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ウルティブロ吸入用カプセル
| 一般名 | インダカテロールマレイン酸塩・グリコピロニウム臭化物カプセル |
|---|---|
| YJコード | 2259805G1027 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１カプセル |
| 薬価 | 178.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。５．２．本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。
用法・用量
通常、成人には１回１カプセル（グリコピロニウムとして５０μｇ及びインダカテロールとして１１０μｇ）を１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は吸入用カプセルであり、必ず本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔１４．１．２参照〕。７．２．本剤は１日１回、一定の時間帯に吸入する（吸入できなかった場合は、可能な限り速やかに１回分を吸入するが、１日１回を超えて吸入しない）。７．３．本剤を他の長時間作用性抗コリン剤、長時間作用性β２刺激剤又は長時間作用性抗コリン剤を含む配合剤、長時間作用性β２刺激剤を含む配合剤と同時に使用しないこと〔１５．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある］〔８．３参照〕。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．６参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。８．２．吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがあるので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．３．本剤の投与時に、本剤が目に入らないように患者に注意を与えること。また、結膜充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合、急性閉塞隅角緑内障の徴候の可能性がある。結膜の充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合には、可及的速やかに医療機関を受診するように患者に注意を与えること〔２．１参照〕。８．４．本剤の交感神経刺激作用により脈拍増加、血圧上昇等の心血管系症状があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。８．５．過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、１日１回を超えて使用しないよう注意を与える（本剤の気管支拡張作用は通常２４時間持続するので、その間は次の投与を行わない）〔１３．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、ＱＴ間隔延長等）のある患者：交感神経刺激作用等により症状を悪化させるおそれがある。９．１．３．心不全、心房細動、期外収縮の患者又はこれらの既往歴のある患者：心不全、心房細動、期外収縮が発現又は悪化するおそれがある。９．１．４．糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用量のβ２刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。９．１．５．てんかん等の痙攣性疾患のある患者：痙攣の症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。９．１．７．気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。９．１．８．低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある）〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者：治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、副作用の発現に注意すること（グリコピロニウムの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されており、また、グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験で胎盤通過性が報告されている（グリコピロニウム：マウス、ウサギ、イヌ、インダカテロール：ラット））。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）本剤の臨床試験において、尿路感染の発現率はプラセボ群に比べて本剤投与群で高く、高齢になるとともに発現率が高くなる傾向が認められた。それぞれの発現率は、６５歳未満ではプラセボ群０％、本剤群１．１％、６５歳以上７５歳未満ではプラセボ群０．７％、本剤群２．１％、７５歳以上ではプラセボ群２．８％、本剤群３．５％であった。（相互作用）インダカテロールは主に代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質である。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．３参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。エリスロマイシンとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．２倍及び１．４～１．６倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。２）．Ｐ糖蛋白を阻害する薬剤（ベラパミル等）〔１６．７．４参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。ベラパミルとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．５倍及び１．４～２．０倍に上昇したとの報告がある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。３）．リトナビル〔１６．７．５参照〕［インダカテロールのＡＵＣが上昇するおそれがあり、リトナビルとの併用投与によりインダカテロールのＡＵＣが１．６～１．８倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝及び排泄が阻害されると考えられる）］。４）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。５）．交感神経刺激剤［インダカテロールの作用が増強するおそれがある（交感神経刺激剤との併用により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある）］。６）．キサンチン誘導体〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。７）．ステロイド剤、利尿剤（サイアザイド系利尿剤、サイアザイド系類似利尿剤、ループ利尿剤）〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。８）．β遮断剤＜点眼剤を含む＞［インダカテロールの作用が減弱するおそれがあるので、やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること（β遮断剤との併用により、インダカテロールの作用が拮抗される可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、抗コリン作用性の徴候及び抗コリン作用性の症状（口内乾燥、動悸、排尿困難等）及びβ２刺激剤の薬理学的作用による症状（頻脈、振戦、動悸、頭痛、悪心、嘔吐、傾眠、心室性不整脈、代謝性アシドーシス、低カリウム血症及び高血糖等）があらわれるおそれがある〔８．５参照〕。１３．２．処置過量投与時、β刺激作用による心血管症状に対する治療剤として心選択性β遮断剤があるが、気管支痙攣を誘発する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。（２）．吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。（３）．本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。１４．１．２．吸入時：本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔７．１参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤と短時間作用性抗コリン剤（イプラトロピウム、オキシトロピウム等）との併用に関する臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨されない〔７．３参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔９．１．８、１０．２参照〕。１１．１．２．心房細動（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（１％以上）上気道感染、（１％未満）尿路感染、（頻度不明）鼻咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎。２）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）高血糖、糖尿病。３）．精神障害：（頻度不明）不眠症。４）．神経系障害：（１％以上）頭痛、（頻度不明）感覚鈍麻、錯感覚、めまい。５）．眼障害：（頻度不明）緑内障。６）．心臓障害：（１％未満）動悸、虚血性心疾患、（頻度不明）頻脈。７）．呼吸器障害：（１％以上）発声障害、（１％未満）咳嗽・湿性咳嗽、口腔咽頭痛・咽喉刺激感、（頻度不明）鼻出血、鼻漏、副鼻腔うっ血、気管支痙攣。８）．胃腸障害：（１％以上）口内乾燥、（１％未満）胃腸炎、（頻度不明）消化不良、嘔吐、齲歯。９）．過敏症：（１％未満）発疹、（頻度不明）血管浮腫、蕁麻疹、そう痒症。１０）．筋骨格系障害：（１％未満）筋痙縮、（頻度不明）筋肉痛、筋骨格痛、四肢痛、頚部痛。１１）．腎及び尿路障害：（１％未満）尿閉、（頻度不明）膀胱閉塞。１２）．全身障害：（１％以上）発熱、（１％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）疲労、無力症、胸部不快感、胸痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈グリコピロニウム〉長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体Ｍ１～Ｍ５受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、Ｍ２受容体に比べてＭ３受容体に対してやや高い選択性を有する。〈インダカテロール〉長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β１及びβ３受容体と比較してβ２受容体に対して高い親和性を示す。１８．２気管支拡張作用〈グリコピロニウム／インダカテロール〉モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対して濃度依存的な抑制作用を示した。グリコピロニウムとインダカテロールの併用により、相加作用が示された。〈グリコピロニウム〉ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した。〈インダカテロール〉覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して抑制作用を示した。１８．３作用発現時間〈グリコピロニウム／インダカテロール〉慢性閉塞性肺疾患患者に本剤５０／１１０μｇを吸入投与したとき、初回投与後５分で、ＦＥＶ１はプラセボに対し有意に上昇し、また、グリコピロニウム及びチオトロピウム（非盲検）に対しても有意に上昇した。〈グリコピロニウム〉慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウム５０μｇを吸入投与した時、初回投与後５分で、ＦＥＶ１はプラセボに対し有意に上昇した。１８．４作用持続時間〈グリコピロニウム〉ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮を顕著に抑制し、その作用持続時間は、チオトロピウムとほぼ同程度であった。〈インダカテロール〉覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対する抑制作用を等効果用量で比較したところ、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールより明らかに長く、持続的であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者２，１４４例（日本人１８２例）を対象としたプラセボ及び実薬を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験（ＣＱＶＡ１４９Ａ２３０３試験／ＳＨＩＮＥ）で、４７４例（日本人４２例）に本剤５０／１１０μｇを１日１回吸入投与した。投与２６週後のトラフＦＥＶ１（投与２３時間１５分後及び２３時間４５分後のＦＥＶ１の平均値）は次表のとおりであり、単剤（グリコピロニウム及びインダカテロール）及びプラセボとの対比較において、統計学的に有意な差が示され、日本人部分集団でも同様であった。投与２６週後のトラフＦＥＶ１（Ｌ）（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－解析対象集団治療群ベースライン投与２６週後最小二乗平均注１）（例数）本剤との群間差［９５％信頼区間］（ｐ値）全体集団本剤１．２９±０．４８（４４４）１．４５±０．５０（４４４）１．４５（４４２）／プラセボ１．２９±０．４９（１９３）１．２３±０．４８（１９３）１．２５（１９１）０．２０［０．１７～０．２４］（ｐ＜０．００１注２））グリコピロニウム１．２８±０．４６（４２９）１．３５±０．４７（４２９）１．３６（４２４）０．０９［０．０６～０．１１］（ｐ＜０．００１注２））インダカテロール１．２９±０．４６（４３５）１．３８±０．５０（４３５）１．３８（４３５）０．０７［０．０５～０．１０］（ｐ＜０．００１注２））チオトロピウム（非盲検）１．２７±０．５０（４４８）１．３６±０．５２（４４８）１．３７（４４６）０．０８［０．０５～０．１０］日本人集団本剤１．３６±０．４１（４０）１．５４±０．４４（４０）１．４８（４０）／プラセボ１．２８±０．３２（１５）１．１８±０．３０（１５）１．２０（１５）０．２８［０．１９～０．３８］グリコピロニウム１．３４±０．４９（３６）１．４１±０．４２（３６）１．３８（３６）０．１０［０．０３～０．１８］インダカテロール１．２８±０．４５（３９）１．３８±０．５０（３９）１．３９（３９）０．０９［０．０２～０．１６］チオトロピウム（非盲検）１．２１±０．４６（３７）１．３０±０．５２（３７）１．３９（３７）０．０９［０．０２～０．１６］平均値±標準偏差（例数）注１）全体集団：投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースライン値、ベースラインＩＣＳの使用の有無、短時間作用性気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１、短時間作用性気管支拡張薬投与６０分後のＦＥＶ１及び地域を固定効果、治験実施医療機関（地域にネスト）を変量効果とした混合効果モデル。日本人集団：投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースライン値、ベースラインＩＣＳの使用の有無、短時間作用性気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１及び短時間作用性気管支拡張薬投与６０分後のＦＥＶ１を固定効果、治験実施医療機関を変量効果とした混合効果モデル。注２）検定の多重性を調整済みのｐ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で５．７％（２７／４７４例）であった。主な副作用は、咳嗽２．５％（１２例）等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者１６０例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較の１年間の長期投与試験（ＣＱＶＡ１４９Ａ１３０１試験／ＡＲＩＳＥ）で、１１９例に本剤５０／１１０μｇを１日１回吸入投与した。本剤５０／１１０μｇ群でトラフＦＥＶ１（投与１５分前及び４５分前のＦＥＶ１の平均値）は上昇し、５２週時までその効果は維持された。副作用発現頻度は、本剤投与群で２０．２％（２４／１１９例）であった。主な副作用は、口内乾燥２．５％（３例）等であった。１７．１．３外国第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者２，２２４例を対象とした実薬を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験（ＣＱＶＡ１４９Ａ２３０４試験／ＳＰＡＲＫ、６４週間）で、７３６例に本剤５０／１１０μｇを１日１回吸入投与した。中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪注３）回数（回／人年）は次表のとおりであり、グリコピロニウムとの対比較において、統計学的に有意な差が示された。注３）全身性ステロイド剤又は抗菌薬の投与を必要とした増悪を中等度、入院を必要とした増悪を重度と定義した。中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪回数（ｍＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療群増悪回数（回／人年）注４）増悪回数（回／人年）の本剤との比注５）［９５％信頼区間］本剤（７２９例）０．９４／グリコピロニウム（７３９例）１．０７０．８８［０．７７～０．９９］チオトロピウム（非盲検）（７３７例）１．０６０．９０［０．７９～１．０２］注４）ＣＯＰＤ増悪回数（回／人年）：中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪の１人年あたりの回数＝中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪の回数合計／投与年数合計注５）増悪回数（回／人年）の比が１未満の場合、本剤群の改善を示す。投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースラインＩＣＳの使用の有無、国、ベースラインの総臨床症状スコア、ベースラインのＣＯＰＤ増悪歴（試験組入れ前１年間のＣＯＰＤ増悪回数）、可逆性検査（投与１４日前）における２種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前のＦＥＶ１及び吸入後６０分のＦＥＶ１を説明変数、投与年数の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデル。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で７．８％（５７／７２９例）であった。主な副作用は、咳嗽１．９％（１４例）等であった。