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https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_117.html
トレプロスト吸入液１．７４ｍｇ
| 一般名 | トレプロスチニル吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2190702G1020 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１．７４ｍｇ２．９ｍＬ１管 |
| 薬価 | 18914.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．２．ＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。５．３．特発性ＰＡＨ・遺伝性ＰＡＨ及び結合組織病に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性及び安全性は確立していない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。
用法・用量
通常、成人には、１日４回ネブライザを用いて吸入投与する。１回３吸入（トレプロスチニルとして１８μｇ）から投与を開始し、忍容性を確認しながら、７日以上の間隔で、１回３吸入ずつ、最大９吸入（トレプロスチニルとして５４μｇ）まで漸増する。３吸入の増量に対して忍容性に懸念がある場合は、増量幅を１又は２吸入としてもよい。忍容性がない場合は減量し、１回最小量は１吸入とすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．吸入間隔は約４時間あけること。７．２．本剤の吸入にはＴＤ－３００／Ｊネブライザを使用すること〔１４．１参照〕。７．３．肝障害のある患者においては、重症度に応じて１回１又は２吸入から投与を開始し、慎重に増量すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、病状の変化への適切な対応が重要であるため、緊急時に十分な対応が可能な医療施設において肺高血圧症及び心不全の治療に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ行うこと。８．２．本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。８．３．血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に臨床検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。８．４．甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．５．臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．６．類薬では、吸入時に致死的気管支痙攣が報告されているので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．肺静脈閉塞性疾患を有する患者：投与しないことが望ましい（本剤の血管拡張作用により、心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）。９．１．２．高度に肺血管抵抗が上昇している患者：肺血管抵抗が高度に上昇した病態を示す肺高血圧症の末期と考えられる患者では、心機能も著しく低下している。９．１．３．出血傾向のある患者：本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある。９．１．４．低血圧の患者：本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇する。また、重度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者を対象として有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない〔７．３、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）において骨格変異を有する胎仔（腰肋骨を有する胎仔）の発生率の増加が臨床曝露量の４．４倍に相当する曝露量で認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．降圧作用を有する薬剤（カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）［過度の血圧低下が起こることがあるので、併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること（相互に降圧作用を増強することが考えられる）］。２）．抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、チクロピジン塩酸塩、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）〔１６．７．１（２）参照〕［出血の危険性を増大させるおそれがあるので、定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行い、必要に応じてこれらの併用薬を減量又は投与を中止すること（相互に抗凝固作用を増強することが考えられる）］。３）．ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．２（３）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、肺高血圧症状の観察を十分に行うこと（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。４）．ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（デフェラシロクス）〔１６．７．２（４）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、本剤の代謝が抑制されると考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与後には過度の薬理学的作用により、潮紅、頭痛、低血圧、悪心、嘔吐、下痢等が発現する。１３．２．処置過量投与時、トレプロスチニルは透析では除去されない〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意医療従事者は、患者にＴＤ－３００／Ｊネブライザを渡す際に、正しい使用方法を十分に指導すること。また、次の点に注意するよう指導すること〔７．２、２０．取扱い上の注意の項参照〕。・本剤の変色又はアンプル内に微粒子が認められるものは使用しないこと。・吸入にあたり１アンプル全量をネブライザに移し、１日の吸入が終了後ネブライザ内に残った液は捨てること。・本剤の希釈又は他剤との混合は避けること。・本剤が皮膚に付着したり、眼に入らないように気をつけること。また、本剤を吸入する際には、十分に換気すること。・本剤を飲み込まないこと。・アルミ袋を開封後、２ヵ月以内に使用すること。また、未使用アンプルはアルミ袋に入れ、遮光保存すること。（取扱い上の注意）アルミ袋開封後は遮光して保存すること〔１４．１参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血圧低下（１．５％）、失神（１．５％）：過度の血圧低下、失神があらわれることがある。１１．１．２．出血（頻度不明）：消化管出血又は鼻出血等があらわれることがある。１１．１．３．血小板減少（頻度不明）、好中球減少（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．１．４．甲状腺機能亢進症（頻度不明）〔８．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．出血傾向：（１０％未満）喀血、肺出血、鼻出血、（頻度不明）不正子宮出血、結膜出血、紫斑。２）．循環器：（１０％以上）潮紅、（１０％未満）ほてり、動悸、低血圧。３）．消化器：（１０％以上）悪心、（１０％未満）下痢、軟便、嘔吐、腹痛、（頻度不明）上腹部痛。４）．筋骨格：（１０％未満）顎痛、四肢痛、（頻度不明）筋骨格痛。５）．精神神経系：（１０％以上）頭痛（３７．１％）、浮動性めまい、（１０％未満）頭部不快感、異常感、（頻度不明）不眠症。６）．呼吸器：（１０％以上）咳嗽（５０．８％）、咽喉刺激感、口腔咽頭痛、（１０％未満）口腔咽頭不快感、口腔内不快感、鼻閉、呼吸困難、喘鳴、（頻度不明）喀痰。７）．皮膚：（１０％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症。８）．その他：（１０％未満）発熱、（頻度不明）浮腫、倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序プロスタサイクリンと同様に、トレプロスチニルは、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用により、肺動脈の収縮及び血栓形成を抑制し、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させることで、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性を示すと考えられる。１８．２肺高血圧症モデルにおける有効性１８．２．１ウサギ摘出灌流肺に対して換気ガス中にトレプロスチニルを噴霧した結果、トロンボキサンＡ２誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した。１８．２．２麻酔ラット及び麻酔ウサギに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、トロンボキサンＡ２誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した。１８．２．３モノクロタリン誘発肺高血圧ラットに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、生存率の低下を抑制した。１８．２．４麻酔ネコに対してトレプロスチニルを持続静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。１８．２．５麻酔ブタ新生児に対してトレプロスチニルを急速静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。１８．３血管拡張作用１８．３．１トロンボキサンＡ２誘導体であるＵ‐４６６１９により収縮させたウサギ腸間膜動脈血管平滑筋を弛緩させた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３．２イヌ及びネコへの持続静脈内投与により、肺動脈圧、肺血管抵抗、血圧及び全末梢血管抵抗が低下した。１８．４血小板凝集抑制作用１８．４．１コラーゲンによるヒト血小板凝集及びＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．４．２持続静脈内投与により、ＡＤＰによるウサギ血小板凝集を抑制した。また、皮下投与及び経口投与により、ＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した。１８．４．３持続静脈内投与により、イヌの冠動脈狭窄による血小板凝集に伴う冠血流量減少を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験肺動脈性肺高血圧症患者１７例を対象とした非盲検非対照臨床試験において、本剤を１日４回吸入投与した。１回３吸入（１８μｇ）から投与を開始し、忍容性を確認しながら最大１回９吸入（５４μｇ）まで漸増した。治験期間を通じて、忍容性に問題があると認められた場合には、１回１吸入（６μｇ）までの減量を可能とした。主要評価項目である投与１２週時の肺血管抵抗係数の変化率及び副次評価項目である投与１２週時の投与後１０～６０分に評価した６分間歩行距離の開始時からの変化量に改善が認められた。国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験における主要及び副次評価項目の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目ｎ開始時変化量（１２週時）変化率（１２週時）肺血管抵抗係数ａ、ｂ）（Ｗｏｏｄ単位・ｍ２）１７１１．６２１±２．６７０［１０．２４８、１２．９９４］－４．６７５±２．９９９［－６．２１７、－３．１３３］－３９．４３±２５．５３％［－５２．５５％、－２６．３０％］６分間歩行距離ｃ、ｄ）（ｍ）１７４８７．８±１１２．４５２５．０２４．８±３４．２３４．０－ａ）Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．［両側９５％信頼区間］ｂ）変化量（１２週時）及び変化率（１２週時）については吸入後の最良値ｃ）投与後１０～６０分に評価ｄ）Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．中央値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、１００％（１７／１７例）であった。主な副作用は、頭痛５８．８％（１０／１７例）、咳嗽４７．１％（８／１７例）、咽喉刺激感２９．４％（５／１７例）、ほてり２３．５％（４／１７例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験肺動脈性肺高血圧症患者２３５例を対象とした無作為割付二重盲検プラセボ対照多国間多施設共同並行群間比較試験において、本剤を１日４回吸入投与した。１回３吸入（１８μｇ）から投与を開始し、忍容性を確認しながら４週時までに最大１回９吸入（５４μｇ）まで増量した。忍容性に問題があると認められた場合には、１回１吸入（６μｇ）までの減量を可能とした。主要評価項目である投与１２週時の投与後１０～６０分に評価した６分間歩行距離の開始時からの変化量は、プラセボ投与群と比較して本剤投与群で有意に大きかった（ノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡ、ｐ＝０．０００４４）。海外第ＩＩＩ相試験における主要評価項目の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目投与群ｎ開始時変化量（１２週時）差（Ｈｏｄｇｅｓ‐Ｌｅｈｍａｎｎ推定値）６分間歩行距離ａ、ｂ）（ｍ）本剤１１５３５９．０［２１１～４５０］２１．６［－３１８～１３５］２０．０［８．０、３２．８］ｃ）プラセボ１２０３６１．０［２０４～４４８］３．０［－３０３～１４６］ａ）投与後１０～６０分に評価ｂ）中央値［最小値～最大値］ｃ）［両側９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で７６．５％（８８／１１５例）であった。本剤投与群の主な副作用は、咳嗽５１．３％（５９／１１５例）、頭痛３３．９％（３９／１１５例）、浮動性めまい、悪心及び潮紅各１４．８％（１７／１１５例）、咽喉刺激感１３．９％（１６／１１５例）、口腔咽頭痛１１．３％（１３／１１５例）であった。