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レブロジル皮下注用７５ｍｇ
| 一般名 | ルスパテルセプト（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3399417D2022 |
| 剤型・規格 | 散剤・７５ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 551000.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
骨髄異形成症候群に伴う貧血。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＩＰＳＳ－Ｒによるリスク分類のＨｉｇｈ及びＩＰＳＳ－Ｒによるリスク分類のＶｅｒｙＨｉｇｈに対する有効性及び安全性は確立していない（ＩＰＳＳ－Ｒ：ＲｅｖｉｓｅｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＳｃｏｒｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（国際予後スコアリングシステム改訂版））。５．２．臨床試験に組み入れられた患者の病型、貧血の状態等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。
用法・用量
通常、成人にはルスパテルセプト（遺伝子組換え）として１回１．０ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回１．７５ｍｇ／ｋｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．次の基準を参考に、本剤を増量、休薬、減量又は中止すること〔８．２参照〕。［本剤の増量、休薬又は減量基準］１）．同一用量を２回（６週間）以上連続投与した後に、十分なヘモグロビン濃度の上昇が認められない場合又は赤血球輸血から離脱できない場合：１用量レベル増量する。２）．赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が１１．５ｇ／ｄＬ以上の場合：本剤を休薬し、ヘモグロビン濃度が１１ｇ／ｄＬ以下になった場合、休薬前の用量で投与を再開する。３）．赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が３週間以内に２ｇ／ｄＬを超える急激な上昇が認められた場合：１用量レベル減量する。４）．＊Ｇｒａｄｅ３以上の副作用：Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与を再開する。＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０３に準じる。［本剤の用量レベル］１）．レベル２：１．７５ｍｇ／ｋｇ。２）．レベル１：１．３３ｍｇ／ｋｇ。３）．レベル０：１．０ｍｇ／ｋｇ。４）．レベル－１：０．８ｍｇ／ｋｇ。５）．レベル－２：０．６ｍｇ／ｋｇ。６）．レベル－３：０．４５ｍｇ／ｋｇ。７）．レベル－４：投与中止。７．２．本剤１．７５ｍｇ／ｋｇを３回（９週間）投与した時点を目安として、輸血量の減少やヘモグロビン濃度の上昇等の効果が認められない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、血液疾患の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者にのみ投与すること。８．２．本剤投与中はヘモグロビン濃度を定期的に観察し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること〔７．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）でルスパテルセプトの胎仔への移行が認められ、ラット及びウサギで臨床曝露量の約５．０倍（ラット）又は１１．７倍（ウサギ）に相当する投与量で、胚発生への影響・胎仔発生への影響（吸収胚数増加及び着床後胚損失率増加、同腹仔数減少及び骨格変異の発現頻度増加）が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、動物実験（ラット）で本剤の乳汁中移行が認められている（乳汁中濃度／血清中濃度比：０．０６～０．１７））。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤１バイアルあたり１．６ｍＬの注射用水で溶解し、５０ｍｇ／ｍＬの濃度とすること。１４．１．２．溶解方法（１）．注射用水をバイアルに注入後、バイアルを１分間静置する（溶解に使用した針及びシリンジは皮下投与に使用しない）。（２）．バイアルを３０秒間緩やかに回転させて、その後バイアルを立てた状態で３０秒間静置する（粉末が完全に溶解するまで繰り返す）。（３）．バイアルを反転させ反転状態で３０秒間緩やかに回転させ、その後バイアルを立てた状態に戻し３０秒間静置し、同様の操作を更に７回繰返し側面に付着した粉末を完全溶解する（バイアルは振とうせず激しく撹拌しない）。（４）．溶解液は無色～微黄色の澄明又は僅かに乳白光を呈する液であり、溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること（微粒子が認められた場合には使用しないこと）。（５）．溶解後やむを得ず保存する場合は常温又は２～８℃で保存し、常温保存する場合８時間以内、２～８℃保存する場合２４時間以内に使用する（２～８℃保存する場合、投与１５～３０分前に冷蔵庫から取り出し室温に戻す）。溶解液は凍結させないこと。１４．１．３．患者の体重から算出した必要量をバイアルからシリンジへ抜き取る。残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．注射部位は上腕部、大腿部又は腹部を選び、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、１回につき１．２ｍＬを超えて投与する場合には、同程度の投与量に分けてシリンジに取り、部位を変えて投与する（複数回に分けて投与する場合、投与毎に新しい注射針及びシリンジを使用する）。１４．２．２．他の薬剤＜注射用水を除く＞と混合しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．１．２．海外市販後の自発報告において、骨髄異形成症候群患者で、髄外造血巣が認められたとの報告がまれにある。１５．１．３．臨床試験において、高リスク骨髄異形成症候群への進行及び急性骨髄性白血病への移行を含む造血器悪性腫瘍が認められたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報幼若ラット（生後７日）を用いた毒性試験において、臨床曝露量の約３．１倍に相当する投与量で、造血器悪性腫瘍（リンパ腫、骨髄性白血病、リンパ性白血病）の発生が認められている。また、ラットを用いた次世代に及ぼす影響に関する毒性試験において、臨床曝露量の約１．１倍に相当する投与量で、軽微な出生仔糸球体腎炎等の出生仔腎臓組織学的変化が認められている。（取扱い上の注意）凍結を避けること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（３％以上）悪心、（１～３％未満）下痢、嘔吐。２）．神経系：（３％以上）頭痛、（１～３％未満）浮動性めまい、（１％未満）失神寸前状態。３）．筋骨格系：（１～３％未満）筋肉痛、骨痛、（１％未満）背部痛、関節痛。４）．血液：（１～３％未満）好中球減少症、血小板減少症。５）．肝臓：（１～３％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。６）．腎臓：（１％未満）血中クレアチニン増加、急性腎障害。７）．呼吸器：（１～３％未満）呼吸困難、（１％未満）労作性呼吸困難、肺塞栓症。８）．循環器：（３％以上）高血圧、（１％未満）急性心筋梗塞。９）．投与部位：（３％以上）注射部位反応（紅斑、疼痛、そう痒感、発疹、腫脹）。１０）．過敏症：（１％未満）顔面浮腫、眼瞼浮腫、眼窩周囲浮腫。１１）．その他：（３％以上）疲労、（１～３％未満）無力症、そう痒症、疼痛、高尿酸血症、（１％未満）末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ルスパテルセプトは、ヒトアクチビン受容体ＩＩＢの細胞外ドメイン配列を、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１のＦｃ領域に融合した組換え糖タンパクである。ルスパテルセプトは、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）‐βスーパーファミリーと結合し、アクチビン受容体を介した下流のシグナル伝達経路を阻害することで、造血幹細胞から赤血球への分化過程の後期段階における分化を促進し、成熟した赤血球数の増加を誘導すると考えられている。１８．２赤血球増加作用ルスパテルセプトをマウスに反復皮下投与したとき、赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の増加が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験（ＡＣＥ‐５３６‐ＭＤＳ‐００３試験）赤血球輸血非依存注１）で、環状鉄芽球（ＲＳ）陽性又は陰性を問わない、ＩＰＳＳ‐Ｒによるリスク分類のＶｅｒｙｌｏｗ、Ｌｏｗ又はＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅに分類される骨髄異形成症候群患者２１例を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討した。本剤１．０ｍｇ／ｋｇを開始用量として３週間間隔で皮下投与し、目標ヘモグロビン濃度（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）を達成するよう０．４５～１．７５ｍｇ／ｋｇの３週間間隔投与の範囲で調節可能とした注２）。主要評価項目である、２４週間以内に国際ワーキンググループ２００６基準に基づく血液学的改善‐赤血球反応（赤血球輸血を受けることなく、連続８週間以上、ヘモグロビン濃度がベースライン値より１．５ｇ／ｄＬ以上増加）を達成した患者の割合［９５％信頼区間］は、４７．６％［２５．７、７０．２］（１０／２１例）であった。副作用発現頻度は、３３．３％（７／２１例）であった。副作用は、注射部位反応、下痢、口内炎、血中クレアチニン増加、高尿酸血症、高トリグリセリド血症、低リン血症、高血圧、網膜出血及び膀胱炎各４．８％（１／２１例）であった。［５．２参照］注１）組入れ前１６週間に赤血球輸血を受けておらず、かつ組入れ前のヘモグロビン濃度（２回測定の平均値）が１０．０ｇ／ｄＬ未満の貧血症状を有する患者を対象とした。注２）増量は２回目投与以降に実施可能とし、１．３３、１．７５ｍｇ／ｋｇの順で漸増することとした。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＣＥ‐５３６‐ＭＤＳ‐００２試験）赤血球輸血依存注３）で、赤血球造血刺激因子製剤の治療歴がなく、ＲＳ陽性又は陰性を問わない、ＩＰＳＳ‐Ｒによるリスク分類のＶｅｒｙｌｏｗ、Ｌｏｗ又はＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅに分類される骨髄異形成症候群注４）（環状鉄芽球と血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍を含む）患者３５６例（日本人患者２０例を含む）を対象に、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）（骨髄異形成症候群に伴う貧血に対して国内未承認）を対照として、本剤の有効性及び安全性を比較した。本剤群では、本剤１．０ｍｇ／ｋｇを開始用量として３週間間隔で皮下投与し、目標ヘモグロビン濃度（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）を達成するよう０．４５～１．７５ｍｇ／ｋｇの３週間間隔投与の範囲で調節可能とした注５）。対照群では、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）４５０ＩＵ／ｋｇを開始用量として、１週間間隔で皮下投与し、目標ヘモグロビン濃度（１０．０～１２．０ｇ／ｄＬ）を達成するよう３３７．５～１，０５０ＩＵ／ｋｇの１週間間隔投与の範囲で調節可能とした。主要評価項目である２４週間以内に連続１２週間以上の赤血球輸血非依存（赤血球輸血を必要としない状態）を達成し、かつ平均ヘモグロビン濃度がベースライン値より１．５ｇ／ｄＬ以上増加した患者の割合［９５％信頼区間］の中間解析結果は、本剤群で５８．５％［５０．１、６６．６］（８６／１４７例）、対照群で３１．２％［２４．０、３９．１］（４８／１５４例）であり、本剤はエポエチンアルファ（遺伝子組換え）に対して統計学的に有意な改善を示した［共通リスク差（９５％信頼区間）２６．６（１５．８、３７．４）、ｐ＜０．０００１（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）］（２０２２年８月３１日データカットオフ）。副作用発現頻度は、本剤群で３０．３％（５４／１７８例）であった。主な副作用は、悪心５．１％（９／１７８例）、疲労３．９％（７／１７８例）、呼吸困難及び高血圧各３．４％（６／１７８例）であった。［５．２参照］注３）無作為化前８週間の赤血球輸血量が２～６単位の患者を対象とした。なお、当該赤血球輸血は、赤血球輸血時又は輸血実施前７日以内のヘモグロビン濃度が９．０ｇ／ｄＬ以下（貧血症状がある場合）又はヘモグロビン濃度が７．０ｇ／ｄＬ以下（貧血症状がない場合）でなければならないとした。また、無作為化前の最後の赤血球輸血実施後のヘモグロビン濃度が１１．０ｇ／ｄＬ未満の患者を対象とした。注４）５番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者は除外した。注５）増量は２回目投与以降に実施可能とし、１．３３、１．７５ｍｇ／ｋｇの順で漸増することとした。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＡＣＥ‐５３６‐ＭＤＳ‐００１試験）赤血球輸血依存注６）で、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応、不耐容又は不適格で、ＲＳ陽性注７）の、ＩＰＳＳ‐Ｒによるリスク分類のＶｅｒｙｌｏｗ、Ｌｏｗ又はＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅに分類される骨髄異形成症候群注８）［ＷＨＯ分類改訂第４版（２０１７年）において定義される環状鉄芽球と血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍に該当する患者を含む］患者２２９例を対象に、プラセボを対照として、本剤の有効性及び安全性を検討した。本剤１．０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを３週間間隔で皮下投与し、赤血球輸血量の変化注９）等に基づいて０．４５～１．７５ｍｇ／ｋｇの３週間間隔投与の範囲で調節可能とした注１０）。主要評価項目である２４週間以内に連続８週間以上の赤血球輸血非依存（赤血球輸血を必要としない状態）を達成した患者の割合［９５％信頼区間］は、本剤群で３７．９％［３０．２、４６．１］（５８／１５３例）、プラセボ群で１３．２％［６．５、２２．９］（１０／７６例）であり、本剤はプラセボに対して統計学的に有意な改善を示した［共通リスク差（９５％信頼区間）２４．６（１４．５、３４．６）、ｐ＜０．０００１（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）］（２０１８年５月８日データカットオフ）。副作用発現頻度は、本剤群で４６．４％（７１／１５３例）であった。主な副作用は、悪心７．２％（１１／１５３例）、疲労５．９％（９／１５３例）、筋肉痛５．２％（８／１５３例）、頭痛４．６％（７／１５３例）、ＡＬＴ増加３．９％（６／１５３例）及び下痢３．３％（５／１５３例）であった。［５．２参照］注６）無作為化前１６週間において、①平均赤血球輸血量が８週間あたり２単位以上、②連続８週間無輸血の期間がないこと、及び③赤血球輸血前７日以内のヘモグロビン濃度が１０．０ｇ／ｄＬ以下を満たす患者を対象とした。注７）骨髄中のＲＳが赤血球前駆細胞の１５％以上（ただし、ＳＦ３Ｂ１遺伝子変異を有する場合は骨髄中のＲＳが赤血球前駆細胞の５％以上）の場合をＲＳ陽性、それ以外の場合をＲＳ陰性と定義した。注８）５番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者は除外した。注９）直近の６週間で１単位以上の赤血球輸血を実施した場合等は増量し、ヘモグロビン濃度が１１．５ｇ／ｄＬ以上の場合は、１１ｇ／ｄＬ以下になるまで休薬、ヘモグロビン濃度が３週間で２ｇ／ｄＬ以上の上昇を認めた場合等は減量した。注１０）増量は２回目投与以降に実施可能とし、１．３３、１．７５ｍｇ／ｋｇの順で漸増することとした。