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https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_117.html
トラクリア錠６２．５ｍｇ
| 一般名 | ボセンタン水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190026F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 3327.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラス２、３及び４）。２）．全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制（ただし手指潰瘍を現在有している、または手指潰瘍の既往歴のある場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈肺動脈性肺高血圧症〉特発性又は遺伝性ＰＡＨ及び結合組織病に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性・安全性は確立していない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。５．２．〈肺動脈性肺高血圧症〉本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．３．〈全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制〉既存の手指潰瘍に対する有効性は認められていない。
用法・用量
通常、成人には、投与開始から４週間は、ボセンタンとして１回６２．５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。投与５週目から、ボセンタンとして１回１２５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大１日２５０ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤投与中に、ＡＳＴ又はＡＬＴ値が基準値上限の３倍を超えた場合、用量調節と肝機能検査を次の基準を参考に行うこと〔１．警告の項、７．２、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。１）．〈効能共通〉ＡＳＴ値＞３及び≦５×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞３及び≦５×ＵＬＮ：減量又は投与を中止し、その後少なくとも２週間毎にＡＳＴ、ＡＬＴ値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、適宜投与を継続又は再開する（再投与する場合は、開始用量から始め、ＡＳＴ、ＡＬＴ値は３日以内に確認し、２週間後に再度確認後、基準値上限の３倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する）。２）．〈効能共通〉ＡＳＴ値＞５及び≦８×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞５及び≦８×ＵＬＮ：投与を中止し、その後少なくとも２週間毎にＡＳＴ、ＡＬＴ値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、投与の再開を考慮する（再投与する場合は、開始用量から始め、ＡＳＴ、ＡＬＴ値は３日以内に確認し、２週間後に再度確認後、基準値上限の３倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する）。３）．〈効能共通〉ＡＳＴ値＞８×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞８×ＵＬＮ：投与を中止し再投与してはならない。ＵＬＮ：基準値上限。７．２．〈効能共通〉ＡＳＴ値上昇、ＡＬＴ値上昇が肝障害の臨床症状、例えば、嘔気、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、嗜眠又は疲労、インフルエンザ様症状（関節痛、筋痛、発熱）などを伴う場合、又はビリルビン値が基準値上限の２倍以上の場合は投与を中止すること〔１．警告の項、７．１、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。７．３．〈効能共通〉体重４０ｋｇ未満の患者では忍容性を考慮し、投与５週目以降もボセンタンとして１回６２．５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与することを考慮するなど、増量は慎重に検討すること。７．４．〈肺動脈性肺高血圧症〉本剤とボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）は生物学的に同等ではなく、ボセンタン水和物分散錠は本剤と比較してバイオアベイラビリティが低いため、互換使用を行わないこと（ボセンタン水和物分散錠６４ｍｇの本剤６２．５ｍｇに対するＣｍａｘ比及びＡＵＣ比の平均値はそれぞれ０．８２及び０．８７）〔１６．１．１参照〕。７．５．〈肺動脈性肺高血圧症〉本剤からボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）への切り替えやボセンタン水和物分散錠から本剤への切り替えを行う場合、曝露量変動することがあるため、切り替え後は患者の状態に留意し、十分な観察を行うこと。
使用上の注意情報
（警告）本剤投与により肝機能障害が発現するため、肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも１ヵ月に１回実施すること。なお、投与開始３ヵ月間は２週に１回の肝機能検査が望ましい。肝機能検査値異常が認められた場合はその程度及び臨床症状に応じて、減量及び投与中止など適切な処置をとること〔７．１、７．２、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。２．２．中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．３．シクロスポリン投与中又はタクロリムス投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．４．グリベンクラミド投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。２．５．本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも１ヵ月に１回実施する（なお投与開始３ヵ月間は２週に１回の検査が望ましい）〔１．警告の項、７．１、７．２、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤投与を中止する場合には、併用薬（ワルファリンなど）の使用状況などにより、必要に応じ漸減を考慮すること〔９．１．２、１０．２、１６．７．３、１６．７．５参照〕。８．３．〈効能共通〉ヘモグロビン減少、血小板減少等が起こる可能性があるので、投与開始時及び投与開始後４ヵ月間は毎月、その後は３ヵ月に１回の頻度で血液検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。８．４．〈効能共通〉本剤の投与により肺水腫の徴候が見られた時は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。８．５．〈肺動脈性肺高血圧症〉本剤の投与を少なくとも８週間（目標投与量に達してから最低４週間投与）行ったにも拘らず、臨床症状の悪化がみられた場合には、他の治療法を検討すること。８．６．〈全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制〉定期的に本剤の治療効果や継続治療の必要性を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血圧の患者：血圧を一層低下させるおそれがある。９．１．２．ワルファリン投与中の患者：本剤投与開始時、増量・減量時及び中止時には必ずＩＮＲ値の確認を行い、ワルファリン投与量の調節を行うこと（適切なＩＮＲ値になるまでは２週に１回の検査が望ましい）、本剤との併用によりワルファリンの効果が減弱することがある〔８．２、１０．２、１６．７．３参照〕。９．１．３．重度左心室機能不全を合併症にもつ患者：体液貯留の徴候（例えば体重増加）に対して経過観察を行い、徴候が認められた場合には、利尿剤の投与開始、又は投与中の利尿剤の増量などを考慮すること。本剤投与開始前に体液貯留が認められた患者には利尿剤の投与を検討すること。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者：投与しないこと（肝機能障害を増悪させるおそれがある）〔１．警告の項、２．２、７．１、７．２、８．１参照〕。９．３．２．投与開始前のＡＳＴ・ＡＬＴ値のいずれかが基準値上限の３倍を超える又は投与開始前のＡＳＴ・ＡＬＴ値の両方が基準値上限の３倍を超える患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある〔１．警告の項、７．１、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：避妊薬単独での避妊をさける、本剤投与開始前及び投与期間中は、毎月妊娠検査を実施すること〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で催奇形性が報告されている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ヒトにおいて本剤が乳汁中に移行するとの報告がある）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児又は乳児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。９．７．２．小児等へボセンタンを投与する場合には、ボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）の電子添文を参照すること。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤は、主に薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４）で代謝される。一方で本剤はＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４の誘導物質である。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において本剤はＣＹＰ２Ｃ１９に誘導作用を示した〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．シクロスポリン：①．シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（シクロスポリンのＣＹＰ３Ａ４活性阻害作用及び輸送タンパク質阻害による肝細胞への取込み阻害により、本剤の血中濃度を上昇させる）］。②．シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１６．７．１参照〕［シクロスポリンの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、シクロスポリンの血中濃度を低下させる）］。２）．タクロリムス：①．タクロリムス＜プログラフ＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（タクロリムスは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝され、シクロスポリンと同等以上に本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。②．タクロリムス＜プログラフ＞〔２．３、１６．７．１参照〕［タクロリムスの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、タクロリムスの血中濃度を低下させる）］。３）．グリベンクラミド＜オイグルコン、ダオニール＞〔２．４、１６．７．２参照〕［肝酵素値上昇の発現率が２倍に増加した（胆汁酸塩の排泄を競合的に阻害し、肝細胞内に胆汁酸塩の蓄積をもたらし、一部の胆汁酸塩の肝毒性作用により、二次的にトランスアミナーゼの上昇をもたらす可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．ワルファリン〔８．２、９．１．２、１６．７．３参照〕［ワルファリンの血中濃度が低下することがあるため、ワルファリンを併用する際には、凝血能の変動に十分注意しながら、必要に応じ用量を調整すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、ワルファリンの血中濃度を低下させる）］。２）．ケトコナゾール（経口剤、注射剤は国内未発売）〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（ケトコナゾールのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる）］。３）．フルコナゾール〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（フルコナゾールのＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。４）．ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（シンバスタチン等）〔８．２、１６．７．５参照〕［シンバスタチンの血中濃度が低下し、シンバスタチンの効果が減弱し、また、ＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９により代謝されるスタチン製剤及びその活性水酸化物の血中濃度を低下させ効果を減弱させる可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合には、血清コレステロール濃度を測定し、必要に応じ用量を調整すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、シンバスタチン及びこれらの酵素により代謝されるスタチン製剤の血中濃度を低下させる）］。５）．リファンピシン〔１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファンピシンのＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の血中濃度を低下させる）］。６）．Ｃａ拮抗薬：①．Ｃａ拮抗薬（アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等）［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。②．Ｃａ拮抗薬（アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等）［Ｃａ拮抗薬の血中濃度が低下する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、Ｃａ拮抗薬の血中濃度を低下させる可能性がある）］。７）．経口避妊薬〔１６．７．７参照〕［経口避妊薬の血中濃度が低下し避妊効果が得られないおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、経口避妊薬の血中濃度を低下させる）］。８）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤投与時はグレープフルーツジュースを摂取しないようにすること（グレープフルーツジュースに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。９）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないようにすること（セイヨウオトギリソウに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。１０）．プロスタグランジン系薬物（ベラプロストナトリウム、エポプロステノールナトリウム）［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。１１）．ＰＤＥ５阻害薬：①．ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）〔１６．７．８参照〕［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。②．ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）〔１６．７．８参照〕［ＰＤＥ５阻害薬の血中濃度が低下する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、この酵素で代謝されるＰＤＥ５阻害薬の血中濃度を低下させる可能性がある）］。③．ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩）〔１６．７．８参照〕［シルデナフィルの血中濃度が低下し、本剤の血中濃度が上昇する（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、シルデナフィルの血中濃度を低下させ、また、機序は不明であるが、シルデナフィルは本剤の血中濃度を上昇させる）］。１２）．ＨＩＶ感染症治療薬（リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状外国において、健康男性にボセンタン２４００ｍｇを単回経口投与した時、主な有害事象は、軽度から中等度の頭痛であった。市販後において、ボセンタン１００００ｍｇを投与された１例の男性患者では、悪心、嘔吐、低血圧、浮動性めまい、発汗、霧視が発現したが、２４時間の血圧管理の下、回復した。１３．２．処置過量投与時、ボセンタンは血漿タンパクとの親和性が高いため、透析により除去できないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、１０週以上の投与により雄ラットで輸精管萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な肝機能障害（１．３％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある〔１．警告の項、７．１、７．２、８．１、９．３．２参照〕。１１．１．２．汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（頻度不明）：汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン減少）があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．３．心不全、うっ血性心不全（頻度不明）：心不全増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、体液貯留、急激な体重増加、心不全症状増悪・徴候増悪（息切れ増悪、動悸増悪、心胸比増大増悪、胸水増悪等）あるいは心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）が発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）体位性めまい、（頻度不明）浮動性めまい。２）．心臓障害：（１０％未満）動悸。３）．血管障害：（１０％未満）ほてり、潮紅、血圧低下。４）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）呼吸困難。５）．胃腸障害：（頻度不明）悪心、嘔吐、下痢。６）．肝胆道系障害：（１０％以上）肝機能異常。７）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％以上）筋痛、（１０％未満）背部痛。９）．全身障害及び投与局所様態：（１０％以上）倦怠感、（１０％未満）下肢浮腫、疲労、（頻度不明）発熱、浮腫。１０）．臨床検査：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴ上昇（γ－ＧＴＰ上昇）、白血球数減少、ヘモグロビン減少、（１０％未満）ＡＬＰ上昇、赤血球数減少、好酸球数増加、ヘマトクリット減少、（頻度不明）血小板数減少、ビリルビン上昇。１１）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）体液貯留。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ボセンタンはエンドセリンＥＴＡ及びＥＴＢの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ＥＴ‐１による血管収縮、細胞増殖及び肥大、細胞外マトリックス産生等を抑制する。１８．２血管収縮の阻害ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のＥＴ‐１刺激による収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激による収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２はそれぞれ７．２及び６．０であった。１８．３細胞増殖の阻害ボセンタンはＥＴ‐１のＥＴＡ及びＥＴＢ両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のＥＴ‐１刺激による細胞増殖を阻害した。１８．４血管内皮機能の改善ボセンタンはラット心臓において、虚血／再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善することにより内皮機能を高めた。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善することにより心筋機能を高めた。ボセンタンはヒト伏在静脈の組織培養系において、血管内膜過形成を抑制した。また、ボセンタンはヒト血管において、アセチルコリンによる血管拡張作用を増強した。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した。１８．５コラーゲン産生の抑制ボセンタンは全身性強皮症患者の線維芽細胞からのコラーゲン産生を抑制した。１８．６病態モデルに対する作用１８．６．１肺動脈高血圧動物モデルボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した。１８．６．２食塩高血圧動物モデルボセンタンはＤＯＣＡ食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲のコラーゲン量を低下させた。１８．６．３肺線維症動物モデルボセンタンはブレオマイシンにより誘発した肺線維症動物モデルにおいて、結合組織の体積分率の上昇及び気腔の体積分率の低下を抑制した。また、ボセンタンは皮膚の線維化を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈肺動脈性肺高血圧症〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの原発性肺高血圧症患者あるいは強皮症に合併する肺高血圧症患者を対象とし、運動耐容能、肺血行動態、呼吸困難指数、ＷＨＯ機能分類に対する効果及び安全性を検討するためプラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝３２）。その結果、本剤１２５ｍｇ１日２回投与はプラセボに比べ、原発性肺高血圧症及び強皮症に合併する肺高血圧症患者の６分間歩行試験による歩行距離及び肺血行動態を有意に改善した。また、臨床症状の悪化、呼吸困難指数及びＷＨＯ機能分類によって評価した臨床症状についても、本剤による改善が認められた。安全性解析対象例２１例中９例（４２．９％）２０件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛３例（１４．３％）、呼吸困難、関節痛及び胸痛がそれぞれ２例（９．５％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝２１３）。本試験において、用量相関効果を探索するために１２５ｍｇ１日２回の比較群に加え、高用量群（２５０ｍｇ１日２回投与）を設定した。その結果、本剤の低用量及び高用量の両群とプラセボ群との比較において、有意な運動耐容能の改善及び当該疾患の臨床症状悪化の抑制が認められた。有害事象が最低１件発現した症例は、ボセンタン群全体で９４．４％、プラセボ群で９２．８％であり、最も頻度の高かった有害事象は頭痛であった（ボセンタン群全体：２０．８％、プラセボ群：１８．８％）。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ）ＷＨＯ機能分類クラスＩＩの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝１８５）。その結果、本剤１２５ｍｇ１日２回投与はプラセボに比べ、肺血行動態の有意な改善、６分間歩行試験による歩行距離の改善及び臨床症状悪化の抑制が認められた。安全性解析対象例９３例中３１例（３３．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、肝機能検査異常７例（７．５％）、末梢性浮腫５例（５．４％）及び頭痛４例（４．３％）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）海外で実施した各種臨床試験及び日本人と白人を対象とした単回／反復投与試験による本剤の安全性並びに体内動態の類似性をもとに、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの原発性肺高血圧症１５例及び膠原病を合併した肺高血圧症６例の計２１例を対象とし、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性（ｎ＝１８）及び安全性（ｎ＝２１）を検討した。その結果、海外で認められた主要評価項目である肺血行動態及び６分間歩行試験において、本剤１２５ｍｇ１日２回投与で投与前と１２週後の間に有意な改善が認められ、また、身体活動能力指数の有意な改善及びＷＨＯ機能分類の重症度の有意な改善が認められた。安全性解析対象例２１例中１４件（６６．７％）３６件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛７件（３３．３％）、倦怠感、筋痛及び肝機能異常がそれぞれ３件（１４．３％）であった。また、２１例中１０例（４７．６％）３３件に臨床検査値異常が認められた。主な臨床検査値異常は、ＡＳＴ上昇及びＡＬＴ上昇がそれぞれ５件（２３．８％）、γ‐ＧＴ（ＧＴＰ）上昇、ヘモグロビン減少及び白血球数減少がそれぞれ３件（１４．３％）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ）ＷＨＯ機能分類クラスＩＩの日本人肺動脈性肺高血圧症患者１９例を対象に本剤１２５ｍｇ１日２回を経口投与し、有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である投与開始１２週後の肺血行動態（肺血管抵抗）において投与前に比べ有意な改善が認められた。安全性解析対象症例１９例中１２例（６３．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、肝機能異常４例（２１．１％）、肝機能検査異常２例（１０．５％）及びγ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加１例（５．３％）等の肝機能検査値の増加を伴った事象であった。また、出血関連の副作用として不正子宮出血及び鼻出血が５．３％（各１／１９例）報告された。〈全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制〉１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験全身性強皮症に伴う手指潰瘍を有する患者もしくは手指潰瘍の既往歴がある患者を対象に手指潰瘍に対する本剤の有効性及び安全性を検討する無作為二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した（ｎ＝１２２）。本剤６２．５～１２５ｍｇ又はプラセボを１日２回投与したとき、投与後１６週までに発現した新規手指潰瘍数はボセンタン群で１．６±２．３（平均値±標準偏差、以下同様）（中央値：１．０）個、プラセボ群で３．０±３．８（中央値：１．０）個であり、ボセンタン群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった（Ｍａｎｎ‐ＷｈｉｔｎｅｙＵ検定）が、過分散を調節した副次的な解析であるＰｏｉｓｓｏｎ回帰では有意であった（ｐ＝０．０１１１、ｐｏｉｓｓｏｎ回帰）。また、一方でデータの基礎分布に左右されない並べ替え検定が最適な解析方法であると判断し、事後解析を行った結果、新規手指潰瘍の発現を有意に抑制した（ｐ＝０．０１１２、無作為化のブロックで層別化した並べ替え検定）。投与開始後１６週までに発現した有害事象は、ボセンタン群で７９例中７１例（８９．９％）であり、主な有害事象は、頭痛１４例（１７．７％）、下痢１０例（１２．７％）であった。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験全身性強皮症における手指潰瘍を有する患者を対象に手指潰瘍に対する本剤の有効性及び安全性を検証する無作為二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した（ｎ＝１９０）。本剤６２．５～１２５ｍｇ又はプラセボを１日２回投与したとき、投与後２４週までに発現した新規手指潰瘍数はボセンタン群で平均１．９±２．２（中央値：１．０）個、プラセボ群で２．７±３．３（中央値：１．４）個であり、群間で有意差が認められた（ｐ＝０．０３５１、Ｐｉｔｍａｎの並べ替え検定）。なお、指標潰瘍が完全治癒するのに要した時間について、ボセンタン群のプラセボ群に対するハザード比は、０．９０９（９５％信頼区間：［０．６１３、１．３４８］、ｌｏｇ‐ｒａｎｋｐ＝０．６３２７）であり、ボセンタン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった。投与開始後２４週までに発現した有害事象は、ボセンタン群で９６例中８３例（８６．５％）であり、主な有害事象は末梢性浮腫１８例（１８．８％）及び関節痛１０例（１０．４％）であった。１７．１．８国内第ＩＩＩ相試験全身性強皮症における手指潰瘍を有する患者もしくは手指潰瘍の既往歴がある患者２８例を対象に本剤６２．５～１２５ｍｇ１日２回を投与したとき、投与後１６週までに発現した新規手指潰瘍は０．３９±０．７９（中央値：０．００）個であった。安全性解析対象症例２８例中１７例（６０．７％）４０件に副作用が認められた。主な副作用は、肝機能検査異常７例（２５．０％）、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加及び末梢性浮腫がそれぞれ３例（１０．７％）であった。