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2024/06/24 一目でわかる診療ビフォーアフター
便通異常症 慢性下痢（6）イオン交換樹脂製剤と下痢【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q117
https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_117.html
ユバンシ配合錠
| 一般名 | マシテンタン・タダラフィル錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190105F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 13334.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤を肺動脈性肺高血圧症の第一選択薬としないこと。５．２．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．３．原則として、マシテンタン１０ｍｇ１日１回及びタダラフィル４０ｍｇ１日１回による併用治療を受けている場合に、本剤の使用を検討すること。５．４．ＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人には１日１回１錠（マシテンタンとして１０ｍｇ及びタダラフィルとして４０ｍｇ）を経口投与する。
使用上の注意情報
（警告）タダラフィルと硝酸剤又は一酸化窒素＜ＮＯ＞供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）との併用により降圧作用が増強し過度に血圧を下降させることがあるので、本剤投与の前に、硝酸剤又は一酸化窒素（ＮＯ）供与剤が投与されていないことを十分確認し、本剤投与中及び投与後においても硝酸剤又は一酸化窒素（ＮＯ）供与剤が投与されないよう十分注意すること〔２．３、１０．１参照〕。ただし、肺動脈性肺高血圧症の治療において一酸化窒素吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断される場合は緊急時に十分対応できる医療施設において肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで慎重に投与すること。（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。２．２．重度低血圧［血圧＜９０／５０ｍｍＨｇ］の患者〔８．４参照〕。２．３．硝酸剤投与中又は一酸化窒素＜ＮＯ＞供与剤投与中（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）の患者〔１．警告の項、１０．１参照〕。２．４．可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激剤投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。２．５．強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤投与中（イトラコナゾール、リトナビル含有製剤、アタザナビル、ダルナビル含有製剤、クラリスロマイシン、コビシスタット含有製剤、エンシトレルビル）の患者〔１０．１、１６．７．２（２）参照〕。２．６．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤投与中（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ含有食品、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン）の患者〔１０．１、１６．７．１（５）参照〕。２．７．重度腎障害患者〔９．２．１参照〕。２．８．重度肝障害患者〔９．３．１参照〕。２．９．本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．他のエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施すること。本剤投与中に臨床的に顕著にＡＳＴ値上昇、顕著にＡＬＴ値上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の２倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤の投与を中止すること〔９．３．２参照〕。８．２．ヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮し、肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．１．３参照〕。８．４．本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること〔２．２参照〕。８．５．４時間以上の勃起延長又は持続勃起＜６時間以上持続する痛みを伴う勃起＞が外国にてごくまれに報告されている。持続勃起に対する処置を速やかに行わないと陰茎組織の損傷又は勃起機能を永続的に損なうことがあるので、勃起が４時間以上持続する症状がみられた場合、直ちに医師の診断を受けるよう指導すること。８．６．タダラフィルの臨床試験において、めまいや視覚障害が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．７．本剤投与後に急激な視力低下又は急激な視力喪失があらわれた場合には、速やかに眼科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること〔１５．１．２（２）参照〕。８．８．本剤投与後に急激な聴力低下又は突発性難聴（耳鳴り、めまいを伴うことがある）があらわれた場合には、速やかに耳鼻科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること〔１５．１．２（４）参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重度貧血のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．コントロール不良の不整脈又はコントロール不良の高血圧［安静時血圧＞１６０／１００ｍｍＨｇ］のある患者：これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。９．１．３．肺静脈閉塞性疾患患者：本剤を投与しないことが望ましい（血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている）〔８．３参照〕。９．１．４．脳梗塞の既往歴が最近６カ月以内・脳出血の既往歴が最近６カ月以内にある患者：これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。９．１．５．網膜色素変性症患者：ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。９．１．６．陰茎構造上欠陥（陰茎屈曲、陰茎線維化、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病等）のある患者：タダラフィルの薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。９．１．７．持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者。９．１．８．出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者：タダラフィルのｉｎｖｉｔｒｏ試験でニトロプルシドナトリウム（ＮＯ供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている（出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない）。９．１．９．重症左室流出路閉塞、体液減少、自律神経障害に伴う低血圧や安静時低血圧等を有する患者：本剤は血管拡張作用を有するため軽度の一過性血圧低下があらわれる場合がある。９．１．１０．出血の危険因子を有する患者（ビタミンＫ拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）：出血の危険性が高まるおそれがある〔１０．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害患者：投与しないこと（タダラフィルの血漿中濃度が上昇し、また透析によるクリアランスの促進は期待されない、また、これらの患者は臨床試験では除外されている）〔２．７、１６．６．２参照〕。９．２．２．軽度腎障害又は中等度腎障害患者：クレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分未満又は慢性腎障害の徴候が見られる日本人患者は本剤の臨床試験では除外されている〔１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝障害患者：投与しないこと（他のＥＲＡにおいて重篤な肝障害の報告があり、これらの患者は臨床試験では除外されている）〔２．８、１６．６．１参照〕。９．３．２．軽度肝障害又は中等度肝障害患者：肝酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）値のいずれか又は両方が基準値上限の１．５倍を超える患者は本剤の臨床試験では除外されている〔８．１、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）本剤の投与に際しては、次について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は１カ月に１回妊娠検査を実施すること〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。（１）．妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明及び指導すること。（２）．妊娠する可能性のある女性には、投与中及び投与中止後１カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．１．マシテンタン：動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約３倍未満、ウサギで約３０倍未満であり、また、胚吸収増加などが報告されている。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい。９．６．１．マシテンタン：動物実験（ラット）では、マシテンタンは乳汁中に移行することが確認されており、また、母動物（ラット）に妊娠１７日から分娩後２０日まで経口投与した結果、出生仔体重低値及び出生仔死亡増加が認められている。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い〔１６．６．３参照〕。（相互作用）マシテンタンは主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９により代謝される。タダラフィルは主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．硝酸剤及びＮＯ供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）〔１．警告の項、２．３参照〕［これらの薬剤とタダラフィルの併用により、降圧作用を増強するとの報告がある（ＮＯはｃＧＭＰの産生を刺激し、一方、タダラフィルはｃＧＭＰの分解を抑制することから、これらの薬剤との併用によりｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強する）］。２）．ｓＧＣ刺激剤＜ベルイシグアト以外＞（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．４参照〕［併用により、血圧低下を起こすおそれがある（リオシグアトとタダラフィルの併用により、細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある）］。３）．強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ダルナビル含有製剤＜プリジスタ、プレジコビックス、シムツーザ＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞、エンシトレルビル＜ゾコーバ＞）〔２．５、１６．７．２（２）参照〕［マシテンタン・タダラフィル血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、マシテンタン及びタダラフィルの曝露量を増加させる）］。４）．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン、ヒダントール＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、リファブチン＜ミコブティン＞）〔２．６、１６．７．１（５）参照〕［マシテンタン及びタダラフィルの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、マシテンタン及びタダラフィルの曝露量を減少させる）。リファンピシン＜６００ｍｇ／日＞との併用により、タダラフィル＜１０ｍｇ＞のＡＵＣ・Ｃｍａｘがそれぞれ８８％・４６％低下するとの報告がある（強いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、マシテンタン及びタダラフィルの曝露量を減少させる）］。１０．２．併用注意：１）．中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害作用かつ中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール）〔１６．７．１（６）参照〕［マシテンタンの血中濃度が上昇しマシテンタンの副作用が発現しやすくなるおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、マシテンタンの曝露量を増加させる可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜強い誘導剤は禁忌＞（エファビレンツ、モダフィニル、ルフィナミド等）［マシテンタン及びタダラフィルの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、マシテンタン及びタダラフィルの曝露量を減少させる）］。３）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤＜強い阻害剤は禁忌＞（ホスアンプレナビル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、ベラパミル、グレープフルーツジュース等）［タダラフィルの血中濃度が上昇しタダラフィルの副作用が発現しやすくなるおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、タダラフィルの曝露量を増加させる）］。４）．ボセンタン〔１６．７．２（３）参照〕［ボセンタン（１２５ｍｇ／１日２回投与）との１０日間併用により、１０日目におけるタダラフィル４０ｍｇのＡＵＣ・Ｃｍａｘが初日より４１．５・２６．６％低下するとの報告があるが、タダラフィルによるボセンタンのＡＵＣ及びＣｍａｘに対する影響はみられなかった（ＣＹＰ３Ａ４誘導によるクリアランスの増加によりタダラフィルの血漿中濃度が低下する）］。５）．α遮断剤（ドキサゾシン、テラゾシン等）〔１６．７．２（５）参照〕［ドキサゾシン（８ｍｇ）とタダラフィル（２０ｍｇ）の併用により、立位収縮期及び拡張期血圧は最大それぞれ９．８１及び５．３３ｍｍＨｇ下降するとの報告があり、また、α遮断剤とタダラフィルの併用で失神等の症状を伴う血圧低下を来したとの報告がある（タダラフィルは血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある）］。６）．降圧剤（アムロジピン、メトプロロール、エナラプリル、カンデサルタン等）［アンジオテンシン２受容体拮抗剤（単剤又は多剤）とタダラフィル（２０ｍｇ）の併用により、自由行動下収縮期血圧及び拡張期血圧は最大それぞれ８及び４ｍｍＨｇ下降するとの報告がある（タダラフィルは血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある）］。７）．カルペリチド［タダラフィルとの併用により降圧作用が増強するおそれがある（タダラフィルは血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある）］。８）．ビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン）〔９．１．１０参照〕［タダラフィル（１０及び２０ｍｇ／日）との併用において、ワルファリン（２５ｍｇ）の薬物動態及び抗凝固作用に対する影響は認められなかったが、併用により出血の危険性が高まるおそれがある（ビタミンＫ拮抗薬等の抗凝固療法を施行している患者では出血の危険性が高まるおそれがある）］。９）．ベルイシグアト［症候性低血圧を起こすおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、治療上やむを得ないと判断された場合にのみ併用すること（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状外国において、健康男性にマシテンタン６００ｍｇを単回経口投与した時、主な有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐であった。１３．２．処置過量投与時、個々の成分データに基づくと、透析による除去は期待できない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．マシテンタン（１）．海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では１．１％（２／１８４例）、０．０％（０／１８４例）、１．６％（４／２４９例）及び０．０％（０／２４９例）であったのに対し、マシテンタン１０ｍｇ投与では５．１％（１０／１９４例）、１．５％（３／１９４例）、２．５％（６／２４２例）及び０．８％（２／２４２例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。（２）．関連性は明確ではないがマシテンタン投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、マシテンタンはヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のＥＲＡを服用した患者においても精子数減少が報告されている。１５．１．２．タダラフィル（１）．勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している（これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった）。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。（２）．薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むＰＤＥ５阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）の発現が報告されており、これらの患者の多くは、ＮＡＩＯＮの危険因子を有していた［年齢（５０歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］、外国でＮＡＩＯＮを発現した４５歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究でＰＤＥ５阻害剤の投与から消失半減期（Ｔ１／２）の５倍の期間内（タダラフィルの場合約４日以内に相当）はＮＡＩＯＮ発現リスクが約２倍になることが報告されている〔８．７、１１．２参照〕。（３）．薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むＰＤＥ５阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。（４）．薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むＰＤＥ５阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている（これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある）〔８．８参照〕。（５）．アルコール飲用時にタダラフィルを投与した外国の臨床薬理試験（タダラフィル１０ｍｇ、２０ｍｇ）において、アルコール血中濃度、タダラフィルの血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量＜０．７ｇ／ｋｇ＞飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された。１５．１．３．マシテンタン・タダラフィル配合錠：肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした国際共同第３相試験において、肺動脈性肺高血圧症治療薬による治療歴のない６５歳超の患者に本剤の投与開始から１カ月以内に心不全事象（４例）が発現した。４例のうち２例は本剤投与中に回復し、残りの２例は他の有害事象［肺静脈閉塞性疾患の新規診断（治験実施計画書の規定による投与中止）及び貧血］により本剤の投与を中止した。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マシテンタン：ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は精細管拡張が認められた（ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子割合増加が認められ、イヌの反復投与毒性試験において、精子形成低下が認められた）。１５．２．２．タダラフィル：２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用量でタダラフィルをイヌに３～１２カ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量低下、精細管上皮変性、精巣上体精子数減少が認められた（ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった）。（取扱い上の注意）吸湿性を有するためブリスター包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．貧血（６．５％）：貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．過敏症：発疹（１．１％）、蕁麻疹（頻度不明）、顔面浮腫（０．５％）、剥脱性皮膚炎（頻度不明）、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群（頻度不明）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染、（頻度不明）上咽頭炎、インフルエンザ、尿路感染。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）血小板減少、ＩＮＲ増加。３）．免疫系障害：（５％未満）血管浮腫、（頻度不明）皮疹、蕁麻疹、貪食細胞性組織球症。４）．代謝および栄養障害：（頻度不明）食欲不振。５）．精神障害：（頻度不明）睡眠障害、うつ病。６）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（頻度不明）片頭痛、失神、浮動性めまい、下肢静止不能症候群、感覚鈍麻、錯感覚、＊脳卒中［＊：これらのほとんどの症例がタダラフィル投与前から心血管系障害等の危険因子を有していたことが報告されており、これらの事象がタダラフィル、性行為又は患者が以前から有していた心血管系障害の危険因子に起因して発現したものなのか、又は、これらの要因の組合せにより発現したものなのかを特定することはできない］。７）．眼障害：（５％未満）霧視、網膜静脈閉塞、（頻度不明）眼充血、眼痛、結膜出血、視力低下、眼異常感、眼乾燥、※非動脈炎性前部虚血性視神経症、視野欠損、視覚障害、中心性漿液性脈絡網膜症。８）．耳および迷路障害：（頻度不明）回転性めまい。９）．心臓障害：（５％未満）動悸、心不全、頻脈。１０）．血管障害：（５％未満）低血圧、潮紅、（頻度不明）ほてり、＊心筋梗塞、＊心突然死［＊：これらのほとんどの症例がタダラフィル投与前から心血管系障害等の危険因子を有していたことが報告されており、これらの事象がタダラフィル、性行為又は患者が以前から有していた心血管系障害の危険因子に起因して発現したものなのか、又は、これらの要因の組合せにより発現したものなのかを特定することはできない］、高血圧、レイノー現象、血腫。１１）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）鼻閉、呼吸困難、鼻出血、（頻度不明）副鼻腔うっ血。１２）．胃腸障害：（５％未満）悪心、下痢、嘔吐、消化不良、腹部不快感、腹部膨満、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、（頻度不明）上腹部痛、胃炎、鼓腸、腹痛、胃不快感。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）皮膚そう痒症、多汗症。１４）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋肉痛、四肢痛、（頻度不明）背部痛、筋痙縮、関節痛、筋骨格硬直、関節炎、四肢不快感。１５）．生殖系及び乳房障害：（頻度不明）子宮出血増加、月経過多、持続勃起症、勃起延長。１６）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）浮腫／体液貯留、（５％未満）疼痛、顔面腫脹、疲労、（頻度不明）腫脹、胸痛。１７）．臨床検査：（５％未満）トランスアミナーゼ上昇、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、体重増加、（頻度不明）肝機能検査異常、ヘマトクリット減少、白血球数減少。１８）．傷害、中毒および処置合併症：（頻度不明）挫傷。※）〔１５．１．２（２）参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序マシテンタンはエンドセリン（ＥＴ）Ａ及びＥＴＢ受容体に対して拮抗作用を示し、１２５Ｉ‐ＥＴ‐１結合に対するＩＣ５０値（平均値±標準誤差）はそれぞれ０．４９±０．０７ｎＭ及び３９１±４９ｎＭであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのＩＣ５０値はそれぞれ３．４±０．２０ｎＭ及び９８７±９２ｎＭであった。タダラフィルは、肺血管系における主要なｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５を選択的に阻害し、ｃＧＭＰ濃度を増加させることで、肺血管平滑筋の弛緩及び肺血管の拡張を誘導する。１８．２血管に対する作用マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のＥＴ‐１刺激誘発収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激誘発収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２値はそれぞれ７．６±０．２（ＥＴＡ受容体）及び５．９±０．２（ＥＴＢ受容体）であった。１８．３ＰＤＥ５阻害作用タダラフィルは、ヒト遺伝子組み換えＰＤＥ５を約１ｎＭのＩＣ５０値で阻害し、ＰＤＥ６、ＰＤＥ１１及びその他のＰＤＥサブタイプと比較して、それぞれ７８０、１４及び９０００倍以上の選択性を示した。１８．４肺高血圧症モデルに対する作用低酸素／Ｓｕｇｅｎ‐５４１６誘発性肺高血圧症モデルラットにマシテンタン及びタダラフィルを併用投与すると、それぞれを単独で投与した場合と比較し、平均肺動脈圧の低下の増強が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１ＡＣ‐０７７Ａ３０１試験（ＡＤＵＥ試験）（国際共同第ＩＩＩ相試験）肺動脈性肺高血圧症患者１８６例（日本人患者８例を含む）を対象に、マシテンタン１０ｍｇ単剤及びタダラフィル４０ｍｇ単剤それぞれに対する本剤の有効性及び安全性を比較した、多施設共同、ランダム化、二重盲検実薬対照、並行群間試験を実施した。ベースライン時に服用しているＥＲＡ及びＰＤＥ５阻害剤の１日総投与量は次表のとおりであった。ベースライン時のＥＲＡ及びＰＤＥ５阻害剤の規定用量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤名１日総投与量ＥＲＡマシテンタン１０ｍｇボセンタン２５０ｍｇアンブリセンタン１０ｍｇＰＤＥ５阻害剤タダラフィル４０ｍｇシルデナフィル６０～１２０ｍｇ注１）バルデナフィル注２）１０ｍｇ注１）国内承認用量６０ｍｇ／日注２）肺動脈性肺高血圧症治療薬としては国内未承認－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目である、１６週間の二重盲検投与期間終了（ＥｎｄｏｆＤｏｕｂｌｅ‐ＢｌｉｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔ：ＥＤＢＴ）時の肺血管抵抗（ＰＶＲ）のベースラインからの変化比は、未治療及びＥＲＡ既治療層ではマシテンタン単剤投与群と比較して本剤群で相対的に２９％減少した。また、未治療及びＰＤＥ５阻害剤既治療層ではタダラフィル単剤投与群と比較して本剤群で相対的に２８％減少した。ＥＤＢＴ時のＰＶＲのベースラインからの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－未治療又はＥＲＡ既治療層未治療又はＰＤＥ５阻害剤既治療層マシテンタン単剤投与群（３５例）本剤群（７０例）タダラフィル単剤投与群（４４例）本剤群（８６例）ベースラインのＰＶＲ（ｄｙｎ．ｓｅｃ／ｃｍ５）の平均値（標準偏差）８１５．９（４０１．２２）８３４．３（６３０．９３）８０２．１（５５１．９８）８８４．７（６４０．３４）ＥＤＢＴ時のベースラインからの変化量（ｄｙｎ．ｓｅｃ／ｃｍ５）の平均値（標準偏差）－１６２．０（２４０．３３）－３７０．５（４２８．７９）－１８０．８（２３７．４６）－３８４．５（３９６．２４）ＥＤＢＴ時のベースラインからの変化比（幾何平均値）０．７７０．５５０．７８０．５６治療効果（調整９５％信頼区間）注３）－０．７１（０．６１、０．８２）－０．７２（０．６４、０．８０）調整両側ｐ値注４）－＜０．０００１－＜０．０００１注３）ＥＤＢＴ時のＰＶＲのベースラインからの変化比の対数値を応答変数、投与群、ベースラインのＰＡＨ治療を固定効果、ベースラインのＰＶＲの対数値を共変量とした共分散分析を、中間解析前後のデータそれぞれに対して適用し、両結果を統合することにより、治療効果［中央値不偏推定値（調整済み繰返し９５％ＣＩ）］及びｐ値を算出した。注４）有意水準５％（両側）、本剤群の各単剤群に対する優越性がいずれも示された場合に、本剤の有効性が検証されたとみなすこととされた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主な副次評価項目であるＥＤＢＴ時の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）のベースラインからの変化量は、各単剤投与群と比較して本剤群で改善傾向が認められた。ＥＤＢＴ時の６ＭＷＤのベースラインからの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－未治療又はＥＲＡ既治療層未治療又はＰＤＥ５阻害剤既治療層マシテンタン単剤投与群（３５例）本剤群（７０例）タダラフィル単剤投与群（４４例）本剤群（８６例）ベースラインの６ＭＷＤ（ｍ）の平均値（標準偏差）３４７．２（８８．８２）３５４．３（１０３．４９）３６１．８（７０．４４）３５１．０（９８．８５）ＥＤＢＴ時のベースラインからの変化量（ｍ）の平均値（標準偏差）３８．５（７０．４２）５２．９（８８．２３）１５．９（４５．０４）４３．４（７８．０３）治療効果（調整９５％信頼区間）注５）－１６．０４（－１７．０、４９．０８）－２５．３７（－０．９３、５１．５９）注５）投与群、ベースラインのＰＡＨ治療を固定効果、ベースラインの６ＭＷＤを共変量とした共分散分析を、中間解析前後のデータそれぞれに対して適用し、両結果を統合することにより、治療効果［中央値不偏推定値（調整済み繰返し９５％ＣＩ）］を算出した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された１８５例中６９例（３７．３％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、頭痛１９例（１０．３％）、浮腫／体液貯留１７例（９．２％）、貧血１２例（６．５％）、悪心７例（３．８％）、鼻閉７例（３．８％）、筋肉痛６例（３．２％）、呼吸困難５例（２．７％）、低血圧５例（２．７％）等であった。