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メサラジン徐放錠５００ｍｇ「トーワ」
| 一般名 | メサラジン徐放錠 |
|---|---|
| YJコード | 2399009F2188 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 28.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
潰瘍性大腸炎＜重症を除く＞、クローン病。
用法・用量
〈潰瘍性大腸炎〉通常、成人にはメサラジンとして１日１５００ｍｇを３回に分けて食後経口投与するが、寛解期には、必要に応じて１日１回の投与とすることができる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２２５０ｍｇを上限とする。ただし、活動期には、必要に応じて１日４０００ｍｇを２回に分けて投与することができる。通常、小児にはメサラジンとして１日３０～６０ｍｇ／ｋｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２２５０ｍｇを上限とする。〈クローン病〉通常、成人にはメサラジンとして１日１５００ｍｇ～３０００ｍｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。通常、小児にはメサラジンとして１日４０～６０ｍｇ／ｋｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１日４０００ｍｇへの増量は、再燃寛解型で中等症の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）に対して行うよう考慮すること〔１７．１．２参照〕。７．２．１日４０００ｍｇを、８週間を超えて投与した際の有効性は確立していないため、患者の病態を十分観察し、漫然と１日４０００ｍｇの投与を継続しないこと。７．３．本剤をメサラジン注腸剤と併用又はメサラジン坐剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝機能低下又は腎機能低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること（併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止する等の適切な処置を行うこと）〔９．２．２、９．３．２、９．８高齢者の項参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。２．２．重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。２．４．サリチル酸エステル類又はサリチル酸塩類に対する過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現するおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、潰瘍性大腸炎が悪化・クローン病が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔２．３参照〕。８．２．間質性腎炎が報告されているため、投与中はクレアチニン等の腎機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること〔９．２．２、１１．１．３参照〕。８．３．再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．４．肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はＡＳＴ、ＡＬＴ等の肝機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．２、１１．１．５参照〕。８．５．膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うこと〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．サラゾスルファピリジンに対する過敏症のある患者：本剤をサラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に投与したところ、国内の臨床試験で３９例中３例（７．７％）、外国において４３例中２例（４．７％）に同様のアレルギー症状が認められたため、サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与する場合は注意すること。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（腎障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．１参照〕。９．２．２．腎機能低下＜重篤な腎障害を除く＞している患者：排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある〔７．３、８．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（肝障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．２参照〕。９．３．２．肝機能低下＜重篤な肝障害を除く＞している患者：代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある〔７．３、８．４参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（海外において新生児に血液疾患（白血球減少症、血小板減少症、貧血）が起きることが報告されている。なお、メサラジンの動物実験（ラット）では催奇形性は認められていない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行することが報告されており（外国人データ）、また、国内及び海外において乳児に下痢が起きることが報告されている）。（小児等）専門医の管理下で安全性と治療の有益性を考慮した上で本剤を使用すること（小児等を対象とした臨床試験は実施していない）。（高齢者）低用量（例えば７５０ｍｇ／日）から投与を開始するなど慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）〔７．３参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．利尿剤（フロセミド、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド等）、ステロイド剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）［臨床検査値（尿量、尿中ナトリウム、カリウム及び塩素イオン）の変動に注意する（動物実験（ラット）で、メサラジンの大量投与（３００ｍｇ／ｋｇ）により、尿量及び尿中ナトリウム、カリウム及び塩素イオンの排泄増加がみられる）］。２）．アザチオプリン、メルカプトプリン［骨髄抑制があらわれるおそれがある（本剤は、チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を抑制するなど、これらの薬剤の代謝を阻害するとの報告がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう患者に指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意本剤は二分割して服用可能であるが、放出調節製剤であることより、かまずに服用すること。また、乳鉢による混合粉砕は避けること。１４．３．薬剤投与後の注意１４．３．１．本剤のコーティング剤のエチルセルロースは水に不溶のため、糞便中に白いものがみられることがある。１４．３．２．メサラジン又はその代謝物を含む尿は、次亜塩素酸塩を含有する漂白剤と接触することにより赤褐色に変色することがある。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は保存中わずかに着色することがあるが効力に変化はない。２０．２．アルミピロー開封後は、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（頻度不明）：間質性肺疾患（好酸球性肺炎、肺胞炎、肺臓炎、間質性肺炎等）が報告されているので、発熱、咳、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。１１．１．２．心筋炎（０．１％未満＊）、心膜炎（頻度不明）、胸膜炎（頻度不明）：胸水、胸部痛、心電図異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．３．間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下、急性腎障害（いずれも頻度不明）〔８．２参照〕。１１．１．４．再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）、血小板減少症（０．１％未満＊）〔８．３参照〕。１１．１．５．肝炎（０．１％未満＊）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（０．１％未満＊）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．６．膵炎（０．１％未満＊）〔８．５参照〕。１１．１．７．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．８．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（０．１～１％未満）発疹、皮膚そう痒感、丘疹、（０．１％未満）紅斑、蕁麻疹、（頻度不明）脱毛。２）．消化器：（１％以上）下痢、（０．１～１％未満）腹痛、血便、下血、アミラーゼ上昇、嘔気、腹部膨満感、食欲不振、便秘、口内炎、（０．１％未満）粘液便、嘔吐、（頻度不明）舌の変色・口腔内の変色・胃内容物の変色・便の変色等（舌の黒色変色・口腔内の黒色変色・胃内容物の黒色変色・便の黒色変色等）。３）．肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・Ａｌ－Ｐ上昇・ビリルビン上昇等の肝機能異常。４）．腎臓：（０．１～１％未満）クレアチニン上昇・尿中ＮＡＧ上昇・尿中ミクログロブリン上昇・尿蛋白等の腎機能異常、（０．１％未満）尿着色。５）．血液：（０．１～１％未満）白血球減少、好酸球増多、貧血。６）．その他：（０．１～１％未満）発熱、頭痛、関節痛、全身倦怠感、（０．１％未満）浮腫、筋肉痛、ＣＫ上昇、（頻度不明）むくみ、末梢神経障害、めまい、胸部痛、頚部痛、ループス様症候群、ＣＲＰ上昇。＊）副作用の発現頻度は、国内の臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序メサラジンの主な作用機序として炎症性細胞から放出される活性酸素を消去し、炎症の進展と組織の障害を抑制すること、及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の生合成を抑制し、炎症性細胞の組織への浸潤を抑制することが考えられる。１８．２活性酸素に対する作用Ｉｎｖｉｔｒｏにおいてフリーラジカル（ＤＰＰＨＬ）還元作用、過酸化水素消去作用、次亜塩素酸イオン消去作用、過酸化脂質抑制作用（ｉｎｖｉｔｒｏ、ｉｎｖｉｖｏ）が認められた。１８．３ＬＴＢ４に対する作用ラット好中球でのＬＴＢ４生合成を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．４動物モデルに対する障害抑制効果１８．４．１潰瘍性大腸炎類似モデル（１）ラット酢酸誘発モデルにおいてメサラジン顆粒５０、１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。（２）ウサギλ‐分解カラゲニン誘発モデルにおいてメサラジン顆粒１５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。１８．４．２クローン病類似モデルラットＴＮＢ誘発モデルにおいてメサラジン顆粒５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。１８．５生物学的同等性試験１８．５．１実験的大腸炎に対する抑制効果メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」及びペンタサ錠２５０ｍｇは、ウサギ実験的酢酸誘発大腸炎モデルにおいて腸管傷害抑制作用を示した。また、両剤の効力に有意差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された。なお、メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」の生物学的同等性に関しては、メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「日医工Ｐ」（平成２０年承認、販売名変更前製剤）の申請時添付資料により評価された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内比較試験を含む臨床試験国内の医療機関で実施された二重盲検群間比較試験を含む臨床試験で、メサラジン徐放錠の効果が判定された１８９例の試験結果の概要は表１のとおりである。表１臨床試験結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患ステージ投与量＃（ｍｇ／日）投与期間中等度以上の改善率又は有効率潰瘍性大腸炎活動期７５０～２，２５０４週間改善率：７０．３％（７８／１１１）寛解期７５０～２，２５０１２ヵ月有効率：９１．９％（３４／３７）クローン病活動期１，５００～３，０００４週間以上１２週間改善率：５４．８％（１７／３１）寛解期１，５００～３，０００１２ヵ月有効率：９０．０％（９／１０）＃：投与方法は１日３回投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－潰瘍性大腸炎に対しては、二重盲検群間比較試験においてメサラジン徐放錠の有用性が認められた。１７．１．２国内第ＩＩＩ相用量比較試験（１日４，０００ｍｇ投与と２，２５０ｍｇ投与との比較）再燃寛解型で中等症（ＵＣ‐ＤＡＩスコア＃６以上８以下）の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）１２３例を対象として、メサラジン徐放錠を１日３回２，２５０ｍｇ又は１日２回４，０００ｍｇを８週間反復投与し、ＵＣ‐ＤＡＩスコアの改善度について１日４，０００ｍｇ投与の１日２，２５０ｍｇ投与に対する優越性を検証する無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した。その結果、ＵＣ‐ＤＡＩスコアの投与前後の改善度において、１日４，０００ｍｇ投与の１日２，２５０ｍｇ投与に対する優越性が検証された（表２）。副作用発現頻度は２，２５０ｍｇ投与群で２５．４％（１６／６３例）、４，０００ｍｇ投与群で２１．７％（１３／６０例）であった。主な副作用は、２，２５０ｍｇ投与群では尿中β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）増加６．６％（４／６１例）、４，０００ｍｇ投与群では尿中ＮＡＧ増加１０．０％（６／６０例）、血中ビリルビン増加５．０％（３／６０例）であった。［７．１参照］＃：排便回数、血便、内視鏡検査による粘膜所見、医師による全般的評価の各項目を０～３の４段階でスコア付けし、合計したスコア（０～１２）。表２用量比較試験におけるＵＣ‐ＤＡＩスコアの改善度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群投与開始日＃３投与８週後又は中止時＃３投与前後の変化＃４投与前後の変化における群間差＃４２，２５０ｍｇ（ｎ＝５９）＃１７．０±０．８６．１±３．６－０．８［－１．８～０．１］－２．２※［－３．４～－１．０］４，０００ｍｇ（ｎ＝５９）＃２７．０±０．８４．０±２．９－３．０［－３．８～－２．３］＃１：投与方法は１日３回投与＃２：投与方法は１日２回投与＃３：平均値±標準偏差＃４：平均値、［９５％信頼区間］※：ｔ‐検定Ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第ＩＩＩ相用法比較試験（１日１回投与と１日３回投与との比較）寛解期潰瘍性大腸炎患者３０１例を対象としてメサラジン徐放錠を１日１回（１回１，５００ｍｇ又は２，２５０ｍｇ）又は１日３回（１回５００ｍｇ又は７５０ｍｇ）を５２週間反復投与し、寛解維持率について１日１回投与の１日３回投与に対する非劣性を検証する無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した。その結果、ＵＣ‐ＤＡＩスコアで評価した寛解維持率において、１日１回投与の１日３回投与に対する非劣性が検証された（表３）。副作用発現頻度は１日１回投与群で５．９％（９／１５２例）、１日３回投与群で４．０％（６／１４９例）であった。表３寛解維持率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群被験者数寛解維持した被験者数＃１寛解維持率（％）＃２群間差（％）＃３１日１回１４１１１２７９．４７．８［－２．２～１７．８］１日３回１４１１０１７１．６＃１：投与５２週後又は中止時までに再燃しなかった被験者数＃２：寛解維持率（％）＝（寛解維持した被験者数÷被験者数）×１００＃３：１日１回投与群－１日３回投与群［９５％信頼区間］、非劣性マージン：－１０％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－