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ウルソ錠５０ｍｇ
| 一般名 | ウルソデオキシコール酸錠 |
|---|---|
| YJコード | 2362001F1088 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 9.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記疾患における利胆：胆道＜胆管・胆のう＞系疾患及び胆汁うっ滞を伴う肝疾患。２）．慢性肝疾患における肝機能の改善。３）．次記疾患における消化不良：小腸切除後遺症、炎症性小腸疾患。４）．外殻石灰化を認めないコレステロール系胆石の溶解。５）．原発性胆汁性肝硬変における肝機能の改善。６）．Ｃ型慢性肝疾患における肝機能の改善。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈Ｃ型慢性肝疾患における肝機能の改善〉Ｃ型慢性肝疾患においては、まずウイルス排除療法を考慮することが望ましい（本薬にはウイルス排除作用はなく、現時点ではＣ型慢性肝疾患の長期予後に対する肝機能改善の影響は明らかではないため、ウイルス排除のためのインターフェロン治療無効例若しくはインターフェロン治療が適用できない患者に対して本薬の投与を考慮すること）。５．２．〈Ｃ型慢性肝疾患における肝機能の改善〉Ｃ型慢性肝疾患の非代償性肝硬変患者に対する有効性及び安全性は確立していない〔９．３．５参照〕。
用法・用量
１）．次記疾患における利胆（胆道（胆管・胆のう）系疾患及び胆汁うっ滞を伴う肝疾患）、慢性肝疾患における肝機能の改善、次記疾患における消化不良（小腸切除後遺症、炎症性小腸疾患）：ウルソデオキシコール酸として、通常、成人１回５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。２）．外殻石灰化を認めないコレステロール系胆石の溶解：外殻石灰化を認めないコレステロール系胆石の溶解には、ウルソデオキシコール酸として、通常、成人１日６００ｍｇを３回に分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。３）．原発性胆汁性肝硬変における肝機能の改善：原発性胆汁性肝硬変における肝機能の改善には、ウルソデオキシコール酸として、通常、成人１日６００ｍｇを３回に分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。増量する場合の１日最大投与量は９００ｍｇとする。４）．Ｃ型慢性肝疾患における肝機能の改善：Ｃ型慢性肝疾患における肝機能の改善には、ウルソデオキシコール酸として、通常、成人１日６００ｍｇを３回に分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。増量する場合の１日最大投与量は９００ｍｇとする。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．完全胆道閉塞のある患者〔９．３．１参照〕。２．２．劇症肝炎の患者〔９．３．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重篤な膵疾患のある患者：原疾患が悪化するおそれがある。９．１．２．消化性潰瘍のある患者：粘膜刺激作用があるため、症状が増悪するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．完全胆道閉塞のある患者：投与しないこと（利胆作用があるため、症状が増悪するおそれがある）〔２．１参照〕。９．３．２．劇症肝炎の患者：投与しないこと（症状が増悪するおそれがある）〔２．２参照〕。９．３．３．胆管に胆石のある患者：利胆作用があるため、胆汁うっ滞を惹起するおそれがある。９．３．４．原発性胆汁性肝硬変の硬変期で高度黄疸のある患者：血清ビリルビン値上昇等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（症状が悪化するおそれがある）。９．３．５．Ｃ型慢性肝疾患で高度黄疸のある患者：血清ビリルビン値上昇等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（症状が悪化するおそれがある）〔５．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で妊娠前及び妊娠初期の大量（２０００ｍｇ／ｋｇ／日）投与により胎仔毒性が報告されている。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで母乳への移行が認められている）。（高齢者）用量に注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．コレスチラミン＜経口＞、コレスチミド＜経口＞［本剤の作用を減弱するおそれがあるので、可能な限り間隔をあけて投与すること（本剤と結合し、本剤の吸収を遅滞あるいは減少させるおそれがある）］。２）．制酸剤＜アルミニウム含有＞＜経口＞（水酸化アルミニウムゲル＜経口＞、合成ケイ酸アルミニウム＜経口＞、水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム＜経口＞）［本剤の作用を減弱するおそれがある（アルミニウムを含有する制酸剤は、本剤を吸着し、本剤の吸収を阻害するおそれがある）］。３）．脂質低下剤（クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート）［本剤をコレステロール胆石溶解の目的で使用する場合は、本剤の作用を減弱するおそれがある（クロフィブラート等は胆汁中へのコレステロール分泌を促進するため、コレステロール胆石形成が促進されるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１～５％未満）下痢、（０．１～１％未満）悪心、食欲不振、便秘、胸やけ、胃不快感、腹痛、腹部膨満、（０．１％未満）嘔吐。２）．過敏症：（０．１～１％未満）そう痒、発疹、（０．１％未満）蕁麻疹等、（頻度不明）紅斑（多形滲出性紅斑等）。３）．肝臓：（０．１～１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、（０．１％未満）ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇。４）．その他：（０．１～１％未満）全身倦怠感、めまい、（０．１％未満）白血球数減少。発現頻度は製造販売後調査の結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ウルソデオキシコール酸は胆汁分泌を促進する作用（利胆作用）により胆汁うっ滞を改善する。また、投与されたウルソデオキシコール酸は肝臓において、細胞障害性の強い疎水性胆汁酸と置き換わり、その相対比率を上昇させ、疎水性胆汁酸の肝細胞障害作用を軽減する（置換効果）。さらに、ウルソデオキシコール酸はサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用や肝臓への炎症細胞浸潤抑制作用により肝機能を改善する。そのほか、次記の胆石溶解作用、消化吸収改善作用が知られている。１８．２利胆作用及び胆汁うっ滞改善作用１８．２．１胆石摘出術後患者５例にＴ‐チューブドレナージを設置し、本剤１５０ｍｇ／日を１４日間経口投与したところ、肝胆汁流量は投与５日目より増加した。１８．２．２エストラジオール‐１７β‐Ｄ‐グルクロニド誘発急性肝内胆汁うっ滞ラットに、ウルソデオキシコール酸２４及び３５ｍｇ／ｋｇを、十二指腸内投与したところ、胆汁流量の減少を抑制した。１８．２．３１７α‐エチニルエストラジオール誘発慢性肝内胆汁うっ滞ラットに、ウルソデオキシコール酸２０及び６０ｍｇ／ｋｇ／日を７日間投与したところ、胆汁流量の減少を抑制した。１８．３肝機能改善作用１８．３．１肝の摂取・排泄機能改善作用慢性肝疾患患者に本剤１５０ｍｇ／日を３ヵ月間経口投与し、その前後に９９ｍＴｃ‐ＰＭＴを静注して動態解析を行ったところ、肝の摂取排泄曲線のピークタイムが有意に短縮した。１８．３．２動物モデルにおける肝障害抑制作用（１）自己免疫性肝炎モデルマウスに０．３％濃度になるように調製したウルソデオキシコール酸飼料を摂取させたところ、リポポリサッカライド投与による生存率の低下、血中ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇、肝組織における壊死及び炎症細胞浸潤を抑制した。（２）コンカナバリンＡ誘発肝障害モデルマウスにウルソデオキシコール酸５０及び１５０ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、血中ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇を抑制した。また、本モデルにウルソデオキシコール酸１５０ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、血中ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐６及びＭＩＰ‐２（ヒトのＩＬ‐８に相当）上昇を抑制した。さらに、肝臓において好中球浸潤の指標となるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の上昇を抑制した。（３）ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）誘発肝障害モデルハムスターにウルソデオキシコール酸５０及び１５０ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、血中ＡＬＴの上昇を抑制した。１８．３．３疎水性胆汁酸の肝細胞障害性に対する軽減作用ヒト肝細胞由来のＣｈａｎｇ細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ実験で、培養液中にＣＡ、ＣＤＣＡあるいはウルソデオキシコール酸を添加して細胞障害性を検討したところ、細胞障害性の強さはＣＤＣＡが最も強く、ＣＡとウルソデオキシコール酸は同程度に弱かった。また、ＣＤＣＡによる細胞障害性はウルソデオキシコール酸の添加により有意に低下した。１８．３．４細胞系に対するサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用マウス肝非実質細胞とリンパ球を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、コンカナバリンＡ添加によるＴＮＦ‐α及びＩＬ‐６産生を抑制した。ラット肝実質細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、ＴＮＦ‐α添加によるＲＡＮＴＥＳ産生を抑制した。１８．４消化吸収改善作用１８．４．１回腸切除患者１２例に本剤１５０ｍｇ／日を１ヵ月間経口投与し、その前後で血中高級脂肪酸、脂溶性ビタミン濃度を測定したところ、血中リノール酸、リノレン酸、ビタミンＤ、Ｅの各濃度が上昇した。１８．４．２膵液分泌促進作用ラット及びイヌの十二指腸内に２．５５×１０の－２乗Ｍに調製したウルソデオキシコール酸溶液２．５ｍＬ／ｋｇを投与したところ、ラットにおいて膵液量の増加を、またイヌでは重炭酸濃度の増加及びアミラーゼなど膵酵素活性の上昇を認めた。１８．５胆石溶解作用１８．５．１胆のう胆汁のコレステロール不飽和化作用コレステロール系胆石症患者５例に本剤３００ｍｇ／日を２ヵ月間、その後増量し、６００ｍｇ／日を２ヵ月間経口投与したところ、いずれの用量においても胆のう胆汁中のコレステロールの相対比率は低下し、ＬｉｔｈｏｇｅｎｉｃＩｎｄｅｘの改善を認めた。１８．５．２液晶形成作用コレステロール系胆石症患者５例に本剤６００ｍｇ／日を１週間経口投与し、胆のう胆汁を採取し、偏光顕微鏡で観察したところ、胆汁中に多成分型の液晶が認められ、コレステロールはこの液晶中に多量に可溶化されていた。１８．５．３コレステロールの腸管吸収抑制作用健康成人６例に本剤６００ｍｇ／日を１ヵ月間経口投与したところ、腸管におけるコレステロール吸収を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１二重盲検試験（１）胆道系疾患（胆石症、胆道炎、胆道ジスキネジー、胆のう切除後症候群）患者に本剤１５０ｍｇ／日を２週間投与し、自覚症状に対する改善効果を検討したところ、右季肋部痛などに対してプラセボ投与群に比し有意な改善効果を認めた。（２）慢性肝疾患（慢性肝炎、肝硬変）患者に本剤１５０ｍｇ／日を４週間投与したところ、本剤投与群はプラセボ投与群に比しＡＳＴ、ＡＬＴ値が有意に低下した。（３）コレステロール系胆石症患者に本剤１５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日を６～１２ヵ月間投与し、胆石溶解効果を検討したところ、Ｘ線造影像による胆石の消失、縮小・減少を合わせた有効率は１５０ｍｇ／日投与群１７．４％（４／２３例）、６００ｍｇ／日投与群３４．５％（１０／２９例）、プラセボ投与群５．０％（１／２０例）で、６００ｍｇ／日投与群はプラセボ投与群に比し有意な溶解効果を認めた。（４）原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者に本剤１５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日を２４週間投与し肝機能改善効果を検討したところ、改善以上の改善率は１５０ｍｇ／日投与群２２．７％（５／２２例）、６００ｍｇ／日投与群９２．０％（２３／２５例）で、６００ｍｇ／日投与群は１５０ｍｇ／日投与群に比し、有意な改善効果を認めた。（５）Ｃ型慢性肝炎患者に本剤１５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日を２４週間投与し、ＡＬＴの変化率（中央値）を比較検討したところ、１５０ｍｇ／日投与群（１９５例）－１５．３％、６００ｍｇ／日投与群（１９８例）－２９．１５％、９００ｍｇ／日投与群（１９３例）－３６．２％であり、６００ｍｇ／日投与群、９００ｍｇ／日投与群は１５０ｍｇ／日投与群に比し、有意な改善効果を認めた。副作用の発現頻度は１５０ｍｇ／日投与群、６００ｍｇ／日投与群、９００ｍｇ／日投与群それぞれ１８．１％（３６／１９９例）、２１．５％（４３／２００例）、１７．８％（３５／１９７例）と全体ではほぼ同様で、各群間に有意差は認められなかった。なお、下痢については高用量で発現頻度が高い傾向が認められた。１７．１．２長期投与試験（１）原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）患者に本剤６００ｍｇ／日を４８～１３２週間投与し肝機能改善効果を検討したところ、改善以上の改善率は８１．８％（２７／３３例）であった。（２）Ｃ型慢性肝炎患者に本剤６００ｍｇ／日（必要に応じ９００ｍｇ／日へ増量）を１年以上投与したところ、ＡＬＴの変化率（中央値）は－４３．４％（２５７例）と有意な低下を認め、効果の持続が確認された。