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便通異常症 慢性下痢（6）イオン交換樹脂製剤と下痢【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q117
https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_117.html
ベンテイビス吸入液１０μｇ
| 一般名 | イロプロスト吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2190701G1025 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１０μｇ１ｍＬ１管 |
| 薬価 | 1865.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。５．２．本剤の使用にあたっては、最新の肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
用法・用量
通常、成人にはイロプロストとして初回は１回２．５μｇをネブライザを用いて吸入し、忍容性を確認した上で２回目以降は１回５．０μｇに増量して１日６～９回吸入する。１回５．０μｇに忍容性がない場合には、１回２．５μｇに減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．吸入間隔は少なくとも２時間以上あけること。７．２．本剤の吸入にはＩ－ｎｅｂＡＡＤネブライザを使用すること〔１４．１参照〕。７．３．透析を受けている腎不全患者又は腎障害のある患者（クレアチニン・クリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）では、１回２．５μｇを通常よりも長い吸入間隔（最大１日６回）で投与し始め、患者の状態を観察しながら吸入間隔を調節し、１回５．０μｇに増量する際にも通常よりも長い吸入間隔（最大１日６回）で投与し、患者の状態を観察しながら吸入間隔を調節すること〔９．２．１、１６．６．１参照〕。７．４．肝障害のある患者では、１回２．５μｇを通常よりも長い吸入間隔（最大１日６回）で投与し始め、患者の状態を観察しながら吸入間隔を調節し、１回５．０μｇに増量する際にも通常よりも長い吸入間隔（最大１日６回）で投与し、患者の状態を観察しながら吸入間隔を調節すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．出血している又は出血リスクが高い患者（活動性消化管潰瘍、外傷、頭蓋内出血等）［本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある］。２．３．肺静脈閉塞性疾患を有する肺高血圧症の患者［本剤の血管拡張作用により、肺水腫を誘発するおそれがある］。２．４．重度冠動脈疾患又は不安定狭心症の患者、６ヵ月以内に心筋梗塞を発症した患者、医師の管理下にない非代償性心不全のある患者、重度不整脈のある患者、３ヵ月以内に脳血管障害（３ヵ月以内に一過性脳虚血発作、３ヵ月以内に脳卒中等）を発症した患者、肺高血圧症に関連しない心機能障害を伴う先天性心臓弁疾患又は肺高血圧症に関連しない心機能障害を伴う後天性心臓弁疾患のある患者［これらの患者における安全性は確立していない］。（重要な基本的注意）８．１．肺水腫の兆候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること。８．２．本剤の吸入により失神頻度増加した際には、本剤の効果不足又は疾患の悪化も疑い、治療法を再検討すること。８．３．めまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる（特に投与初期には注意する）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．気道疾患（急性気管支炎、急性肺感染症、慢性閉塞性肺疾患又は重度気管支喘息等）を合併している患者：気管支痙攣が誘発されるおそれがある。９．１．２．低血圧の患者：本剤の血管拡張作用により、低血圧をさらに悪化させるおそれがある。９．１．３．失神の既往歴のある患者：失神の既往歴のある患者の場合、大きい負荷となる労作等を避けること。（腎機能障害患者）９．２．１．透析を受けている腎不全患者又は腎障害のある患者（クレアチニン・クリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）：排泄が遅延するおそれがある〔７．３、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で、反復持続静脈内投与時に胎仔前肢異常（胎仔短指）及び新生仔前肢異常（新生仔短指）が報告されている。一方、交配１４日前から分娩後最長２１日目まで反復経口投与したラットにおける曝露量は、ヒトの１日最大曝露量（最高臨床用量５．０μｇ１日９回投与時）の２７３倍（Ｃｍａｘ）及び２３７倍（ＡＵＣ）であったが、胎仔又は出生仔の前肢異常は認められなかった）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、静脈内投与）では乳汁中に少量（投与量の１％未満）移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量及び投与間隔を調節するなどした上で、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．降圧剤・血管拡張剤（カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）［血圧低下作用を増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて用量調節すること（本剤の血管拡張作用により、降圧作用が増強することが考えられる）］。２）．抗凝固剤（ヘパリン製剤、ワルファリンカリウム等）［出血の危険性が増大するおそれがある（本剤の血小板凝集抑制作用により、出血傾向が増強される）］。３）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤等）［出血の危険性が増大するおそれがある（本剤の血小板凝集抑制作用により、出血傾向が増強される）］。（過量投与）１３．１．症状本剤を過量吸入した場合、過度の血圧低下、頭痛、潮紅、悪心・嘔吐、下痢等が生じるおそれがあり、また、血圧上昇、徐脈、頻脈、下肢痛、背部痛が発現するおそれがある。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒薬はない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意使用にあたっては、ネブライザの取扱説明書を用いて、使用方法を患者に十分に指導すること〔７．２参照〕。１４．２．薬剤投与時の注意次の点に注意すること。・吸入ごとに新しいアンプル全量を使用直前にネブライザに移し、４～１０分かけて吸入し、吸入後ネブライザ内に残った液は捨てること。・本剤の希釈又は他剤との混合は避けること。・本剤が皮膚に付着したり、眼に入らないように気をつけること。また、本剤を吸入する際には、十分に換気すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：脳出血（頻度不明）、頭蓋内出血（頻度不明）等の出血があらわれ、致死的な場合もある。また、抗凝固剤を併用している患者では、鼻出血（１．９％）及び喀血（１．３％）等があらわれやすい。１１．１．２．気管支痙攣（頻度不明）：致死的な場合もある。１１．１．３．過度の血圧低下（頻度不明）：致死的な場合もある。１１．１．４．失神（３．１％）：低血圧等が認められることがある。１１．１．５．血小板減少症（頻度不明）。１１．１．６．頻脈（１．３％）。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（１０％以上）潮紅、（１～１０％未満）ほてり、低血圧、動悸。２）．消化器：（１～１０％未満）悪心、下痢、腹部不快感、口刺激・舌刺激（口痛・舌痛を含む）、味覚異常、（１％未満）嘔吐。３）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１～１０％未満）めまい。４）．呼吸器：（１０％以上）咳嗽、（１～１０％未満）咽喉刺激感、胸痛、鼻閉、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、（１％未満）咽頭障害、気管障害、呼吸困難、喘鳴。５）．皮膚：（１～１０％未満）発疹、（１％未満）皮下出血。６）．その他：（１０％以上）顎痛／開口障害、（１～１０％未満）末梢性浮腫、（１％未満）背部痛、（頻度不明）過敏症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序プロスタグランジンＩ２と同様に、イロプロストは血管平滑筋及び血小板のプロスタグランジンＩ２受容体を介して、アデニレートシクラーゼを活性化し、細胞内ｃＡＭＰ産生を促進させることにより、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験肺動脈性肺高血圧症患者２７例を対象とした非対照試験において、初回用量２．５μｇで忍容性に問題がなかった場合、初回吸入２時間後に１回５．０μｇに増量した。１回５．０μｇで忍容性に問題が認められた場合１回２．５μｇに減量し、１回２．５μｇで忍容性に問題が認められた場合には、吸入投与を中止した。このように決定された１回用量で１日６～９回を１２週間吸入投与した。有効性解析対象の２１例において、主要評価項目である第１２週での吸入投与後の肺血管抵抗（ＰＶＲ）のベースラインからの変化量は－１２４．３ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５であった。主な副次的評価項目［第１２週の肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）、６分間歩行距離、ＮｅｗＹｏｒｋＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）／ＷＨＯ機能分類］は、次表のとおりであった。長期継続投与期に移行した２２例における最終来院時での６分間歩行距離のベースラインからの変化量の平均値は３８．６ｍであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目（単位）本剤投与群［症例数＝２１］主要評価項目ＰＶＲ※１（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）平均値±標準偏差－１２４．３±１１５．３（９５％信頼区間：－１７６．８～－７１．８）主な副次的評価項目ＰＶＲＩ※１（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５・ｍ２）平均値±標準偏差－１９４．７±１７９．４６分間歩行距離（ｍ）平均値±標準偏差３６．０±４６．４ＮＹＨＡ／ＷＨＯ機能分類※２症例数（％）改善不変悪化１３（６１．９％）８（３８．１％）０※１：吸入後の最良値、ベースライン時と１２週後のみ測定※２：ＮＹＨＡ／ＷＨＯ機能分類のクラスが１段階以上改善した場合を「改善」、変化しなかった場合を「不変」、１段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は２７例中２１例（７７．８％）に認められた。主な副作用は頭痛１１例（４０．７％）、咳嗽５例（１８．５％）、低血圧４例（１４．８％）、浮動性めまい３例（１１．１％）、潮紅３例（１１．１％）、ほてり３例（１１．１％）、腹部不快感３例（１１．１％）等であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験原発性肺高血圧症又は二次性肺高血圧症患者２０３例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、初回用量２．５μｇを吸入し、忍容性に問題がなかった場合、１回５．０μｇに増量した。１回５．０μｇで忍容性に問題が認められた場合には、１回２．５μｇに減量し、１回２．５μｇで忍容性に問題が認められた場合には、吸入投与を中止した。このように決定された１回用量で１日６又は９回を１２週間吸入投与した。主要評価項目である複合エンドポイント※１に基づいたレスポンダーの割合はプラセボ投与群（４．９％）と比べ本剤投与群（１６．８％）において高かった（ｐ＝０．００７、肺高血圧症の分類及びＮＹＨＡ機能分類を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。主な副次的評価項目（第１２週のＰＶＲ、６分間歩行距離、ＮＹＨＡ機能分類）は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目（単位）本剤投与群［症例数］プラセボ投与群［症例数］主要評価項目複合エンドポイント※１に基づくレスポンダーの割合症例数（％）１７（１６．８％）［１０１］５（４．９％）［１０２］投与群間の比較：ｐ＝０．００７※２主な副次的評価項目ＰＶＲ（ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５）平均値±標準偏差－２３８．７±２７８．６※３［７０］９６．２±３２２．６※４［７７］６分間歩行距離（ｍ）平均値±標準偏差２２．２±７１．４［９５］－３．３±７４．２［８５］ＮＹＨＡ機能分類※５症例数（％）改善不変悪化２５（２６．０％）６５（６７．７％）６（６．３％）１３（１４．８％）６７（７６．１％）８（９．１％）※１：複合エンドポイント（次の３つの基準をすべて満たす被験者の割合）第１２週の６分間歩行距離がベースラインと比較して１０％以上改善第１２週のＮＹＨＡ機能分類がベースラインと比較して１クラス以上改善第１２週までの間に肺高血圧症の臨床的悪化又は死亡が認められない※２：肺高血圧症の分類及びＮＹＨＡ機能分類を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定※３：吸入直後の値※４：プラセボ投与群においても、第１２週のカテーテル検査時に本剤を投与したことから、トラフ値を記載した。※５：ＮＹＨＡ機能分類のクラスが１段階以上改善した場合を「改善」、変化しなかった場合を「不変」、１段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤が吸入投与された１３２例中９６例（７２．７％）に認められた。主な副作用は咳嗽４４例（３３．３％）、頭痛３６例（２７．３％）、潮紅２５例（１８．９％）、顎痛１９例（１４．４％）、ほてり１０例（７．６％）、悪心９例（６．８％）等であった。