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アジンマ静注用１５００
| 一般名 | アパダムターゼアルファ（遺伝子組換え）・シナキサダムターゼアルファ（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3399418D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・１，５００国際単位１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 1212026.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
先天性血栓性血小板減少性紫斑病。
用法・用量
本剤を添付の溶解液５ｍＬで溶解し、２～４ｍＬ／分の速度で緩徐に静脈内に注射する。定期的に投与する場合、通常、成人及び１２歳以上の小児には、１回４０国際単位／ｋｇを隔週投与するが、患者の状態に応じて１回４０国際単位／ｋｇを週１回投与することができる。急性増悪時に投与する場合、通常、成人及び１２歳以上の小児には、１日目に１回４０国際単位／ｋｇ、２日目に１回２０国際単位／ｋｇ、３日目以降は１日１回１５国際単位／ｋｇを投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．定期的に投与する場合の投与頻度は、血小板数、臨床症状、前治療の投与頻度等により決定すること。７．２．急性増悪時に投与する場合、投与期間は、血小板数、臨床症状等により決定し、漫然と投与を継続しないこと〔１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、血液疾患や血液凝固異常症の治療に十分な知識及び経験を持つ医師の監督のもとで開始すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．他の製剤と混合しないこと。１４．１．２．本剤及び添付溶解液のバイアルが室温に戻っていることを確認すること。１４．１．３．本剤及び添付溶解液のバイアルキャップを外した後、ゴム栓を消毒し、必ずゴム栓中央部分に添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を刺し、溶解すること（薬液濃度は３００国際単位／ｍＬとなる）。１４．１．４．薬液の調製後は３時間以内に使用すること（また、溶解後３時間以内に使用しなかった場合は廃棄すること）。１４．１．５．本剤の１回の投与につき複数バイアルを要する場合には、バイアルごとに新たな添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を使用して溶解すること（使用済みの専用溶解器（薬液用両刃針）は再使用せずに廃棄すること）。１４．１．６．薬液は添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を使用してバイアルからシリンジに移すこと。１４．２．薬剤投与時の注意沈殿や変色が認められるものは使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤の投与により患者の血中にＡＤＡＭＴＳ１３に対するインヒビター発生するおそれがあり、本剤の効果が得られない可能性がある。国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体（インヒビター）を発生した患者は認められなかった。本剤が投与された先天性血栓性血小板減少性紫斑病患者５４名中６名にて、ＡＤＡＭＴＳ１３に対する低力価の結合抗体が認められたが、有効性及び安全性への臨床的な影響はなく、抗体価の経時的増加も認められなかった。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避け、２～８℃で冷蔵保存すること（やむを得ず冷蔵保存できない場合には、凍結を避け、室温で使用期限を超えない範囲で最長６ヵ月間保存することができるが、再び冷蔵庫に戻さないこと）。２０．２．直射日光を避けるため、外箱に入れて保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（２％未満）血小板増加症。２）．消化器：（２～５％未満）悪心、（２％未満）便秘、腹部膨満。３）．精神神経系：（２％未満）頭痛、傾眠。４）．皮膚：（２％未満）皮膚そう痒症。５）．血管：（２％未満）高血圧。６）．臨床検査：（２％未満）ＡＤＡＭＴＳ１３活性異常。７）．その他：（２～５％未満）熱感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＡＤＡＭＴＳ１３は、亜鉛メタロプロテイナーゼであり、超高分子量ＶＷＦ多量体を切断し、小単位とすることにより、ＶＷＦと血小板との結合及びそれに続く微小血栓の形成を抑制する。本剤は遺伝子組換えＡＤＡＭＴＳ１３であり、本剤によりＡＤＡＭＴＳ１３を補充し、血漿中のＡＤＡＭＴＳ１３活性を回復させることで、血小板減少症につながる微小血管の血栓形成を抑制すると考えられる。１８．２先天性ＴＴＰモデルに対する作用先天性ＴＴＰモデルである遺伝子組換えＶＷＦ（ｒＶＷＦ）誘発性ＡＤＡＭＴＳ１３ノックアウトマウスにおいて、本剤は、ｒＶＷＦ投与前に投与することによりＴＴＰ様症状の発症を抑制し、ｒＶＷＦ投与後に投与することによりＴＴＰ様症状の改善傾向を示した。１８．３微小血管血栓症の発症抑制効果及び治療効果先天性ＴＴＰモデルであるｒＶＷＦ誘発性ＡＤＡＭＴＳ１３ノックアウトマウスにおいて、本剤は、ｒＶＷＦ投与前に投与することにより微小血管血栓症の発症を抑制し、ｒＶＷＦ投与後に投与することにより脳血管内で発生した血栓又は形成中の血栓を消失させた。１８．４内因性ＶＷＦ多量体の切断作用ラット及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、本剤の投与後に内因性ＶＷＦ多量体の切断が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（２８１１０２試験）日本人及び外国人の先天性ＴＴＰ患者を対象に定期補充療法及び一時補充療法における有効性及び安全性を検討する前向き、無作為化、対照、非盲検、多施設共同試験を実施した。（１）定期補充療法（定期的な投与）定期補充療法コホートでは各６ヵ月間の第１期及び第２期のクロスオーバー期にて本剤４０ＩＵ／ｋｇ又は標準治療（血漿製剤）を隔週又は週１回投与した。その後、６ヵ月間の第３期にて本剤４０ＩＵ／ｋｇを隔週又は週１回投与した。４８例（日本人５例含む）が無作為化された。本項では、成人及び１２歳以上の小児の３２例（日本人５例含む）が試験を完了した時点での成人及び１２歳以上の小児を対象とした中間解析結果を示す。第１期から第３期を通じて本剤群では急性ＴＴＰイベントは認められなかったが、標準治療群では第１期に急性ＴＴＰイベントが１例に認められた。本剤群では第１期及び第２期に亜急性ＴＴＰイベントは認められなかったが、第３期において２例（２件）認められ、１例には本剤の追加投与が行われた。標準治療群では第１期及び第２期に４例（５件）に亜急性ＴＴＰイベントが認められ、２例に標準治療の追加投与が行われた。次表に示す通り、腎機能障害を除く個別のＴＴＰ症状の本剤群での発現率は、標準治療群に比べて低かった。第１期及び第２期における有効性の結果（中間解析結果）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群例数（件数）標準治療群例数（件数）第１期（１７例）第２期（２０例）第１期（２１例）第２期（１７例）急性ＴＴＰイベント注１）０（０）０（０）１（１）０（０）年間発現率０（０．０００）注８）０（０．０００）注８）０．０８（０．３７６）注８）０（０．０００）注８）亜急性ＴＴＰイベント注２）０（０）０（０）４（５）０（０）年間発現率０（０．０００）注８）０（０．０００）注８）０．４５（１．０１３）注８）０（０．０００）注８）個別のＴＴＰ症状＼＼＼＼血小板減少症注３）４（１５）５（１５）１１（４９）８（２６）微小血管障害性溶血性貧血注４）３（５）２（２）９（１３）２（７）神経学的症状注５）２（１２）２（６）４（１２）３（１７）腎機能障害注６）０（０）３（８）２（５）０（０）腹痛１（２）１（２）４（５）１（２）その他のＴＴＰ症状注７）４（５）２（４）８（１６）６（８）注１）血小板数のベースライン値から５０％以上の減少又は１００，０００／μＬ未満、並びに乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）のベースライン値の２倍を超える増加又は基準値上限の２倍を超える増加注２）血小板減少症又は微小血管障害性溶血性貧血、並びに腎機能障害、神経症状、発熱、疲労／無気力又は腹痛を含むがこれらに限定されない臓器特異的な徴候及び症状注３）血小板数のベースライン値から２５％以上の減少又は１５０，０００／μＬ未満注４）ＬＤＨのベースライン値から１．５倍を超える増加又は基準上限値の１．５倍を超える増加注５）神経系障害のＴＴＰ症状（例：頭痛、錯乱、記憶障害、過敏性、知覚障害、構音障害、視力障害、発作を含む局所的又は全身的な運動症状）注６）血清クレアチニンのベースライン値の１．５倍を超える増加注７）神経症状、腹痛、血小板減少、ＬＤＨ増加及びクレアチニン増加以外のｃＴＴＰに関連すると考えられるすべての有害事象を含む。注８）年間発現率の平均値（標準偏差）、モデルに基づかない年間発現率＝イベント数／観察期間（年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第１期及び第２期における副作用の発現頻度は、本剤群で１０．３％（４／３９）、標準治療群で５０．０％（２０／４０）であった。本剤群にて認められた副作用は便秘、ＡＤＡＭＴＳ１３活性異常、頭痛、そう痒症、高血圧（各１例）であった。第３期における副作用の発現頻度は本剤群で２．８％（１／３６）であり、悪心、頭痛（各１例）であった。（２）一時補充療法（急性増悪時の投与）一時補充療法コホートには、急性ＴＴＰイベントが認められた５例（１８歳以上、日本人０例）が登録された。５例のうち２例は本剤による一時補充療法注１）、３例は標準治療（血漿製剤）を受けた。本剤による一時補充療法を受けた急性ＴＴＰイベント２件（２例）はいずれも回復注２）した（中間解析結果）。［７．２参照］副作用は本剤群で認められなかったが、標準治療群で３例中２例に認められた。注１）一時補充療法：初回投与量として１日目４０ＩＵ／ｋｇ、２日目２０ＩＵ／ｋｇ、３日目以降からＴＴＰイベントの回復後２日目まで１５ＩＵ／ｋｇを連日投与注２）血小板数が１５０，０００／μＬ以上又はベースライン値の７５％以上であり、かつＬＤＨがベースライン値又は基準値上限の１．５倍以下を回復と定義１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（３００２試験）日本人及び外国人の先天性ＴＴＰ患者を対象に、本剤の安全性及び有効性を評価する前向き、非盲検、多施設共同、単群、継続投与試験を実施した。３６例（日本人５例含む。２９例は２８１１０２試験を完了後に参加）が本剤４０ＩＵ／ｋｇを隔週又は週１回投与による定期補充療法を受けた。急性ＴＴＰイベントは認められず、亜急性ＴＴＰイベント及び個別のＴＴＰ症状の発現率は２８１１０２試験での本剤群と同程度であった。本剤の曝露期間の中央値（最小値、最大値）は５．１（０、１５．８）ヵ月であった。副作用の発現頻度は５．６％（２／３６）であり、熱感（２例）、腹部膨満、悪心、血小板増加症（各１例）であった。