塞栓症、発熱各０．８％（４／４７７例）、脳梗塞、塞栓性脳卒中、心房血栓症、深部静脈血栓症、悪心各０．６％（３／４７７例）であった。日本人患者（１７例、有効性解析対象１４例）では、抗第Ｘａ因子活性の中和効果は、有効性解析対象のアピキサバン投与例－９５．４％（５例）、リバーロキサバン投与例－９６．１％（５例）、エドキサバン投与例－８２．２％（４例）であった。止血効果は、１２例（８５．７％）で有効な止血が得られた。副作用は、１１．８％（２／１７例）に認められ、肝機能異常２例、脳梗塞、低ナトリウム血症各１例であった。